Grelín. Zaujímavý aj pre seniorov?

Souhrn

Hormón grelín bol objavený pomerne nedávno (r. 1999). Dnes ho vnímame najmä ako jeden z dôležitých regulátorov príjmu potravy. Okrem svojej primárnej funkcie (zvyšovanie hladiny rastového hormónu) je výrazne pleiotropný: navodzuje pocit hladu, resp. chuti do jedla, participuje na vnímaní chutí, organizmus pripravuje na príjem potravy (zvyšuje motilitu a sekréciu žalúdka), má mnohé metabolické účinky – znižuje sekréciu inzulínu, brzdí lipolýzu, indukuje lipogenézu atď. Biologický polčas grelínu je krátky, preto v prípade liečebného používania prichádzajú do úvahy skôr jeho syntetické analógy – agonisty. Aktuálne sa grelín, jeho agonisty ani antagonisty v liečbe rutinne nepoužívajú (okrem anamorelínu – analógu grelínu v Japonsku), hoci s nimi prebiehajú klinické štúdie. Na základe už existujúcich poznatkov sa dá odôvodnene predpokladať, že by mohli byť efektívne pri liečbe viacerých významných patológií, ako sú sarkopénia, kachexia, obezita, Alzheimerova a Parkinsonova choroba, koronárna artériová a chronická obličková choroba a ďalšie patologické stavy s vysokou prevalenciou v séniu. V našom písomníctve zatiaľ neboli publikované informácie, ktoré by sa špecifickejšie týkali vzťahu grelínu a veku. V tomto článku ponúkame jeden z možných pohľadov na túto oblasť.

Klíčová slova:

geriatria – grelín

 

 

Východiská

Kontinuálny pokrok v spoznávaní fungovania ľudského organizmu nás posúva na stále jemnejšie úrovne aj v oblasti fyziológie, resp. patologickej fyziológie. Tak sa objavujú mechanizmy, ktoré jednak vysvetľujú podstatu fungovania človeka, jednak ponúkajú cesty na priaznivé ovplyvňovanie/využívanie týchto mechanizmov, či už preventívne alebo liečebné. Týka sa to aj metabolizmu a výživy.⁽¹⁾
Informácia o objave grelínu bola publikovaná roku 1999.⁽²⁾ Názov ghrelin je zrejme odvodený od „ghre“ (grow) – rásť (kvôli jeho „primárnej“ funkcii – zvyšovaniu hladiny rastového hormónu). Dnes už existujú poznatky, že by grelín mohol byť efektívny pri liečbe viacerých ochorení (také poznatky má napr. starý japonský rastlinný liek s názvom rikunšito, ktorý stimuluje tvorbu grelínu a inhibuje jeho degradáciu).⁽³⁾ Aplikácia nových poznatkov na špecifiká vyššieho veku spravidla zaostáva za všeobecným poznávaním daného javu. V našom písomníctve zatiaľ neboli publikované informácie, ktoré by sa špecifickejšie týkali vzťahu grelínu a veku. V tomto článku ponúkame jeden z možných pohľadov na túto oblasť.

Grelín – základné poznatky

Grelín je hormón (bielkovinový, pozostávajúci z 28 aminokyselín), ktorý dominantne produkujú enteroendokrinné bunky gastrointestinálneho (GIT) traktu, najmä žalúdka (sekrécia sa však nedeje do žalúdočnej dutiny, ale do krvi), ale i dvanástnika a čriev. Vzniká aj v pankrease (v endo- aj exokrinných bunkách), pľúcach, obličkách, kôre nadobličiek, ováriách, testes, srdci, hypotalame a hypofýze.⁽⁴⁾ Aktívnym sa stáva po intracelulárnej acetylácii (má dokonca špecifickú grelín-O-acyl-transferázu – GOAT; existujú však aj názory, že prakticky všetok grelín je acetylovaný a nález neacetylovaného grelínu v krvi je len dôsledkom nesprávnych analytických postupov).⁽⁵⁾

