Sekundární adrenokortikální insuficience u geriatrické pacientky

Souhrn

Hypokortikalismus, též adrenokortikální insuficience (AI), je stav, kdy kůra nadledvin neprodukuje dostatečné množství hormonů, zejména kortizolu. Postupně se rozvíjející insuficience může hlavně u seniorů unikat pozornosti, a to pro své nespecifické příznaky, které mohou být snadno zaměněny za jiné zdravotní problémy spojené s věkem. V této kazuistice je prezentován případ pacientky, u které se rozvinul funkční hypokortikalismus po krátkodobé terapii vysokými dávkami glukokortikoidů v rámci léčby covidu-19. Pacientka byla opakovaně vyšetřována pro nespecifické potíže zahrnující kolapsové stavy při hypotenzi a nechutenství s následným váhovým úbytkem. K odhalení správné diagnózy nakonec vedl opakovaný nález hyponatremie. Po zahájení terapie se stav pacientky výrazně zlepšil.

Klíčová slova:

adrenokortikální insuficience – glukokortikoidy – geriatrický – hypokortikalismus

 

Klasifikace a etiologie

Adrenokortikální insuficienci (AI) dělíme na primární a sekundární. Primární AI (Addisonova choroba) je způsobena postižením nadledvin, nejčastěji postižením autoimunitním, a je charakterizována sníženou sekrecí všech steroidních hormonů kůry nadledvin (glukokortikoidů, mineralokortikoidů a androgenů).

Sekundární AI vzniká v důsledku poruchy osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (osa HPA). Mezi hlavní etiologické faktory patří poškození hypotalamo-hypofyzární oblasti, například nádory, chirurgickými zákroky či radioterapií, dále hypopituitarismus nebo, jako v našem případě, funkční suprese osy HPA. Tento mechanismus, založený na negativní zpětné vazbě, se uplatňuje zejména při dlouhodobé terapii glukokortikoidy, případně při krátkodobém podávání vysokých dávek. Výsledkem je inhibice produkce kortikotropin-releasing hormonu (CRH) v hypotalamických neuronech, což vede k následnému snížení sekrece adrenokortikotropního hormonu (ACTH) a v konečném důsledku ke snížení sekrece glukokortikoidů, především kortizolu, v kůře nadledvin.

Kortizol je steroidní hormon, který hraje důležitou roli v mnoha tělesných funkcích, včetně metabolismu, imunitního systému a reakce organismu na stres.^{(1, 2)}
Riziko útlumu osy HPA se zvyšuje s délkou léčby a dávkou glukokortikoidu, avšak je velmi individuální a nelze spolehlivě predikovat, kdy a u kterého pacienta k útlumu dojde. Osa HPA může být potlačena již po jedné dávce steroidu, ale po ní se obvykle rychle zotaví. Po dlouhodobé terapii glukokortikoidy přetrvává snížená funkční rezerva osy HPA obvykle půl roku až jeden rok po vysazení léčby.⁽³⁾

Klinické příznaky

Klinické příznaky chronické formy AI se rozvíjejí pomalu a zpočátku jsou nespecifické. Mezi typické příznaky řadíme slabost, nechutenství, hubnutí, gastrointestinální obtíže jako nevolnost, zvracení, poruchy vyprazdňování (spíše zácpa) a bolesti břicha, dále sklon k hypotenzi, ortostatickou hypotenzi, hubnutí, artralgii a myalgii. V laboratorním biochemickém vyšetření se může vyskytovat hyponatremie, hyperkalemie, někdy hyperkalcemie, acidóza, hypoglykemie, anemie, neutropenie, lymfocytóza a eozinofilie.⁽¹⁾

Akutní adrenokortikální insuficience, tzv. Addisonova krize, představuje život ohrožující stav, který může progredovat do adrenokortikální krize. Rozvíjí se při náhlém a výrazném nepoměru mezi sekrecí a potřebou glukokortikoidů, zejména v situacích akutního stresu, jako je sepse, chirurgické výkony nebo pobyt na jednotce intenzivní péče. V těchto případech pacienti vyžadují urgentní suplementaci glukokortikoidy.⁽⁴⁾ Proto je klíčové monitorovat symptomy AI, a to zejména u pacientů na dlouhodobé terapii glukokortikoidy. Mezi klinické projevy patří významná astenie, bolesti zad či břicha, nauzea a zvracení, které dále prohlubují poruchy elektrolytové rovnováhy. Rozvíjí se šokový stav s hypotenzí, hypoglykemií, hyperpyrexií a poruchami vědomí, které mohou vyústit až v kóma a úmrtí pacienta.⁽¹⁾

