Diferenciální diagnostika refrakterní refluxní choroby jícnu


Differential Diagnosis of the Refractory Gastroesophageal Reflux Diseases

Refractory gastroesophageal reflux disease is a condition which develops when the reflux of stomach contents causes troublesome symptoms and/or complications. Despite bi-daily administration of proton pump inhibitors, reflux symptoms may persist, new symptoms may occur or become unmasked, and oesophagitis can fail to heal. Some of these patients do not take their medications, well-defined pharmacokinetic factors or genetic polymorphisms can contribute, nonacid reflux can be the culprit or their oesophagitis and/or symptoms may not be due to acid reflux. The first investigation to perform in the refractory gastroesophageal reflux disease is the upper endoscopy to exclude the possibility of refractory peptic ulcer disease or, less likely, cancer, and to identify „other“ oesophagitis (nonerosive alternative oesophagitis – microscopic oesophagitis).

Key words:
refractory gastroesophageal reflux disease, erosive oesophagitis, non-erosive oesophagitis, proton pump inhibitor.


Autoři: K. Lukáš ;  A. Žák
Působiště autorů: IV. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha
Vyšlo v časopise: Čas. Lék. čes. 2008; 147: 599-606
Kategorie: Přehledový článek

Souhrn

Jako refrakterní refluxní choroba jícnu (RRCHJ) je klasifikován stav, kdy i přes maximální léčbu, refluxní symptomy nebo komplikace přetrvávají nebo se mohou objevit nové a selhává hojení ezofagitidy. Za maximální léčbu je považováno podávání inhibitoru protonové pumpy (IPP) v plné dávce 2× denně. Někteří z těchto pacientů neužívají léky, nebo jde o genetickou poruchu, nebo příznaky nejsou způsobeny refluxem kyselým. Prvním vyšetřením u RRCH je nová endoskopie s vyloučením možnosti refrakterního peptického vředu, méně často karcinomu a jiné ezofagitidy, zejména non-erozivní (mikroskopické).

Klíčová slova:
refrakterní refluxní choroba jícnu, erozivní ezofagitida, non-erozivní ezofagitida, inhibitor protonové pumpy.

Definice

Refluxní choroba jícnu (RCHJ) je onemocnění, kdy reflux žaludečního obsahu působí obtíže a/nebo komplikace.

Při nálezu makroskopicky zjistitelného poškození sliznice (eroze, „breaks”) je nemoc klasifikována jako erozivní RCHJ (ERCHJ). Pro stav s typickým refluxním syndromem bez makroskopicky prokazatelného slizničního poškození je užíván termín non-erozivní RCHJ (NERCHJ). Podobně je dělena ezofagitida; termíny patří do klasifikace endoskopické a je sem řazena ezofagitida erozivní (EE) a non-erozivní (NEE).

Jako refrakterní RCHJ je klasifikován stav, kdy i přes maximální léčbu refluxní symptomy přetrvávají nebo se mohou objevit nové a selhává hojení ezofagitidy. Za maximální léčbu je považováno podávání inhibitoru protonové pumpy (IPP) v plné dávce 2× denně (1–4).Perzistující RCHJ, navzdory léčbě IPP, je závažným medicínským problémem (5). Ale nelze vyloučit, že část pacientů s refrakterní RCHJ není dostatečně vyšetřena (6).

Jestliže ale není prokázána kauzalita s gastroezofageálním refluxem, neměl by být název refluxní choroba používán (7).

Výskyt

Špatná odpověď na léčbu je častá, postihuje údajně až 40 % pacientů užívajících IPP jednou denně (8). Správně podávaná léčba IPP ráno nalačno selhává u 25–42 % pacientů, kteří jsou pak označování jako „obtížně léčitelní” (9).

Patofyziologie

Patofyziologie zahrnuje dle současných znalostí reflux kyselý, i když nevelký (i při léčbě IPP) a duodenogastroezofageální (žlučový). Dále viscerální hypersenzitivitu, opožděné žaludeční vyprazdňování, psychologické komorbidity a konkomitující funkční onemocnění trávicího traktu, rychlý metabolizmus IPP, sníženou využitelnost IPP, rezistenci k IPP a infekci vyvolanou Helicobacter pylori (8).

Pokud je u RRCHJ nacházena EE, pak bývá reflux noční a častý je i závažný reflux duodenogastroezofageální. Smíšený reflux zhoršuje poškození sliznice jícnu. Čistý biliární reflux a reflux noční mohou být příčinou selhání IPP podávaného jenom ráno. Infekce Helicobacter pylori a kyselý reflux nejsou přímou příčinou refrakternosti. Opakovaně jsou diagnostikováni pacienti s RRCHJ, kteří nemají abnormální výsledky pH metrie ani nebyl u nich nalezen při vyšetření biliární reflux (10).

Perzistující symptomy, které i při terapii potlačují tvorbu kyseliny, mohou být způsobeny jak kyselými, tak alkalickými (non-acidními) epizodami gastroezofageálního refluxu. A ani nemusí mít k refluxu vztah. V některých studiích byly pomocí kombinovaného vyšetření impedance-pH monitorování srovnávány fyzikální a chemické charakteristiky epizod gastroezofageálního refluxu se symptomy u pacientů při supresivní terapii kyseliny. Většina refluxních epizod při supresivní léčbě kyseliny byla symptomatických. Refluxní epizody se rozprostíraly do jícnu proximálně a byly „mixované“ (tekutina a plyn) a signifikantně byly spojeny se symptomy ať byly acidní (ph < 4), či nonacidní (ph > 4) (11).

Jak u pacientů NERCHJ, tak u pacientů s ERCHJ jsou nacházeny dilatované intercelulární prostory. Specificita těchto dilatovaných prostorů není zcela jasná, protože bývají zjišťovány až ve 30 % u asymptomatických zdravých jedinců a stejně tak u pacientů s jinými nemocemi jícnu. Mohou být projevem vymizelé transepiteliální rezistence a zvýšené jícnové slizniční propustnosti. Tato poškození vznikají pravděpodobně působením kyseliny a pepsinu při gastroezofageálním refluxu, ale exaktní cesta poškození mezibuněčných junkcí je nejasná a zřejmě je multifaktoriální (toto „zaklínadlo“ se ostatně v současnosti uvádí u všech nemocí, když není patofyziologie známa). K poškození příspívají i další noxy působící v refluxátu (žlučové kyseliny) a akutní psychologický stres. Dilatované intercelulární prostory jsou lépe patrné při vyšetření elektronovým mikroskopem, ale lze je prokázat i při světelné mikroskopii. Dilatované intercelulární prostory mizí při léčbě IPP, ale nikoliv u všech pacientů s ENRCHJ (12).