V krvi sa nachádza v pikomolových koncentráciách. Jeho polčas je krátky (preto v prípade liečebného používania prichádzajú do úvahy skôr jeho syntetické analógy – agonisty, označované aj ako sekretagogá rastového hormónu). Bunkové odpovede grelín vyvoláva po naviazaní sa na svoj špecifický receptor (označovaný aj ako GHSR-1A – growth hormone secretagogue receptor 1A). Vo všeobecnosti grelinémia vekom zrejme klesá.⁽⁶⁾

Grelín navodzuje pocit hladu, resp. chuti do jedla (orexigénny efekt) – aktiváciou buniek v adenohypofýze, kde stimuluje produkciu rastového hormónu⁽²⁾ (tento efekt grelínu vekom klesá),⁽⁷⁾ a v nucleus arcuatus hypotalamu, vrátane Y neurónov, ktoré zvyšujú chuť do jedla. Okrem toho participuje aj na vnímaní chutí. Grelín teda indukuje zvýšený príjem potravy. Organizmus naň zároveň pripravuje – zvyšuje motilitu a sekréciu žalúdka (exokrinnú produkciu pankreasu naopak inhibuje). Po najedení sa koncentrácia grelínu v krvi klesá. Grelín pôsobí protektívne na sliznice v GIT, a to mnoho-
stranne (zlepšuje tok krvi mukózou, proliferáciu buniek sliznice, bariérovú funkciu sliznice, redukuje pôsobenie oxidačného stresu na sliznicu, jej zápalovú odpoveď a fibrotizáciu atď.).^{(8, 9)} Osobitne pre geriatriu by mohol byť dôležitý fakt, že grelín zvyšuje pocit smädu.⁽¹⁰⁾

K metabolickým efektom grelínu patrí, že znižuje sekréciu inzulínu,⁽¹¹⁾ dôsledkom čoho je o. i. aj glukoneogenéza v pečeni a hyperglykemizujúci efekt grelínu.⁽¹²⁾ Hyperglykémia potom „spätnoväzbovo“ znižuje koncentráciu grelínu.⁽¹³⁾ Grelín prispieva aj k inzulínovej rezistencii.⁽¹⁴⁾ Grelín brzdí lipolýzu, viacerými mechanizmami indukuje lipogenézu a stimuluje diferenciáciu preadipocytov.⁽⁴⁾ Iste nie je prekvapením, že doteraz uvedené efekty grelínu rezultujú do zvyšovania hmotnosti – rozvoja obezity.⁽¹⁵⁾

Grelín intenzívne sprostredkúva ovplyvňovanie endokrinného systému: okrem svojho základného efektu (intenzifikácia tvorby a uvoľňovania rastového hormónu) inhibuje sekréciu gonadotropín uvoľňujúceho hormónu, znižuje sekréciu tyroidálnych hormónov a zvyšuje hladiny prolaktínu, adrenokortikotropného hormónu a kortizolu.⁽¹⁶⁾

Grelín je výrazne pleiotropný hormón. Má aj početné negastrointestinálne a nemetabolické funkcie.⁽¹⁷⁾ Participuje pri učení sa – zapamätúvaní si (najmä podmieňovanom „odmenou“ – potravou), imunitnej odpovedi (pôsobí protizápalovo, vrátane spúšťania proliferácie buniek imunitného systému, napr. CD4 T-lymfocytov, čo by mohlo byť využiteľné napr. pri liečbe sepsy),^{(18, 19)} udržovaní cirkadiálneho cyklu bdenie–spánok. Pôsobí protektívne na neurocyty (napr. pri Parkinsonovej chorobe)⁽²⁰⁾ a pozitívne na neurogenézu⁽²¹⁾ i osteogenézu,^{(22, 23)} podporuje regeneráciu a diferenciáciu myoblastov,⁽²⁴⁾ má antioxidačné vlastnosti.⁽²⁵⁾ Dôležité sú aj jeho kardiovaskulárne efekty: zvyšuje intracelulárnu koncentráciu kalcia a kontraktilitu myokardu,⁽²⁶⁾ v zvieracom experimente chránil myokard po infarkte pred fibrotizáciou a remodeláciou,⁽²⁷⁾ znižuje krvný tlak a pôsobí vazodilatačne up-regulovaním NO syntetázy.^{(28, 29, 30)} Klinické očakávania by mohli navodzovať aj experimentálne zistenia, že grelín pôsobí anxiolyticky a antidepresívne.⁽³¹⁾