Diagnostika

Zásadní pro diagnostiku je vyšetření plazmatické nebo sérové hladiny kortizolu ráno a nalačno. Před odběrem je nutné vysazení případné kortikoidní medikace, u hydrokortizonu minimálně 24 hodin předem, u dlouhodobě působících kortikoidů dříve. Koncentrace kortizolu nižší než 150 nmol/l potvrzuje diagnózu AI, zatímco koncentrace vyšší než 550 nmol/l ji vylučuje. Pokud se koncentrace pohybuje mezi těmito hodnotami, může být sekrece kortizolu normální nebo se může jednat o insuficienci parciální. U parciální AI je bazální sekrece kortizolu dostatečná, ale není dostačující v zátěžových situacích. V těchto případech se doplňují dynamické testy sekrece kortizolu, z nichž nejčastěji se využívá synacthenový test nebo inzulinový toleranční test. Dále se stanovuje plazmatická koncentrace ACTH. Zvýšená hladina ACTH svědčí pro primární AI, zatímco snížená nebo normální hladina ukazuje na sekundární AI. Ze zobrazovacích metod se k vyloučení organické příčiny v hypotalamo-hypofyzární oblasti využívá magnetická rezonance (MR) nebo, v případě kontraindikace MR, výpočetní tomografie (CT).⁽²⁾

Terapie

Terapie chronické AI spočívá v podávání glukokortikoidů, nejčastěji hydrokortizonu, v dávce většinou 15–30 mg denně, se snahou o napodobení cirkadiánního rytmu (½ až ²⁄³ dávky ráno a zbytek rozdělen do polední a večerní dávky). Dávkování je individuální. V případě psychických a fyzických zátěžových situací je nutné dávku adekvátně zvýšit. Pokud bychom tak neučinili, je pacient vážným způsobem ohrožen akutní AI. Při febrilních stavech se dávkování upravuje podle tělesné teploty. V těchto akutních stavech mohou denní dávky dosahovat až 300–400 mg. Pacienti léčení s AI by měli být vybaveni průkazkou hypokortikálního pacienta.⁽¹⁾

Prevence

Při dlouhodobé terapii glukokortikoidy je třeba minimalizovat riziko útlumu osy HPA a vzniku hypokortikalismu. Toho lze dosáhnout několika strategiemi. Upřednostňujeme lokální podávání před systémovým, pokud to klinický stav pacienta umožňuje. Dále podáváme nejnižší účinné dávky po nejkratší možnou dobu a volíme glukokortikoidy s kratším biologickým poločasem. V případě potřeby vyšších dávek lze zvážit kombinaci s jinými imunosupresivně působícími léky. Celou denní dávku podáváme ideálně ráno, případně lze zvážit i alternativní podávání (ob den) nebo intermitentní podávání (několik dnů léčby následovaných několika dny přestávky). Při ukončování terapie glukokortikoidy je nutné postupné vysazování a individuální přístup. U pacientů léčených dlouhodobými glukokortikoidy se doporučuje nejprve převést terapii na střednědobé nebo krátkodobé glukokortikoidy a následně postupně snižovat dávkování až k substitučním dávkám (asi 30 mg hydrokortizonu nebo 7,5 mg prednisonu). Následně, pokud to klinický stav pacienta umožňuje, se můžeme pokusit o vysazení léčby. Napřed bychom se ale měli přesvědčit o dostatečné aktivitě osy HPA, respektive o endogenní sekreci kortizolu. To provedeme ranním odběrem kortizolu, ev. doplníme dynamické testy.⁽⁵⁾

Prognóza neléčené AI vede postupně ke smrti pacienta, naopak správně chronicky léčená AI má příznivou prognózu.

Kazuistika

Třiadevadesátiletá pacientka byla opakovaně přijata na interní a geriatrickou kliniku k došetření progredujících kolapsových stavů při nízkém krevním tlaku, které nakonec pacientku upoutaly na vozík. Dále pacientka trpěla dyspepsiemi horního typu a postupným váhovým úbytkem (−10 kg za 4 měsíce).