Diagnostický postup

1. krok

Pokud selhává obvyklá léčba RCHJ, která je podávána po dobu minimálně osmi týdnů, je nutné přezkoumat, užívá-li pacient správně IPP. Lék by měl být podáván ráno nalačno, 30–60 minut před jídlem, protože v té době je většina protonových pump aktivních. Ale jedna dávka IPP nemusí inhibovat veškeré protonové pumpy naráz ve stejnou dobu, protože ne všechny jsou aktivní najednou. Proto je přidávána druhá dávka, opět nalačno, 30–60 minut před večeří. Tato opatření jsou úspěšná až u 25 % nemocných s RRCHJ.

Ale pacient, který užívá 2× denně dostatečnou dávku IPP, má málokdy kyselinou způsobenou ezofagitidu, obvykle se jedná o jiné onemocnění (3).

Studie z roku 2001 ukázala, že téměř 70 % praktických lékařů a 20 % gastroenterologů doporučuje podávání na noc a neupozorňuje, že užití nalačno je důležité (jak již bylo řečeno výše, 30–60 minut před jídlem) (13).

Rovněž je navrhováno vyzkoušení jiného IPP (např. esomeprazolu nebo okamžitě účinkující formy lansoprazolu, které ale u nás zatím nejsou k dispozici). Při neúspěchu léčby IPP a/nebo při příznacích, které ukazují na výraznější dysmotilitu (např. regurgitace, pocit nadmutí, pocit časné sytosti a postprandiální plnosti), nebo při mimojícnových projevech je vhodné přidávat prokinetikum (např. itoprid v dávce 3× 50 mg nebo 2× 100 mg.

Pokud jsou dodrženy výše uvedené zásady a pacient na léčbu nereaguje, pak je možno uvažovat o RRCHJ (14, 15).

2. krok

Není-li diagnóza RRCHJ zcela přesvědčivá, je potřebné vyloučit jiná onemocnění a provést další vyšetření:

  • 1. Nová ezofagogastroduodenoskopie: Při ní se přesvědčit, zda doopravdy není přítomna ezofagitida, achalázie, jícnový karcinom, peptický vřed či i jenom bulbitida. Richter uvádí, že až 90 % pacientů s RRCHJ má normální endoskopický nález (3)!
  • 2. Při normálním endoskopickém nálezu je nutná biopsie jícnové sliznice, s následným histologickým vyšetřením a s otázkou, zda není přítomen zánět (mikroskopická ezofagitida)?
  • 3. pH-metrie při léčbě IPP, která má zjistit, zda jsou léky vůbec účinné a dochází-li ke změně pH na stranu alkalickou.

Jen 7 % pacientů, kteří užívají IPP 2× denně, má klasickou pyrózu a 1 % z těch, kteří mají atypické symptomy, má abnormální reflux (3, 16).

Při vyšetřování 24hodinového monitorování pH u pacientů odeslaných specialisty (internisty a chirurgy) bylo pH shledáno abnormálním u 30 % pacientů, kteří užívali IPP 1× denně, a u 25 % pacientů, kteří užívali IPP 2× denně (17).

Pacienti s RRCHJ mohou mít „mizící“ („opakující se“) kyselý reflux, který lze prokázat například při 48hodinovém monitorování pH, kdy 25 % vyšetřených má jeden den kyselý reflux přítomen a další nikoliv. Může se jednat i jen o špatně umístěnou elektrodu, která je vysoko nad junkcí gastroezofageální (3, 18).

  • 4. Manometrie k vyloučení poruch motility a achalázie.
  • 5. Rtg jícnu s baryovou kaší k eventuálnímu průkazu poruch motility (např. louskáčkového jícnu), achalázie, striktury, která vznikne jako následek zánětu, nebo je způsobena nádorem.
  • 6. Scintigrafie s podáním potravy značené radioaktivním izotopem k průkazu refluxu.
  • 7. V plně indikovaných případech je metodou volby impedance-pH monitorování (zjištění pH-refluxu). Impedance monitoruje objektivní epizody (nejen kyselého) refluxu a může objektivně zjistit efekt eskalované léčby (5).
  • 8. Jícnové monitorování přítomnosti bilirubinu (přístroj Bilitec™ 2000 obsahujevláknovýspektrofotometrický systém zjišťující přítomnost bilirubinu v jícnu) (19, 20).
  • 9. Měření pH v průběhu 2–4 dní (tzv. Bravo® pH Monitoring System) (21); zatím není v České republice k dispozici.
  • 10. Monitorování pH v žaludku by mělo být provedeno u pacientů s podezřením na rezistenci k IPP (22).

Diferenciální diagnóza

Diferenciální diagnóza RRCHJ s ezofagitidou erozivní

Musí být vyloučena následující onemocnění:

  1. ezofagitida poléková,
  2. ezofagitida infekční,
  3. kožní onemocnění,
  4. hypersekrece (Zollingerův-Ellisonův syndrom),
  5. genotypový rozdíl,
  6. eozinofilní ezofagitida.

Polékové poškození jícnu (tzv. „pill“ ezofagitida)

Polékové poškození v jícnu může být:

  • a) přechodné, dobře se spontánně hojící nebo
  • b) dlouho přetrvávající s následnými strikturami (obvykle po podávání nesteroidních antirevmatik a kalium chloratum) (23, 24).

Polékové poškození je možné v kterémkoliv věku.

