XXV. Hematoonkologie

XXV/ 181. Novinky v léčbě mnohočetného myelomu

Štork M., Pour L., Adam Z., Krejčí M., Sandecká V., Vaculová J.

Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

Mnohočetný myelom je druhé nejčastější nádorové onemocnění krvetvorby. Léčba mnohočetného myelomu v současnosti zažívá dynamický rozvoj. Současná léčba bortezomibem, thalidomidem a lenalidomidem je optimalizována v rámci randomizovaných studií. Dále jsou v rámci klinických studií testovány nové protimyelomové léky –⁠ carfilzomib, ixazomib, pomalidomid, daratumumab, elotuzumab, panobinostat, nivolumab a ibrutinib. Jejich použití je přínosné pro pacienty s relabovaným mnohočetným myelomem a může zlepšit prognózu refrakterního onemocnění. Očekáváme, že řada z nich se v budoucnu stane pravidelnou součástí standardních léčebných protokolů jak relapsu, tak zřejmě i primoterapie. Carfilzomib je inhibitor proteazomu druhé generace. V kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem u relabovaných pacientů s mnohočetným myelomem prodloužil přežití bez progrese na 26,3 měsíce. Pomalidomid je nový imunomodulační lék. V kombinaci s dexametazonem prodloužil v rámci klinické studie u velmi předléčených pacientů přežití bez progrese téměř na dvojnásobek oproti standardní léčbě dexametazonem v monoterapii. Velmi slibnou skupinou jsou monoklonální protilátky, které vykazují vysokou účinnost založenou na zcela jiném mechanizmu účinku než stávající léčba. Vysoce účinnou monoklonální protilátkou v léčbě mnohočetného myelomu je daratumumab. Imunoonkologie je nově rozvíjející se oblast léčby mnohočetného myelomu. V rámci klinických studií je nyní analyzována efektivita nivolumabu u mnohočetného myelomu. Autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk je dle současných poznatků nenahraditelnou modalitou v léčbě mnohočetného myelomu. Cílem této přehledové přednášky je seznámení nelékařských zdravotnických pracovníku se základními informacemi o pokroku na poli léčby mnohočetného myelomu.

Abstrakt je v rámci –  pokrokylecby2017.

XXV/ 381. Asociace genetických polymorfizmů v genech indukovaných hypoxií (HIF-1 alfa a HIF-1 beta) s monoklonálními gamapatiemi (MGUS a MM)

Vašků A.¹, Almáši M.², Bešše L.³, Brožová L.⁴, Pour L.⁵, Adam Z.⁵, Penka M.², Hájek R.⁶, Ševčíková S.^2,3

¹ Ústav patologické fyziologie, LF MU, Brno, ² Oddělení klinické hematologie, FN Brno, ³ Babákova myelomová skupina, Ústav patologické fyziologie, LF MU, Brno, ⁴ Institut biostatistiky a analýz, LF MU, Brno, ⁵ Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno, ⁶ Klinika hematoonkologie LF OU a FN Ostrava

Úvod: Rychlý růst nádorové tkáně vytváří v mikroprostředí tumoru stav hypoxie a indukuje nárůst HIF-1 alfa v tomto prostředí. V iniciálních stadiích mnohočetného myelomu (MM) hypoxie v mikroprostředí kostní dřeně podporuje přežití a růst myelomových buněk (Bhaskar A a Tiwary BN, 2016). Cílem naší práce proto bylo asociovat vybrané polymorfizmy v genech pro HIF-1 alfa a HIF-1 beta jako zdroje genetické predispozice s počátečním stadiem MM –⁠ MGUS –⁠ i s vlastním MM. Materiál a metody: Do studie bylo zařazeno 228 pacientů s MGUS, 275 pacientů s MM a 219 pacientů bez onkologického onemocnění, srovnatelného věku a distribuce pohlaví. Detekovali jsme celkem tři funkční polymorfizmy, dva v HIF-1 alfa (rs11549467, rs2057482) a jeden v HIF-1 beta (rs2228099). Genotypizace byla provedena standardně pomocí TaqMan esejí a real time PCR. Pro statistické analýzy byl použit program Statistica 12. Výsledky: Prokázali jsme nižší riziko genotypu CG v polymorfizmu HIF-1 beta v heterozygotním modelu pro pacienty s MGUS nebo MM ve srovnání s kontrolními osobami (OR = 0,707, 95% CI 0,514 –⁠ 0,913; p = 0,03; senzitivita 0,698, specificita 0,408, síla testu 0,481). Dále jsme prokázali jako rizikovou alelu C v polymorfizmu HIF-1 beta (rs2228099) pro MM pacienty s BMI nad 25 kg/ m² oproti kontrolním osobám, opět s BMI nad 25 kg/ m² (OR = 2,02, 95% CI 1,106 –⁠ 3,395; p = 0,004; senzitivita 0,784, specificita 0,367, síla testu 0,593). Alela C byla také signifikantně častěji přítomna u pacientů s MM a nadváhou oproti štíhlým pacientům s MM (p = 0,01). Při haplotypové analýze jsme zjistili rozdíl v přežití u pacientů s MM pro haplotyp GT (HIF-1 alfa), kdy pacienti s alespoň jedním haplotypem GT přežívali déle oproti pacientům bez tohoto haplotypu (p = 0,05). Diskuze: V literatuře jsme nenašli srovnatelnou práci o polymorfizmech v HIF genech a MM. Úloha zvýšeného BMI v dospělosti jako rizikového faktoru pro MM byla publikována (Birmann BM et al, 2017). Podařilo se nám však prokázat, že mezi zdravými a pacienty s MM a nadváhou v obou skupinách je rozdíl v genetické predispozici v polymorfizmu HIF-1 beta (rs2228099).