Z pohľadu geriatrie je nepochybne veľmi významné, ako sa akceleruje výskum vplyvu grelínu na rôzne signálne dráhy, ktoré vedú k programovanej smrti buniek, pričom už vieme, že grelín pôsobí anti-
apoptoicky.⁽²⁵⁾

Grelín a niektoré klinické situácie seniorov

Podvýživa

Vzhľadom na primárne fyziologické efekty grelínu je prirodzené, že jeho využitie by sme mohli v prvom rade očakávať pri poruchách výživy, najmä pri podvýžive. U hladujúcich a kachektických pacientov (aj pri malignitách) je grelinémia zvýšená.

Podávanie grelínu u každého zo siedmich pacientov s metastazujúcimi nádormi zvyšovalo chuť do jedla,⁽³²⁾ priemerne 66-roční pacienti s rôznymi malignitami ho dobre tolerovali a bolo bezpečné.⁽³³⁾ Anamorelín, ktorý je analógom grelínu, redukoval u pacientov s pokročilým malo-
bunkovým karcinómom pľúc kachexiu a zlepšoval „svalové parametre“.^(34,35) Aktuálne je anamorelín zrejme ako jediné farmakum ovplyvňujúce grelínovú dráhu schválené na klinické použitie, a to v Japonsku pri kachexii u pacientov s niektorými nádormi, zatiaľ sú s ním dobré skúsenosti.⁽³⁶⁾

Sarkopénia

Sarkopénia je asociovaná s vekom. U seniorov však môže byť frekventovane mnohými príčinami akcelerovaná a potom figurovať ako závažná patológia. Jednou z takých príčin je aj chronické srdcové zlyhávanie (SZ). Štúdia terapeutického uplatnenia grelínu pri srdcovom zlyhaní bola jedným z prvým pokusov etablovať grelín v liečbe: v malom súbore priemerne 75-ročných pacientov grelín zlepšil „svalové parametre“.⁽²⁶⁾ Pozitívny efekt grelínovej stimulácie sa však už pomerne dávno ukázal aj u zdravých seniorov: u 65 zdravých dobrovoľníkov vo veku 60–81 rokov bolo denné perorálne podávanie grelínového mimetika ibutamorenu počas jedného roka dobre tolerované a signifikantne zvýšilo ich beztukovú hmotu (hoci bez zvýšenia svalovej sily), kým v placebo skupine došlo k jej poklesu.⁽³⁷⁾

Obezita

Grelinémia obéznych (okrem geneticky podmieneného Praderova–Williho syndrómu, kedy býva výrazne zvýšená) je nižšia než u štíhlych ľudí (naopak u pacientov s anorexia nervosa je grelinémia zvýšená). Ak by sme mysleli na antagonizáciu grelínových efektov, bola by obezita, najmä s prihliadnutím k jej rastúcemu a pandemickému výskytu vo vyspelých krajinách, mimoriadne atraktívnym terapeutickým cieľom. Žiaľ, tento teoretický predpoklad sa zatiaľ uniformne nepotvrdzuje ani v experimentoch, zrejme pre aktiváciu kompenzačných signálnych dráh po antigrelínovej intervencii.