U mladých pacientů se projeví obvykle odynofagií, bolestí na hrudi, dysfagií, pyrózou. U pacientů ve vyšších věkových skupinách může poškození komplikovat již probíhající onemocnění motility nebo do té doby nediagnostikovanou strikturu, která bývá nejčastěji při téměř latentně probíhající RCHJ. Nepříliš často bývá hemateméza nebo meléna z jícnové léze. Při endoskopii jsou nalézány nejčastěji klasické polékové změny – jeden nebo dva nevelké vředy v normálně vyhlížející sliznici. Může být i difuzní zánět, bělavý exsudát, pseudotumor, fibrózní striktura, tzv. kissing ulcers, skupiny ulcerací s krvácením a jsou zaznamenány i perforace (25). Nejčastější lokalizací lézí je horní a střední třetina jícnu, kde probíhá relativně nízká peristaltická vlna a navíc je zde jícen komprimován obloukem aorty. Ale může být postižen i distální jícen, obvykle je ušetřena skvamokolumnární junkce (což umožní odlišení od ezofagitidy refluxní). Nejčastěji je poškození popsáno po doxycyklinu a tetracyklinu (obvykle u mladých pacientů), alendronátu, naproxenu, kalium chloratum, kyselině askorbové, chinidinu a ferum sulfátu. Až třetina případů je zaznamenána po kyselině acetylsalicylové a nesteroidních antirevmaticích. Polékové poškození jícnu nemusí být včas diagnostikováno, pokud není provedena endoskopie (26).

Prevencí polékového poškození jícnové sliznice je dostatečné zapíjení požitých léků, zejména léků v želatinových kapslích a velkoobjemových. Doporučováno je nejméně 250 ml vody a léky je potřebné užívat nejméně jednu hodinu před ulehnutím (3).

U většiny nemocných dojde ke zlepšení po vysazení agens, které poškození způsobilo, a po podávání IPP nebo sukralfátu. Při striktuře přichází v úvahu dilatace (3).

Terapeutický zákrok při endoskopii nebo dokonce chirurgická intervence jsou u této ezofagitidy potřebné výjimečně.

Infekční ezofagitidy

Jícnové infekce nejsou časté, objevují se u osob oslabených, často při infekci HIV. Jejich etiologie může být bakteriální, virová, mykotická nebo parazitární. U oslabených pacientů se může na zánětu podílet současně i několik organizmů. Onemocnění může být asymptomatické, ale projevuje se obvykle obecnými příznaky, jako jsou dysfagie, odynofagie, bolest na hrudi, dyskomfort. Potíže mohou vyústit v omezení příjímání potravy a následně až v úbytek na váze.

Bakteriální ezofagitida je neobvyklá, může být způsobena β-hemolytickým streptokokem a původcem může být i Lactobacillus.

U nemocných s AIDS infekci způsobí Cryptosporidium nebo Pneumocystis carini nebo Mycobacterium tuberculosis.

Ještě méně často způsobí ezofagitidu Mycobacterium avium, Leishmania donovaniNocardia. Candida je běžný komensál v krku a při některých předisponujících stavech (např. imunodeficence, diabetes mellitus a léčba antibiotiky) jícnový zánět způsobí. Nemocní mohou být asymptomatičtí, ale mohou si stěžovat na dysfagii, odynofagii a bolest na hrudi, kterou lze někdy anamnesticky obtížně odlišit od pyrózy. Může, ale nemusí, být současný nález mykózy v ústech. Výjimečně může být mykotická ezofagitida komplikována krvácením, perforací a tvorbou striktur. Endoskopie zjistí bělavé plaky obklopené erytémem. Plaky mohou souvisle pokrývat celý jícen. Histologický nález může být negativní, ale kultivačně lze agens prokázat a definovat. U suspektních případů lze podat empiricky flukonazol po dobu 7 dní (26).

Virová infekce virem Herpes simplex u zdravých osob s normálním imunitním systémem je neobvyklá. Ale tato infekce jako ezofagitida může perzistovat u osob imunosuprimovaných nebo imunodeficientních. Při herpetické ezofagitidě udávají někteří nemocní nesnestitelnou bolest při polykání. Bývá horečka, může být třesavka. Endoskopie s biopsií a histologickým vyšetření je nezbytná pro diagnózu. Cytologicky průkazným patognomonickým znakem jsou eozinofilní intranukleární inkluze Cowdryho typu A. 

Do 2–3 týdnů po primární expozici infekci HIV se může u 30–40 % pacientů objevit „self-limited infekční mononukleóze podobné“ onemocnění s únavou, teplotou, myalgiemi, faryngitidou a rashem. A tento akutní syndrom může být komplikován ulceracemi v jícnu, které jsou příčinou odynofagie. Při endoskopii jsou typické mnohočetné kulaté vředy velikosti 3–15 mm, dobře ohraničené a v okolí je normálně vyhlížející sliznice. Nebývá zjištěn patogenní mikroorganizmus ať již kultivačně, tak ani histologicky a imunohistochemicky. Vředy se obvykle zhojí do 2 týdnů (26).

Onemocnění kůže

Některá onemocnění postihující primárně kůži mohou mít projevy i na sliznici jícnu.

Pemphigus vulgaris je získané chronické autoimunitní onemocnění charakterizované tvorbou autoprotilátek proti desmosomům epidermálních keratinocytů a vznikem akantolytických puchýřů různé velikosti na normální kůži a sliznicích, které se po čase odlučují, s následným hojením krustou, bez větších jizev (27). V jícnu mohou být extenzivní nekrózy celého orgánu (23).

Epidermolysis bullosa acquisita je získaná dermatóza, která má dvě varianty: 1. klasickou nezánětlivou formu s traumaticky způsobenými puchýři na rukou a nohou, hojící se jizvami; 2. zánětlivou formu s erytematózními až urtikariálními ložisky s puchýři na povrchu (27).

Pacientky s postižením jícnu jsou obvykle ženy středního věku, které mají dysfagii způsobenou proximální jícnovou strikturou. Změny jsou i v ústech a v dlaždicovém epitelu v horním jícnu. Zjišťován je difúzní zánět sliznice, s erytémem, s bělavými uzlíky nebo plaky, s ulceracemi a pseudomembránami, který může vyústit až ve strikturu (23). Může být současně i nález v oblasti anogenitální.

Stevensův-Johnsonův syndrom je výsev atypických terčovitých nepřesně ohraničených makul s centrálním puhýřem nebo erozí lokalizovaných primárně na trupu. Všichni nemocní mají postižení sliznic.

Toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) je nejtěžší, velmi vzácnou formou lékového exantému s plošným cárovitým odlučováním epidermis a postižením sliznice končícím ve 40 % případů letálně (27).

Benigní jizvící pemfigoid (pemphigoid cicatricans) je chronické zpuchýřující onemocnění s predilekcí na sliznicích, méně často na kůži, které má tendenci k jizvení. Někdy je onemocnění nazýváno okulární pemfigoid, protože postihuje spojivku. Vyskytuje se ve středním a vyšším věku, i jako paraneoplazie. V jícnu a v oblasti anogenitální vytváří striktury (27).