Pacientka byla dlouhodobě dispenzarizována v geriatrické ambulanci pro lehký kognitivní deficit smíšené etiologie, užívala donepezil v redukované dávce z důvodu snížené tolerance. V minulosti byla vyšetřována pro kolapsové stavy a atypické bolesti na hrudi. Holterovské monitorování EKG neodhalilo arytmie ani známky akutního koronárního syndromu. Tyto epizody byly nakonec klasifikovány jako kolapsové stavy v důsledku ortostatické hypotenze. Po úpravě antihypertenzní terapie došlo ke zlepšení stavu. V předchorobí byla pacientka soběstačná, bydlela sama, rodina jí vypomáhala s nákupy a s většími úkoly v domácnosti. Podle posledního ambulantního záznamu z geriatrické ambulance bylo hodnocení kognitivních funkcí pomocí testu MMSE 29 bodů, výsledek testu soběstačnosti pomocí testu ADL byl 70 bodů. Pacientka se pohybovala s oporou o jedné francouzské holi. Z nutričního hlediska byla pacientka váhově stabilní s BMI ve škále normy. 

Z osobní anamnézy bylo zjištěno, že se jedná o pacientku s ischemickou chorobou srdeční se syndromem anginy pectoris, která byla sledována v plicní ambulanci s asthma bronchiale s přechodem do CHOPN GOLD 2 a v roce 2014 prodělala plicní embolii. Dále se pacientka léčila s osteoporózou suplementací vápníkem a vitaminem D. Pro vertebrogenní potíže a koxartrózu měla v medikaci analgetickou terapii. Z další medikace pacientka užívala apixaban, trimetazidin, omeprazol, prokinetika a urologika.

Pacientka byla koncem roku 2021 dvakrát hospitalizovaná pro protrahovaný průběh infekce covid-19 s bakteriální superinfekcí a vznikem druhé plicní embolie. Během druhé hospitalizace byla léčena intravenózními kortikosteroidy s postupným vysazováním a další symptomatickou terapií dušnosti. Celková doba terapie kortikosteroidy trvala deset dní. Nově byla nasazena antikoagulační léčba pro plicní embolii. Po devíti dnech byla propuštěna do domácího ošetřování. Při propuštění byla pacientka váhově stabilní, schopna chůze o jedné francouzské holi.

Po dvou měsících se pacientka dostavila na pravidelnou kontrolu do geriatrické ambulance, kde udávala po prodělaném covidu-19 zhoršení paměti, závratě, nechutenství a nízký krevní tlak. Laboratorní vyšetření odhalilo hyperkalcemii (Ca 2,72 mmol/l), hypokalemii (K 3,3 mmol/l) s normální hladinou NaCl, hypoalbuminemii (alb. 36,9 g/l) a sníženou hladinu parathormonu (PTH 1,1 pmol/l). Pokles v hodnocení kognitivních funkcí byl v testu MMSE z 29 bodů na 23 bodů, test ADL 65 bodů. Hmotnost pacientky poklesla o 1 kg. V tomto období se o pacientku začala nově starat dcera, která se k ní nastěhovala. Pro hyperkalcemii byla vysazena substituční terapie vápníku.

Následovaly dvě hospitalizace v rozestupu jednoho měsíce s cílem došetření zhoršujících se potíží pacientky. Opakované kolapsové stavy při zhoršující se hypotenzi vedly až k upoutání pacientky na invalidní vozík. Dále pacientka trpěla přetrvávajícími dyspepsiemi s progresí váhového úbytku. Při hodnocení soběstačnosti testem ADL měla pacientka na začátku hospitalizace 20 bodů v průběhu se zlepšením na 40 bodů na konci hospitalizace.

V laboratorních odběrech byla opakovaně zachycena iontová dysbalance charakteru hyponatrochloremie s hraniční hypokalemií a opakované hyperkalcemie. Byla zahájena substituční terapie s rehydratací pacientky. Pro pokračující hyperkalcemii i po vysazení vápníku byly podány jednorázově bisfosfonáty s postupným zlepšováním laboratorních hodnot. Doplňující vyšetření parathormonu a tyreoglobulinu neprokázalo žádné abnormality. Pro rozvinuvší se hypoalbuminemii a malnutrici byla zahájena nutriční podpora formou sippingu a pacientka byla dále sledována v nutriční ambulanci.