Literatura: [1] Bhaskar A et al. Int J Adv Res (Indore) 2016; 4(1): 706– 715. [2] Birmann BM et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2017. pii: cebp.0762.2016.

XXV/ 382. Význam deregulace mikroRNA v molekulární patogenezi a histologické transformaci folikulárního lymfomu

Musilová K.^1,2, Deván J.^1,2, Zlámalíková L.³, Křen L.³, Móciková H.⁴, Procházka V.⁵, Mayer J.¹, Trněný M.⁶, Janíková A.¹, Mráz M.^1,2

¹ Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno, ² Centrum molekulární medicíny, CEITEC –⁠ Středoevropský technologický institut, MU, Brno, ³ Ústav patologie, LF MU a FN Brno, ⁴ Interní hematologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha, ⁵ Hemato-onkologická klinika LF UP a FN Olomouc, ⁶ I. interní klinika –⁠ klinika hematologie 1. LF UK a VFN v Praze

Východiska: Molekulární patogeneze folikulárního lymfomu (FL) je charakteristická významnou úlohou deregulace epigenetických regulátorů. Významná část případů FL je spojena s aberantní expresí krátkých nekódujících regulačních molekul, tzv. mikroRNA (miRNA). V naší práci jsme studovali asociaci změn exprese miRNA s histologickou transformací FL do difuzního velkobuněčného B lymfomu (DLBCL). Materiál a metody: Pro identifikaci změn hladin miRNA během transformace FL byla provedena globální analýza exprese 377 miRNA u 16 vzorků (8 párů) pacientů s FL vs. transformovaným FL (tFL) (TLDA miRNA karty; Thermo Fisher Scientific). Asociace exprese vybraných miRNA s klinicko-biologickými charakteristikami a cílovými proteiny byla dále analyzována v kohortě 89 pacientů s FL. Výsledky: Analýza párových FL-tFL odhalila pět miRNA se statisticky významnou změnou exprese (p < 0,05). Čtyři miRNA vykazovaly sníženou expresi a jedna miRNA zvýšenou expresi v tFL oproti FL. Nižší hladiny jedné z těchto miRNA byly asociovány s vyšší proliferační aktivitou FL buněk (Ki-67 > 20 %), vyšším rizikovým skóre FLIPI (≥ 3) a kratším celkovým přežitím pacientů. Dále jsme potvrdili, že tato miRNA reguluje ve FL hladiny proteinu FOXP1. Pacienti s vysokou expresí FOXP1 (> 70 % pozitivních buněk) měli kratší celkové přežití ve srovnání s pacienty s nízkou expresí FOXP1 (< 30 % pozitivních buněk). Hladiny proteinu FOXP1 byly také vyšší ve většině vzorků tFL oproti FL před transformací. Závěr: Popsali jsme miRNA spojené s transformací FL do agresivnějšího DLBCL a konkrétní miRNA, která může sloužit jako dobrý prognostický marker. Zjistili jsme, že na úrovni molekulárních drah se pokles hladin této tFL-asociované miRNA projevuje zvýšenou expresí FOXP1 a předpokládáme, že právě zvýšená aktivita tohoto proto-onkogenu přispívá k histologické transformaci FL.

Podpořeno z programového projektu Ministerstva zdravotnictví ČR s reg. č. 16-29622A.