Lichen planus je zánětlivá dermatóza charakterizovaná svědivými plochými červenohnědými papulami. Onemocnění postihuje i sliznice, vlasy a nehty (27, 28).

Hypersekrece kyseliny (Zollingerův-Ellisonův syndrom)U 30–45 % pacientů s Zollingerovým-Ellisonovým syndromem je endoskopicky prokazatelná RE; část pacientů mívá obtížně léčitelné striktury. Prediktory ezofagitidy u Zollingerova-Ellisonova syndromu je zvracení, nízký tlak v oblasti dolního jícnového svěrače a obezita. U 2/3 těchto pacientů při léčbě vysokými dávkami IPP klesá žaludeční pH, mizí symptomy a dochází ke zhojení ezofagitidy. Pacienti s odolnými strikturami vyžadují častější dilatace (3, 29).

Genotypové variace

IPP jsou metabolizovány jaterním cytochromem P 450 2C, ale je známo, že existují genetické variace v kapacitě enzymu. Pak acid inhibiční účinek IPP (omeprazolu a lansoprazolu) závisí na genotypu CYP2C19 (30). Esomeprazol je metabolizován přes CYP3A4 (31, 32). U osob s rychlou metabolizací IPP je zjišťován nižší účinek na žaludeční aciditu a horší hojení ezofagitidy, zatímco u osob se střední a pomalou metabolizací IPP je zjišťován větší účinek na žaludeční aciditu (30, 33).

Prokázány jsou etnické rozdíly v rychlosti metabolizace, např. v populaci v Asii je 12–20 % osob s rychlou metabolizací IPP, zatímco kavkazská populace má jenom 3–6 % osob s rychlou metabolizací IPP (31).

Z výše uvedených údajů vyplývá účinnost léku a jeho dávkování (34).

Studie genotypických variací pro metabolizmus IPP byly prováděny pro jednodenní dávkování a zatím není zcela jasné, zda aplikace léku 2× denně problém s rychlou metabolizací řeší.

Eozinofilní ezofagitida

Eozinofilní ezofagitida (EoE) je chronické onemocnění jícnu se zánětem s výraznou eozinofilní infiltrací v povrchu epitelu, s kolísajícím průběhem, projevující se zejména dysfagií. Onemocnění se v literatuře a v endoskopických nálezech zřejmě skrývá pod dalšími názvy (alergická ezofagitida, jícnová kongenitální stenóza, jícen s malou světlostí, non-obstruktivní dysfagie, kočičí jícen nebo jen uváznutí sousta).

Klasifikace EoE

  1. „Primární“ EoE je obvykle dělena na: 1. alergickou a 2. idiopatickou. Etiologicky jde pravděpodobně o jícnovou intraluminální acidifikaci a „alergickou reakci“, které vyvolají degranulaci mastocytů, jež uvolňují mediátory zvyšující krevní průtok, při čemž dochází k přitahování a aktivaci eozinofilů.
  2. „Sekundární“ EoE má příčiny extraezofageální (parazitární infekci, vaskulitidu,hypereozinofilní syndrom).

Výskyt

Diagnóza EoE se objevuje stále častěji u nemocných s RRCHJ. Mnoho z nich je již déle sledováno pro RCHJ. Nemocní jsou převážně ve věku mezi 21 a 39 roky (35). Průměrné trvání příznaků do stanovení konečné diagnózy je 4,2 roku (v rozepětí 0–44 roku) (36).

Klinika

Pacienti s EoE jsou obvykle mladí muži s anamnézou intermitentní dysfagie při polykání tuhých soust (81 %) nebo s uvíznutím potravy v jícnu (55 %), které vyžadovalo urgentní endoskopický zákrok s odstraněním uvíznutého sousta (35, 37).

Nejčastěji se z příznaků vyskytuje dysfagie (70,1 %), dále pyróza (47 %), bolest na hrudi (29 %) a kombinace dysfagie a pyrózy (29 %) (36). Téměř polovina z těchto pacientů má astma nebo potravinovou alergii zejména na mléko, vejce, soju, burské oříšky nebo i melouny.

Čtvrtina pacientů má makroskopicky normální nález. Při endoskopii je nejčastěji nalézán tečkovitý exsudát, lineární fisury, zarudnutí, prstence, striktury (36). Diagnóza je velmi suspektní i při nálezu okrouhlých vyražených defektů s bělavým exsudátem. Musí být odebrány biopsie jak z proximálního, tak z distálního jícnu (ale ještě výtěžnější jsou odběry z dolního, středního a horního jícnu), kde histologie ukáže > 15–20 eozinofilů na zorné pole.

Názory na periferní eozinofilii jsou nejednotné. Dříve se uvádělo, že není častá, ale podle posledních prací s touto tematikou, je nalézána u více než poloviny nemocných (35).

Patogenéza onemocnění je nejasná, způsobovat je mohou potraviny nebo autoalergeny, které stimulují cytokinovou odpověď T-helper buněk (38), ale další data hovoří o tom, že může jít jen o atypickou variantu RCHJ (39, 40). Dlouhodobý průběh onemocnění je zatím ještě neznámý, ale ukazuje se, že stav nebývá spojen s jícnovým karcinomem (41).

Léčba

V léčbě jsou užívány:

  1. Inhalační steroidy (fluticason propionát – 440 μg) 2× denně – před snídaní a před večeří, ale lék se nevdechuje, ale polyká (42)! Po aplikaci nesmí pacient 2–3 hodiny jíst a pít. Jsou-li steroidy podávány déle než 3 měsíce dochází k mizení eozinofilů a k úlevě (43).
  2. Antagonista leukotrienu D4 (montelukast) 10–40 mg na den.
  3. P.o. podávaný kortikosteroid (prednison 30 mg/den po dobu 2 týdnů s vysazováním po dobu 6 týdnů) (42).
  4. EoE je často refrakterní na léčbu IPP (26). Ale někteří pacienti naopak na IPP dobře zareagují.
  5. Pokud se objeví striktury, je nutná jejich dilatace, která vede k rychlé úlevě (39).

Diferenciální diagnóza RRCHJ bez ezofagitidy erozivní

Nejčastějším nálezem u symptomatického pacienta při RRCHJ je normální endoskopický nález v jícnu, bez nálezu hiátové hernie.