Diabetes mellitus

Nízka grelinémia bola v populačnej štúdii (u ľudí stredného veku) asociovaná s inzulínovou rezistenciou a vyššou prevalenciou diabetu 2. typu.⁽³⁸⁾

Gastrointestinálne ochorenia

Grelín je produkovaný najmä v gastrointestinálnom trakte a mnohorako naň pôsobí. Preto sa intenzívne núka otázka, akú má úlohu v patogenéze ochorení tráviaceho traktu, resp. či ich môže pozitívne ovplyvňovať. Grelín má na gastrointestinálny trakt duálny efekt – protektívny a zároveň potenciálne onkogénny. Preto bude jeho prípadné využívanie v klinickej gastroenterologickej praxi vyžadovať ešte veľa bádania.

Nielen v experimente, ale už aj u pacientov sa ukázalo, že grelín urýchľuje vyprázdňovanie žalúdka, a mohol by teda nájsť uplatnenie pri liečbe gastroparéz, vrátane diabetických.^{(39, 40)} Prokinetický efekt grelínu, preukázaný už aj u ľudí, by mohol prispieť k liečbe obstipácie.⁽⁴¹⁾ Pri zápalových ochoreniach čreva je grelín markerom, ktorý dokáže odlíšiť fázu aktívneho ochorenia a remisie.⁽⁴²⁾

Je pravdepodobné, že grelín aj GHSR-1A hrajú úlohu už aj v onkogenéze – napr. pri kolorektálnom karcinóme už vo včasných štádiách,⁽⁴³⁾ pri karcinóme žalúdka je grelín včasným rizikovým markerom. Grelín má významnú úlohu pri zvyšovaní proliferácie a migrácie žalúdočných karcinomatóznych buniek, preto sa môže grelínová os stať významným cieľom liečby karcinómu žalúdka.⁽⁴²⁾

Narastá množstvo poznatkov o tom, že grelín by viacerými mechanizmami mohol hepatoprotektívne pôsobiť pri nealkoholovej/s metabolickou dysfunkciou asociovanej steatotickej chorobe pečene (NAFLD/MASLD).⁽⁴⁴⁾

Nefropatie

Grelín moduluje metabolické dráhy dôležité pre dobrý stav a prežívanie podocytov.⁽⁴⁵⁾ So zhoršovaním filtračnej funkcie obličiek koncentrácia grelínu v krvi stúpa, zrejme pre svoje znížené vylučovanie.⁽⁴⁶⁾ V zvieracom experimente sa ukázalo, že podávanie grelínu má renoprotektívny efekt (zlepšuje funkciu obličiek, oslabuje zápal a fibrotizáciu).^{(47, 48)} To je samozrejme nádejné aj pre ľudí, ale u nich to zatiaľ overené nebolo.

Respiračné ochorenia

Pri chronickej obštrukčnej chorobe pľúc (COPD) štúdie záverovali nejednoznačné zmeny grelinémie (a to aj s prihliadnutím k hmotnosti, ktorá býva pri COPD redukovaná) – zistila sa znížená aj zvýšená.^{(49, 50)}
V malom súbore pacientov s pľúcnou tuberkulózou bola grelinémia paradoxne nižšia u malnutričných než u dobre živených pacientov.⁽⁵¹⁾ V malom súbore 62- až 80-ročných pacientov s chronickou bronchitídou viedlo podávanie grelínu k ústupu zápalových prejavov v spúte.⁽⁵²⁾

Kardiovaskulárne ochorenia

Pacienti s akútnym infarktom myokardu (IM) majú nižšiu grelinémiu než tí s anginou pectoris alebo „kontroly“. Po vzniku IM grelinémia rastie. Vyššia grelinémia je asociovaná s menším rozsahom IM (anabolický efekt) a lepšou funkciou ľavej komory, ku ktorej prispieva aj priaznivým ovplyvnením jej negatívnej poinfarktovej remodelácie.^{(53, 54, 55)} Je možné, že grelinémia klesá pri pľúcnej hypertenzii.⁽⁵⁶⁾

Možný efekt grelínu pri úbytku svalovej hmoty u pacientov so SZ sme už zmienili. Aktuálny prehľad poznatkov o uplatnení grelínu pri SZ naznačuje, že jeho efekt pri SZ, resp. v širšom pri kardiovaskulárnych ochoreniach, môže byť naozaj komplexný: klinické štúdie ukázali pri SZ akútne zvýšenie srdcového výdaja o 15–30 % (pozitívne inotropný efekt), kardioprotektívne vlastnosti grelínu sa odvíjajú aj od modulácie autonómneho nervového systému, zlepšenia endotelovej funkcie, podpory vazodilatácie, redukcie arytmogénneho rizika.⁽⁵⁷⁾ Aj v tomto prípade však zatiaľ chýbajú prospektívne klinické štúdie hodnotiace tzv. tvrdé výstupy.