Vzhledem k přetrvávajícím dyspeptickým potížím a váhovému úbytku bylo provedeno ultrazvukové a následně i CT vyšetření břicha s cílem vyloučit nádorové onemocnění. Nálezem byla pouze stacionární cysta jater, kromě toho byl výsledek bez patologických změn. Z dalších zobrazovacích vyšetření byl proveden rtg srdce a plic a rtg dlouhých kostí s normálním nálezem, provedeným za účelem vyloučení myelomu. Vyšetření základních onkomarkerů bylo rovněž negativní.

Při druhé hospitalizaci byly u pacientky opět zachyceny iontové dysbalance. Vyšetření byla rozšířena o stanovení renálních ztrát minerálů, které byly zvýšeny. Z tohoto důvodu byla doplněna i sérová koncentrace kortizolu (76,8 nmol/l), která byla snížena. Na základě tohoto nálezu byla stanovena diagnóza funkčního hypokortikalismu, který byl způsoben podáváním glukokortikoidů při terapii covidu-19 před čtyřmi měsíci. Byla zahájena terapie hydrokortizonem, což vedlo k postupnému zlepšování stavu pacientky. Vzhledem k tomu, že pacientka již absolvovala CT vyšetření mozku s negativním nálezem v rámci vyšetření v ambulanci úrazové chirurgie po jednom z pádů, další zobrazovací vyšetření mozku nebylo indikováno.

Po zahájení substituce kortizolu hydrokortizonem došlo u pacientky postupně k normalizaci krevního tlaku, stabilizaci mineralogramu, vymizení dyspepsií a ve spolupráci s nutriční terapeutkou byl zastaven váhový úbytek. Po půl roce pacientka dosáhla své původní hmotnosti, za tu dobu neměla ani jeden pád, test kognitivních funkcí pomocí testu MMSE se taktéž normalizoval na 29 bodů a v testu denních aktivit ADL dosáhla pacientka 60 bodů.

Diskuse

Hypokortikalismus u prezentované pacientky byl pravděpodobně způsoben předchozí terapií kortikosteroidy, která vedla k potlačení osy HPA a k nedostatku kortizolu. To se projevilo postupně se zhoršujícími příznaky typickými pro hypokortikalismus, jako jsou kolapsové stavy, váhový úbytek, nechutenství a nízký krevní tlak. Odhalení této diagnózy je náročné vzhledem k nedostatečné specificitě  příznaků, a obzvláště u geriatrických polymorbidních pacientů, kde může být jejich příčinou řada onemocnění (např. malignita, dekompenzace celkového stavu po vážnějším infektu, operaci…) a/nebo mohou být přičítány samotnému stárnutí.

Stejně jako hypokortikalismus se hyponatremie vyskytuje v geriatrické populaci častěji než v mladší populaci a její diferenciální diagnostika je taktéž široká. Hyponatremie je nejčastější elektrolytovou dysbalancí vůbec. Prevalence hyponatremie v běžné populaci je asi 8 % a s věkem se významně zvyšuje. V populační Rotterdamské studii byla prevalence hyponatremie u osob starších 75 let 11,6 %. Ve zdravotnickém prostředí je výskyt hyponatremie ještě častější. U hospitalizovaných pacientů nad 65 let se hyponatremie vyskytuje v jedné třetině případů. V ošetřovatelských zařízeních trpí hyponatremií asi 18 % seniorů. Sekundární adrenální insuficience je často přehlíženou příčinou hyponatremie. U pacientů s hyponatremií ve věku 65 let a starších má 40 % z nich dysfunkci hypofýzy a nadledvin (hypokortikalismus, hypopituitarismus apod.).⁽⁶⁾ Kromě hyponatremie může být vzácným příznakem hypokortikalismu také hyperkalcemie, která je popisována u 8,4 % pacientů s Addisonovou chorobou.⁽⁷⁾ V našem případě však byla hyperkalcemie způsobena vysazením denosumabu během akutního stavu pacientky. V ambulantních záznamech ani při anamnestickém šetření během hospitalizací nebylo užívání denosumabu zaznamenáno, což vedlo k vynechání pravidelné dávky a následnému rozvoji hyperkalcemie. Ta byla korigována podáním bisfosfonátu. Později, při kontrolách v geriatrické ambulanci, bylo zjištěno užívání denosumabu a léčba byla obnovena. Přesto je vhodné zvažovat hypokortikalismus v diferenciální diagnostice hyperkalcemie.