U pacienta s typickými symptomy, který neodpovídá na 2× denně podávanou dostatečnou dávku IPP s normálním makroskopickým nálezem v jícnu, je nutné vyloučit následující příčiny:

  1. špatná interpretace symptomu pacientem,
  2. špatná interpretace symptomu lékařem,
  3. nesprávná interpretace endoskopického nálezu,
  4. achalázie,
  5. pseudoachalázie,
  6. vigorózní achalázie,
  7. porucha evakuace žaludku (gastroparéza),
  8. noční vzestup acidity,
  9. tzv. „funkční“ pyróza,
  10. non-acidní reflux,
  11. opominutá diagnóza (neprokázaný GER).

Špatná interpretace

Potíže nejsou dostatečně objasněny a klasifikovány (např. se může jednat o netypické bolesti při ischemické chorobě srdeční) nebo jde o nepochopení nebo nedokonalé zhodnocení anamnestických údajů lékařem.

Nesprávná interpretace endoskopického nálezu vyšetřujícím lékařem

Bez komentáře.

Achalázie

Achalázie je motorické onemocnění jícnu charakterizované úbytkem jícnové peristaltiky a selháním relaxace dolního jícnového svěrače (44). Při endoskopickém vyšetření je jícen obvykle dilatován a na sliznici mohou být zánělivé změny, které vznikají při stagnaci obsahu.

Dle histologického nálezu je achalázie dělena na skupinu A (58 %), kdy v myenterickém plexu je zánětlivý infiltrát, sestávající zejména z T-lymfocytů. Skupina B (42 %) nemá infiltrát, ale má nápadnější úbytek nervových vláken než skupina A, a je považována za agresivnější, protože vývoj trvá kratší dobu (45). Hlavním obdobím výskytu je věkové rozmezí 30–60 let.

V diagnóze hraje roli rtg baryový ezofagogram, manometrie (s použitím četného rychlého polykání) (45), endoskopie posoudí stagnační ezofagitidu a v poslední době se prosazuje i histologie (viz výše) (44).

Achalázie s mírně dilatovaným jícnem může mít stejné příznaky jako RCHJ (dysfagie, regurgitace, pyróza, bolest na hrudi, zvracení, kašel, aspirace). Pyróza u nemocných s nižším bazálním tlakem DJS může být u neléčené achalázie; neustoupí po antacidech, nevyskytuje se postprandiálně, pH metrie neprokazuje gastroezofageální reflux a je difuzní v rozsahu celého jícnu (44).

Pseudoachalázie (sekundární, nepravá achalázie)

Jedná se o raritní jednotku, jejíž klinické, rentgenové a manometrické známky jsou nerozlišitelné od achalázie. Jejími projevy jsou dysfagie, bolesti na hrudi, regurgitace (nenatrávené) potravy, sialorea (která se špatně odlišuje od záchvatovitého slinění při RCHJ). V diferenciální diagnostice od primární achalázie napomáhá k této diagnóze vysoký věk, krátká anamnéza a výrazný úbytek na váze. Při endoskopii je jícen dilatován s normální kardií. Při manometrii na rozdíl od achalázie mohou být přítomny peristaltické vlny při některých polknutích. A další vyšetření (počítačová tomografie, endosonografie) může prokázat tumor (46).

V etiologii pseudoachalázie je (nejčastěji) nacházen malý primární adenokarcinom žaludku v oblasti gastroezofageální junkce, nebo tumor distálního jícnu nebo bronchogenní karcinom, lymfom, karcinom slinivky břišní, cervixu, prostaty nebo karcinom hepatocelulární nebo cholangiokarcinom, může se jednat i o metastázy z neznámého zdroje, o Chagasovu nemoc (infekci Trypanosoma cruzi), infiltrující onemocnění (např. amyloidózou) a konečně chirurgický výkon, který poškodí bloudivý nerv (46).

Vigorózní achalázie

Vigorózní achalázie je popisována jako kombinace příznaků a nálezů achalázie a difuzního spazmu jícnu. Jednotka není obecně jednoznačně přijímána a nejsou objektivní, manometrické ani radiologické důkazy pro rozlišení achalázie vigorózní od primární. V klinice se má projevovat dysfagií, která může být i paradoxní, odynofagií, bolestí na hrudi. Regurgitace se vyskytuje méně často. Při manometrii jícnu je funkce dolního jícnového svěrače zachována, na nativním snímku je dilatace jícnu a spazmy a bývá patrná žaludeční bublina, při vyšetření endoskopickém není odpor při průchodu kardií a mohou být spazmy (47, 48).

Opožděné žaludeční vyprazdňování (porucha evakuace žaludku – „gastroparéza“)

Při poruše žaludečního vyprazdňování může mít pacient bolest v epigastriu, pocit časné sytosti, postprandiální nadmutí, nauzeu, zvracení, regurgitaci i pyrózu při gastroezofageálním refluxu. Ale porucha evakuace žaludku je nacházena častěji u pacientů, kteří mají jako stěžejní problém regurgitaci, spíše než u pacientů, kteří mají jako hlavní příznak pyrózu (3). U nemocných s těmito potížemi je nutné v první řadě vyloučit diabetes mellitus. Klinická zkušenost ukazuje, že v léčbě pomáhá léčba s omezením vlákniny a prokinetika.

Noční vzestup acidity (nocturnal acid breakthrough)

Trvalá acidita ochraňuje trávicí trakt před bakteriální kontaminací a účinkem nitrosaminů (49, 50). Při nočním vzestupu žaludeční acidity je jícnová sliznice nejméně chráněna; přispívá k tomu i horizontální poloha, a tím ztráta gravitace při odstraňování refluxátu z jícnu.

Trvalá žaludeční acidita (i v noci), která přetrvává i přes aplikaci IPP 2× denně, je údajně poměrně častá, vyskytuje se až u 60–80 % pacientů! IPP nemusí v těchto případech dostatečně tlumit noční vzestup acidity, i když jsou podávány 2× denně.

Přidáním antagonistů H2 receptorů (AH2R) (obvykle ranitidinu 150–300 mg) na noc je u 70 % pacientů noční vzestup potlačen a dojde ke zlepšení nočních symptomů (51, 52). V éře IPP je noční reflux jednou z mála indikací pro podávání AH2R.