Alzheimerova choroba

Na prvé prečítanie sa zdá krajne nepravdepodobné, že by grelín, dominantne zapojený do príjmu potravy a jej metabolizmu, mal mať nejakú tesnejšiu súvislosť s Alzheimerovou chorobou (AD). Z experimentov na zvieratách však existuje dostatok námetov, že grelín by mohol pozitívne ovplyvňovať AD – napr. znižuje abnormálnu tau fosforyláciu v hipokampálnych neurónoch⁽⁵⁸⁾ alebo produkciu zápalových cytokínov indukovanú β-amyloidovými fibrilami v mikroglii.⁽⁵⁹⁾ Aktuálne sa do súvisu s AD dáva aj grelínový GHSR-1A receptor lokalizovaný v hipokampe.⁽⁶⁰⁾
Keďže sa na AD zatiaľ nenašla efektívna liečba, iste bude aj „grelínový smer“ intenzívne skúmaný (hoci v štúdii u ľudí sa benefit grelínového analógu doteraz nepotvrdil).⁽⁶¹⁾

Depresia

Depresia je u seniorov popri demencii často akoby trochu skotomizovaná. Disponibilné antidepresíva majú viaceré, a to aj závažnejšie nežiaduce účinky. Koncentrácia grelínu môže byť pri depresii zvýšená, znížená aj fyziologická. V zvieracích experimentoch mal grelín viaceré efekty na depresiu, mediované sú rôznymi signálnymi dráhami. V týchto experimentoch grelín preukázal priaznivý vplyv na depresiu.^{(62, 63, 64)}

Parkinsonova choroba

Záujem o grelín vo vzťahu k Parkinsonovej chorobe sa datuje už temer 15 rokov – odkedy sa zistilo, že u myší grelín pôsobí protektívne na dopaminergné neuróny v striáte.⁽⁶⁵⁾ Či sa tento potenciál podarí aplikovať u ľudí, by mali ukázať humánne štúdie orientované na neurologické alebo gastrointestinálne (spomalenie pasáže) príznaky m. Parkinson.

Záver

Grelín dnes vnímame najmä ako jeden z dôležitých regulátorov príjmu a výdaja potravy, resp. energie (spolu s leptínom a adiponektínom).⁽⁶⁶⁾ Aktuálne sa grelín, jeho agonisty ani antagonisty v liečbe rutinne nepoužívajú, hoci s nimi aj teraz prebiehajú štúdie, a to i v tretej fáze klinického skúšania.⁽⁴⁾ Zatiaľ však s nimi neboli vykonané klinické štúdie potrebného rozsahu, resp. neboli dosiahnuté jednoznačné výsledky (čo asi platí najmä pre obezitu, kde by sa teoreticky mali dobre uplatňovať inhibítory grelínu). Je však pravdepodobné, že sa grelín, resp. jeho receptorové agonisty (dnes ich už poznáme tucet, pre liečebné použitie bol zatiaľ uvoľnený len anamorelín v Japonsku a kapromorelín pre veterinárnu medicínu⁽⁶⁷⁾) či inhibítory čoskoro uplatnia pri prevencii a liečbe takých klinicky významných patológií, ako sú sarkopénia, kachexia, obezita, Alzheimerova a Parkinsonova choroba, koronárna artériová a chronická obličková⁽⁶⁸⁾ choroba a ďalšie patologické stavy s vysokou prevalenciou v séniu. ¡