Glukokortikoidy patří k často předepisovaným lékům, a to díky jejich širokému protizánětlivému a imunosupresivnímu účinku a rozmanitým indikacím napříč téměř všemi lékařskými obory. Hypokortikalismus je jedním z možných nežádoucích účinků užívání glukokortikoidů. Tato kazuistika poukazuje na riziko vzniku hypo-
kortikalismu u pacientů léčených glukokortikoidy, a to nejen při dlouhodobé, ale i krátkodobé léčbě vysokými dávkami. Chronickou glukokortikoidní terapii užívá nejméně 1 % populace a z nich je nejméně 1 % ohroženo adrenální insuficiencí indukovanou glukokortikoidy.⁽⁸⁾ U starší populace je procento pacientů užívajících kortikoidní terapii ještě vyšší, podle dánské populační studie z let 1999–2015 byla zjištěna roční prevalence preskripce systémových glukokortikoidů v primární péči 3 %, přičemž u starších osob dosahovala až 10 % (7,0 % až 8,2 % u osob ve věku 65–79 let a 8,4 % až 10 % u osob ve věku nad 80 let).⁽⁹⁾

Suprese osy HPA je nevyhnutelným důsledkem chronické exogenní glukokortikoidní terapie a zotavení funkce nadledvin se u jednotlivých osob velmi liší.⁽⁸⁾ Riziko vzniku adrenální insuficience závisí na dávce, trvání a síle glukokortikoidu, způsobu podání a individuální vnímavosti. Je-li prednisolon podáván v dávce 5 mg nebo více denně po dobu tří týdnů nebo déle, je pravděpodobné, že dojde ke klinicky významné supresi osy HPA a náhlé vysazení může urychlit adrenální insuficienci. Když je podávána vysokodávková steroidní terapie, i pětidenní kúra může způsobit adrenální supresi. A dokonce i vysokodávková inhalační nebo topická steroidní terapie může způsobit adrenální supresi.⁽⁷⁾

Diagnostika stanovením ranní sérové koncentrace kortizolu je dostupná a minimálně zatěžující jak pro pacienta, tak pro lékaře. Klíčové je na tuto možnost aktivně myslet. Jakmile se rozvine nebo je-li suspektní adrenální insuficience indukovaná glukokortikoidy, je nezbytné pečlivé poučení a management postižených pacientů.

Zahájení terapie hydrokortizonem u popisované pacientky vedlo k výraznému zlepšení jejího zdravotního i funkčního stavu. To podtrhuje význam včasné diagnostiky a adekvátní léčby tohoto onemocnění.

Závěr

Prezentovaná kazuistika poukazuje na komplexní diagnostickou a terapeutickou výzvu u 93leté polymorbidní pacientky, jejíž stav byl komplikován nejen věkem, ale i předchozími epizodami infekce covid-19 s následnou plicní embolií a kortikosteroidní léčbou.

Hypokortikalismus by měl být zvažován u pacientů s nejasnými příznaky (kolapsové stavy, váhový úbytek, nechutenství, hypotenze) a anamnézou užívání glukokortikoidů. U geriatrických polymorbidních pacientů je odhalení této diagnózy náročné pro nespecifické příznaky a širokou diferenciální diagnostiku. Hyponatremie je častou elektrolytovou dysbalancí v geriatrické populaci a sekundární adrenální insuficience by měla být zvážena jako její možná příčina. Také hyperkalcemie může být vzácným příznakem hypokortikalismu, ačkoliv v popisovaném případě měla jinou etiologii.

Glukokortikoidy jsou často používané léky a je třeba mít na paměti možnost vzniku hypokortikalismu, a to nejen u pacientů na dlouhodobé léčbě, ale i u pacientů po krátkodobé terapii vysokými dávkami glukokortikoidů. Suprese osy HPA je nevyhnutelným účinkem chronické exogenní glukokortikoidní terapie a riziko vzniku adrenální insuficience závisí na mnoha faktorech.

Včasná diagnostika pomocí ranní hladiny kortizolu a adekvátní léčba adrenální insuficience indukované glukokortikoidy vedou k výraznému zlepšení stavu pacienta. ¡