Existuje „fenomén tolerance“ k AH2R, proto je při kontinuálním podávání léku, obvykle po týdnu, doporučováno jeho intermitentní podávání, např. jen při expozici refluxogennímu stimulu (velké objemné tučné jídlo, alkoholický nápoj pozdě večer) (52).

Tzv. funkční pyróza

Funkční pyróza je definována jako epizodické retrosternální pálení při absenci prokázaného patologického gastroezofageálního refluxu, onemocnění motility nebo strukturálních abnormalit. Nemocní s fukční pyrózou jsou obvykle mladí, nejsou obézní a převážně se jedná o ženy. Pacienti mají normální pH-metrii, normální endoskopii a při vyšetření impedance i při užívání IPP 2× denně nemají korelaci potíží s refluxem – ani acidním ani nonacidním. Základním patofyziologickým mechanizmem je zřejmě hyperalgézie, což je dokazováno obtížemi při distenzi balónku zavedeného do jícnu (3, 53).

Ale je nutné si uvědomit mechanizmus pyrózy, která vzniká při kontaktu refluxátu s poškozenou jícnovou sliznicí. Kyselina difunduje poškozenou sliznicí a dochází ke kontaktu iontů vodíku s chemosenzitivními nociceptory (54, 55).

V léčbě funkční pyrózy nemusí pomáhat ani vysoké dávky IPP, nemocní potřebují léčbu modulátory bolesti, jako jsou tricyklická antidepresiva a lékyze skupiny inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), např. sertralin. Jejich účinek spočívá v inhibici funkce presynaptických serotoninových transportérů (56).

K diagnóze funkční pyrózy je nutno vyslovit pochybnosti. Práce o funkční pyróze se zakládají z valné části jen na diagnóze symptomatické a výjimečně pH-metrické (epizody pyrózy špatně korelují s kyselými epizodami a více než 50 % pacientů s NEE a pyrózou má normální kyselý kontaktní čas), a pokud při nich byla provedena endoskopická vyšetření, nebývají bohužel odebrány biopsie! A pak je otázkou, zda tzv. funkční pyróza není ezofagitidou mikroskopickou?

Non-acidní reflux

Studie u pacientů, kterým bylo podáván IPP 2× denně naznačují, že 20–40 % z nich má non-acidní reflux, který je zodpovědný za perzistenci příznaků (43, 49). Refluxát mívá často žlučovou příměs.

V současné době je nejpřínosnějším, i když hůře dostupným, vyšetřením „Impedance“, která monitoruje pohyb tekutého i plynového obsahu v jícnu a identifikuje i non-acidní reflux. Při léčbě IPP může být reflux i jen slabě kyselý (pH 4,0–6,5) a nemusí se vyskytovat v průběhu celého dne, ale jen krátkodobě epizodicky (39). I tato malá množství však stačí k poškození sliznice jícnu.

Studie s použitím impedance (51) ukazují, že jen méně než 20 % pacientů má potíže na základě abnormálního množství non-acidního refluxátu a více než 40 % má potíže bez abnormálního množství non-acidního refluxátu. Účinný v odstranění potíží má být baclofen podávaný 3× denně v dávce 5 mg a postupně zvyšovaný na 3× denně 20 mg. Nebyl zatím studován vliv operačních řešení na non-acidní reflux.

K identifikaci alkalického obsahu slouží přístroj „The Bilitec® recorder“ (Bilitec 2000® Synectics), který měří reflux bilirubinu (57). Žlučový reflux tvoří 10–15 % nonacidních refluxů (40). Přístroj není v České republice zatím k dispozici.

Jako terapeutický pokus, který může diagnózu potvrdit, lze podat cholestyramin. Indikována je i aplikace prokinetik.

Opominutá diagnóza (neprokázaný gastroezofageální reflux)

Kyselý reflux nemusí být při pH-metrii prokázán, protože:

  1. Katetr je umístěn v jícnu proximálně a není při vyšetřování pH zaveden dostatečně hluboko. Obvykle je katetr zaváděn 5 cm nad proximální hranici dolního jícnového sfinkteru. A RE nemusí dosahovat příliš daleko směrem orálním od skvamokolumnární junkce (58); ale není k dispozici studie, která by popisovala extenzi zánětlivých změn při RE.
  2. Kyselý reflux nemusí být zjišťován každý den (25 % pacientů nemá kyselý reflux ve dvou dnech po sobě), zde má mít místo „bezdrátové“ monitorování kapslí „Bravo™”, které může probíhat i po dobu delší než 2 dny (59). Kapslí lze monitorovat i méně obvyklé situace, kdy může docházet k refluxu (během těžké námahy, při plavání atd.) (58).

Závěr

Jako refrakterní refluxní choroba je označováno onemocnění, které nereaguje na 2× denně podávaný IPP po dobu 4–8 týdnů (60).

U části pacientů není příčina objasněna, protože nejsou dostatečně vyšetřeni.

Jako vhodný minimální postup je doporučováno:

  • 1. Upřesnit anamnestické údaje, včetně dotazů na správnou aplikaci IPP.
  • 2. Zopakovat endoskopické vyšetření, které má:
  • a. vyloučit jiné onemocnění (např. vředovou chorobu nebo nádor),
  • b. potvrdit ezofagitidu,
  • c. při normálním nálezu odebrat biopsie k vyloučení ezofagitidy mikroskopické.

Doplnit vyšetření:

  • 3. manometrické,
  • 4. rentgenové s baryovou kaší.
  • 5. Zvážit možná další onemocnění, která se projeví postižením jícnu (ezofagitidu polékovou, při onemocnění kůže, ezofagitidu eozinofilní).

Refrakterní refluxní symptomy, zejména ty s normální endoskopickým nálezem, jsou závažným diagnostickým i léčebným problémem a vyžadují řádné vyšetření!

Zkratky

AH2R – antagonista H2 receptorů

EE – erozivní ezofagitida

EoE – eozinofilní ezofagitida

ERCHJ – erozivní RCHJ

IPP – inhibitor protonové pumpy

NEE – non-erozivní ezofagitida

NERCHJ – non-erozivní RCHJ

RCHJ – refluxní choroba jícnu

SSRI – inhibitor zpětného vychytávání serotoninu

Publikace byla podporována VZ MŠMT ČR č. 0021620820.

MUDr. Karel Lukáš, CSc.

IV. interní klinika 1. LF UK a VFN

U Nemocnice 2, 128 08 Praha 2

e-mail: klukas@vfn.cz


Zdroje

1. The Montreal Definition and Classification of Gastroesophageal Reflux Disease: A Global Evidence-Based Consensus. Amer. J. Gastroenterol., 2006, 101, s. 1900–1920.

2. Richter, J. E.: The patient with refractory gastroesophageal reflux disease. Dis. Esoph., 2006, 19, s. 443–447.

3. Richter, J. E.: How to manage refractory GERD. Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol., 2007, 4, s. 658–664.

4. Fornari, F., Sifrim, D.: Diagnostic options for patients with refractory GERD. Curr. Gastroenterol Rep., 2008, 10, s. 283–288.

5. Becker, V., Bajbouj M., Walter, K. et al.: Clinical trial: persistent gastro-oesophageal reflux symptoms despite standard therapy with proton pump inhibitors – a follow-up study of intraluminal-impedance guided therapy. Aliment. Pharmacol. Ther., 2007, 26, s. 1355–1360.

6. Bredenrood, A. J., Dent, J.: Proton pump inhibitor-therapy refractory gastroesophageal reflux disease patients, who are they? Gut, 2007, 56, s. 593–600.

7. Tytgat, G. N. J.: Esophagology 2008: any progress? Curr. Opinion. Gastroenterol., 2008, 24, s. 482–484.

8. Fass, R., Gasiorowska, A.: Refractory GERD: what is it? Curr. Gastroenterol. Rep., 2008, 10, s. 252–257.

9. Bardham, K. D.: The role of proton pump inhibitors in the treatment of gastro-oesophageal reflux disease. Aliment. Pharmacol. Ther., 1995, 9, s. 15–25.

10. Chen, J., Xu, J., Xu, Y., et al.: Analysis on the causes for refractory GERD. J. Huazhong Univ. Sci. Technolog. Med. Sci., 2002, 22, s. 47–49.

11. Tutuian, R., Vela, M. F., Hill, E. G. et al.: Characteristics of symptomatic reflux episodes on Acid suppressive therapy. Am. J. Gastroenterol., 2008, 103, s. 1090-1096.

12. van Malenstein, H., Farré, R., Sifrim, D.: Esophageal dilated intercellular spaces (DIS) and nonerosive reflux disease. Am. J. Gastroenterol., 2008, 103, s. 1021–1028.

13. Harrison, A. F., Jarboe, L. A., Weinberg, B. M. et al.: Patterns of proton pump inhibitors in clinical practice. Am. J. Med., 2001, 111, s. 469–473.

14. Pohle, T., Domschke, W.: Results of short- and long-term. Medical treatment of gastroesophageal reflux disease. Langenbeck’s Arch. Surg., 2004, 385, s. 2435–2443.

15. Katz, P. O.: Medical therapy for gastroesophageal reflux disease in 2007. Rev. Gastroenterol. Disord., 2007, 7, s. 193–203.

16. Charbel, S., Khandwala, F., Vseti, M. F.: The role of esophageal pH monitoring in symptomatic patients on PPI therapy. Am. J. Gastroenterol., 2005, 100, s. 283–289.

17. Mackalski, B. A., Ilnyckyj, A.: Esophageal pH testing in patients refractory to proton pump inhibitor therapy. Can. J. Gastroenterol., 2008, 22, s. 249–252.

18. Pandolfino, J. E., Richter, J. E., Ours, T. et al.: Ambulatory esophageal pH monitoring using a wireless system. Am. J. Gastroenterol., 2003, 98, s. 740–749.

19. Vseti, M. F., Lacamera, R. G., Richter, J. E.: Validation studies of Bilitec 2000: an ambulatory duodenogastric reflux monitoring system. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 1994, 267, s. G1050–G1057.

20. Koek, G. H., Vos, R., Flamen, P. et al.: Oesophageal clearance of acid and bile: a combined radionuclide, pH, and Bilitec study. Gut, 2004, 53, s. 21–26.

21. Oommen, J., Birk, G., Walker, D. et al.: The Bravo pH Capsule Reviewed, An Analysis of the Safety and Performance in 342 Cases.Gastrointest. Endosc., 2006, 63, s. AB244.

22. Fornari, F., Sifrim, D.: Diagnostic options for patients with refractory GERD. Curr. Gastroenterol. Rep., 2008, 10, s. 283–288.

23. Blackstone, M. O.: In: Endoscopic Interpretations. New York, Raven Press, 1984, s. 24–33.

24. Parkman, H. P., Cohen, S.: Heartburn, Regurgitation, Odynophagia, Chest Pain, and Dysphagia. In: Bockus Gastroenterology. Haubrich, S. W., Schaffner, F., Berk, J. E. eds. Philadelphia, W. B. Saunders Comp., 1995, s. 30–40.

25. Abid, S., Mumtaz, K., Jafri, W. et al.: Pill-induced esophageal injury: endoscopic features and clinical outcomes. Endoscopy, 2005, 37, s. 740–744.

26. Geagea, A., Cellier, C.: Scope of drug-induced, infectious and allergic esophageal injury. Curr. Opin. Gastroenterol., 2008, 24, s. 496–501.

27. Štork, J.: Dermatovenerologie. Praha, Galén Karolinum, 2008.

28. Keate, R. F.: Lichen planus: report of three patients treated with oral tacrolimus or intraesophageal corticosteroid injection or both. Dis. Esoph., 2003, 16, s. 47–53.

29. Miller, L. S., Vinarek, R., Krucht, H. et al.: Reflux esophagitis in patients with the Zollinger-Ellison syndrome. Gastroenterology, 1990, 98, s. 341–346.

30. Furuta, T., Shirai, N., Watanabe, F. et al.: Effect of the cytochrome P45O2C19 genotypic diffrences on cure rates for gastroesophageal reflux disease by lansoprazole. Clin. Pharmacol. Ther., 2002, 72, s. 453–460.

31. Schwab, M., Klotz, U., Hofmann, U. et al: Esomeprazole induced healing of gastroesophageal reflux disease is unrelated to the genotype CYP2C19: Evidence from clinical and pharmacokinetic data. Clin. Pharmacol. Ther., 2005, 78, s. 627–634.

32. Fox, V. L., Nurko, S., Furuta, G. T.: Eosinophilic esophagitis: it’s not just kids stuff. Gastrointest. Endosc., 2002, 56, s. 260–270.

33. Sgouros, S. N., Mantides, A.: Refractory Heartburn to Proton Pump Inhibitors: Epidemiology, Etiology and Management. Digestion, 2006, 73, s. 218–226.

34. Egan, L. J., Myhre, G. M., Mays, D. C. et al.: CYP2C19 pharmacogenetics int the clinical use of proton-pump inhibitors for gastro-oesophageal reflux disease: variant alleles predict gastric acid supression, but no oesophageal acid exposure or reflux symptoms. Aliment. Pharmacol. Ther., 2003, 17, s. 1521–1528.

35. Pasha, S. F., DiBaise, J. K., Kim, H. J. et al.: Patient characteristics, clinical, endoscopic, and histologic findings in adult eosinophilic esophagitis: a case series and systematic review of the medical literature. Dis. Esoph., 2007, 20, s. 311–319.

36. Miller, S., Pohl, S., Vieth, M. et al.: Analysis of symptoms and endoscopic findings in 117 patients with histological diagnoses of eosinophilic esophagitis. Endoscopy, 2007, 39(4), s. 339–344.

37. Chehade, M., Sampson, H. A.: Epidemiology and etiology of eosinophilic esophagitis. Gastrointest. Endosc. Clin. N. Am., 2008, 18, s. 33–44.

38. Morrow, J. B., Vargo, II. J. J. , Goldblum, J. R. et al.: The ringed esophagus: histological features of GERD. Am. J. Gastroenterol., 2001, 96, s. 984–989.

39. Ngo, P., Furuta, G. T., Antoniovi, D. A. et al.: Eosinophils in the esophagus-peptic or allergic eosinophilic esophagitis? Case series of three patients with esophageal eosinophilia. Am. J. Gastroenterol., 2006, 101, s. 1666–1670.

40. Straumann, A.: Natural history of primary eosinophilic esophagitis: a follow-up of 30 adult patients for up to 11.5 years. Gastroenterology, 2003, 125, s. 1660–1669.

41. Teitelbaum, J., Fox, V., Twarog, F. et al.: Eosinophilic esophagitis in children: immunopathological analysis and response to fluticasone propionate Gastroenterology, 2002, 122, s. 1216–1225.

42. Konikoff, M., Noel, R., Blanchard, C. et al.: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of fluticasone propionate for pediatric eosinophilic esophagitis. Gastroenterology, 2006, 131, s. 1381–1391.

43. Peghini, P., Katz, P., Castell, D.: Ranitidine controls nocturnal gastric acid breakthrough on omeprazole: a controlled study in normal subjects. Gastroenterology, 1998, 115, s. 1335–1339.

44. Kraichely, R. E., Farrugia, G.: Achalasia: physiology and ethiopathogenesis. Dis. Esoph., 2006, 19, s. 213–223.

45. Smout, A. J. P. M.: Advances in esophageal motor disorders. Curr. Opin. Gastroenterol., 2008, 24, s. 485–489.

46. Portale, G., Costantini, M., Zaninotto, G. et al.: Pseudoachalasia: not only esophago-gastric cancer. Dis. Esoph., 2007, 20, s. 168–172.

47. Šetka, J., Mařatka, Z.: Jícen a kardie. In: Klinická gastroenterologie. Praha, Avicenum, 1988, s. 148–196.

48. Wong, R. K. H., Maydonovitch, C. L.: Achalasia. In: Castell, D.O.: The Esophagus. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 1999, s. 185–213.

49. Fackler, W., Ours, T., Vseti, M. et al.: Long-term effect of H2RA therapy on nocturnal gastric acid breakthrough. Gastroenterology, 2002, 122, s. 625–632.

50. Scarpignato, C., Polosni, I.: Review artcicle: the opportunities and benefits of extended acid suppresion. Aliment. Pharm. Ther., 2006, S2, s. 23–34.

51. Sifrim, D., Holloway, R., Silny, J. et al.: Acid, non-acid, and gas reflux in patients with gastro-esophageal reflux disease during ambulatory 24-hour pH-impedance recordings. Gastroenterology, 2001, 120, s. 1588–1598.

52. Rackoff, A., Agrawal, A., Hila, A. et al.: Histamine-2 receptor antagonists at night improve gastroesophageal reflux disease symptoms for patients on proton pump inhibitor therapy. Dis. Esoph., 2005, 18, s. 370–373.

53. Grossmann, D. A.: The Functional Gastrointestinal Disorders and the Rome III Process. Gastroenterology, 2006, 130, s. 1377–1390.

54. Barlow, W. J., Orgando, R. C.: The Pathogenesis of Heartburn in Nonerosive Reflux Disease: A Unifying Hypothesis. Gastroenterology, 2005, 128, s. 771–778.

55. DeVault, K. R.: Review article: the role of acid supression in patients with non-erosive reflux disease or functional heartburn. Aliment. Pharm. Ther., 2006, 23 (Suppl. 1), s. 33–39.

56. Anders, A., Kott, A.: Sertralinum. Remedia, 2004, 14, s. 11–17.

57. Hirano, I.: Review article: modern technology int the diagnosis of gastroesoophageal reflux disease – Bilitec, intraluminal impedance and Bravo capsule pH monitoring. Aliment. Pharm. Ther., 2006, 23(Suppl. 1), s. 12–24.

58. Galmiche, J., Clouse, R, Bálint, A. et al.: Functional esophageal disorder. Gastroenterology, 2006, 130, s. 1459–1465.

59. Kikendall, J. W.: Pill-induced esophageal injury. In: Castell, D. O., Richter, J. E. eds.: The Esophagus. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2004, s. 572–584.

60. Kahrilas, P. J.: Gastroesophageal reflux disease. N. Engl. J. Med., 2008, 359, s. 1700–1707.

Štítky
Adiktologie Alergologie a imunologie Angiologie Audiologie a foniatrie Biochemie Dermatologie Dětská gastroenterologie Dětská chirurgie Dětská kardiologie Dětská neurologie Dětská otorinolaryngologie Dětská psychiatrie Dětská revmatologie Diabetologie Farmacie Chirurgie cévní Algeziologie Dentální hygienistka
Článek Kniha
Článek Abstrakta

Článek vyšel v časopise

Časopis lékařů českých


Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: Prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Familiární transthyretinová periferní polyneuropatie
Autoři: MUDr. Radim Mazanec, Ph.D.

Diabetes mellitus a kardiovaskulární riziko, možnosti jeho ovlivnění
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se