Pozitivita imunoglobulinu IgG4 v krevním séru u osob s karcinomem slinivky břišní


The serological positivity of immunoglobulin IgG4 in patients with pancreatic carcinoma

The group of illnesses marked by high level of immunoglobulin G4 (IgG4) in blood serum are designated as IgG4-associated diseases. The most common disease in this group is an autoimmune form of pancreatitis. In its initial stage, this is characterised by mild, subjective complaints, which more resemble stomach discomfort. The first symptom, however, may be a painless, obstructive icterus. Imaging methods can be used to view the diffuse or segmental enlargement of the pancreas, which can cause difficulties in distinguishing it from a pancreatic carcinoma. A characteristic feature of the autoimmune form of pancreatitis, and in particular first type, is an increased level of IgG4 of the blood serum, where a 97% specificity and 95% sensitivity predict a diagnosis of the autoimmune form of pancreatitis. Case studies have also appeared in specialist literature showing a high level of IgG4 in patients with a pancreatic carcinoma. In our prospective study, we therefore examined a set of patients with histologically verified pancreatic carcinomas and determined the level of IgG4 in their blood serum.

Materials and methods:
Over the course of a 52-month period, the level of IgG4 in blood serum was analysed using the nephelometric method in 81 patients with histologically verified pancreatic carcinomas. According to standards set in literature, the borderline IgG4 value is higher than 135 mg/dl.

Results:
In the observed group an IgG4 level exceeding 135 mg/dl was demonstrated in 8 patients (9.8). The average IgG4 level was 173 mg/dl, i.e. 12.9% higher against the borderline value. Amongst the patients showing a greater IgG4 value were five in whom the creation of a carcinoma during the course of chronic pancreatitis could be anticipated, as the diagnosis of chronic pancreatitis was determined more than 5 years before the determination of the diagnosis of the pancreatic carcinoma. None of the 8 patients with a higher IgG4 value showed any diagnostic signs of the autoimmune form of pancreatitis.

Conclusion:
A higher level of IgG4 can accompany the finding of a pancreatic carcinoma; however, the IgG4 value is increased by no more than 20% above the so-called serum IgG4 limit value. Determination of IgG4 is not a suitable marker for differential diagnostics between the autoimmune form of pancreatitis and a pancreatic carcinoma, as was originally assumed, and it is possible to agree with opinions that an at least twofold increase in IgG4 of the blood serum is a significant diagnostic sign for the autoimmune form of pancreatitis and the entire group of diseases designated as IgG4-associated diseases.

Key words:
IgG4 – autoimmune pancreatitis – carcinoma of the pancreas


Autoři: P. Dítě 1;  I. Novotný 2;  Z. Kala 3;  M. Hermanová 4;  H. Nechutová 5;  J. Dvořáčková 6;  A. Martínek 1;  J. Trna 5
Působiště autorů: Akademické centrum digestivní onkologie, Lékařská fakulta Ostrava, 2Endoskopické centrum, Masarykův onkologický ústav, Brno, 3Chirurgická klinika, FN Brno, 4Ústav patologie FN u sv. Anny v Brně, 5Interní gastroenterologická klinika, FN Brno, 6Ústav patolo 1
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2012; 66(3): 187-190
Kategorie: Klinická a experimentální gastroenterologie: původní práce

Souhrn

Skupinu chorob vyznačujících se vysokou hladinou imunoglobulinu G4 (IgG4) v krevním séru označujeme jako IgG4 asocio­vaná onemocnění. Nejčastěji se vyskytující nemocí z této skupiny je autoimunitní forma pankreatitidy. Onemocnění je charakterizované v úvodu nepříliš intenzivními subjektivními potížemi, spíše pouze břišním dyskomfortem, ale prvním příznakem může být bezbolestný obstrukční ikterus. Zobrazovacími metodami lze zobrazit difuzně nebo segmentárně zvětšený pankreas, což může činit obtíže v odlišení od pankreatického karcinomu. Pro autoimunitní formu pankreatitidy, především pro její 1. typ, je charakteristickým nález zvýšené hodnoty IgG4 krevního séra, kdy 97% specificita a 95% senzitivita predikují diagnózu autoimunitní formy pankreatitidy. V literatuře se také objevila kazuistická sdělení uvádějící nález vysoké hladiny IgG4 u osob s pankreatickým karcinomem. Proto jsme v prospektivní studii vyšetřili soubor osob s histologicky verifikovaným pankreatickým karcinomem a stanovili u nich IgG4 v krevním séru.

Materiál a metodika:
V průběhu 52 měsíců byla v krevním séru vyšetřena hladina IgG4 metodou nefelometrickou u 81 osob s histologicky verifikovaným pankreatickým karcinomem. Podle literárních standardů je mezní hodnotou hladina IgG4 vyšší než 135 mg/dl.

Výsledky:
Ve sledovaném souboru byla hladina IgG4 vyšší než 135 mg/dl prokázána u osmi osob (9,8 %). Průměrná hodnota IgG4 byla 173 mg/dl, tj. o 12,9 % vyšší oproti hraniční hodnotě. U osob, které měly prokázánu vyšší hladinu IgG4, bylo pět osob, kde lze předpokládat vznik karcinomu v terénu chronické pankreatitidy, protože diagnóza chronické pankreatitidy byla stanovena více než pět let před stanovením diagnózy pankreatického karcinomu. Ani jedna z osmi osob s vyšší hladinou IgG4 neměla jakékoli diagnostické znaky autoimunitní formy pankreatitidy.

Závěr:
Vyšší hladina IgG4 může provázet i nález pankreatického karcinomu, avšak hodnota IgG4 je zvýšena ne více než o 20 % nad tzv. limitní hodnotu IgG4 v séru. Stanovení IgG4 není markerem vhodným pro diferenciální diagnostiku mezi auto­imunitní formou pankreatitidy a pankreatickým karcinomem, jak bylo původně předpokládáno, a lze souhlasit s názory, že alespoň dvojnásobné zvýšení IgG4 krevního séra je významným diagnostickým znakem pro autoimunitní formu pankreatitidy, resp. pro celou skupinu chorob označených IgG4 asociované nemoci.

Klíčová slova:
IgG4 – autoimunitní pankreatitida – karcinom pankreatu


V současné době byla popsána skupina onemocnění označená jako IgG4-related disease – IgG4 asociovaná onemocnění [1,2]. Nejčastěji zastoupeným onemocnění je autoimunitní forma pankreatitidy (AIP) [3], se kterou jsou často asociována další orgánová postižení jako IgG4 pozitivní sklerotizující cholangitida [4,5], IgG4 pozitivní retroperitoneální fibróza, Mikukliczův syndrom, IgG4 pozitivní prostatitida, nefritida nebo pneumonitida [6,7]. Auto­imunitní forma pankreatitidy je dělena na dvě formy. První forma nemoci postihuje starší jedince, zvláště muže, a je spojena s přítomností mimo­pankreatických postižení. Druhá forma je vzácná a bývá spojena pouze se současným výskytem ne­specifických střevních zánětů [8–11].

Klinické symptomy autoimunitní formy pankreatitidy bývají nevýrazné, lze je charakterizovat jako břišní dyskomfort, někteří nemocní přichází s bezbolestným obstrukčním ikterem, hubnutím, recentním diabetem a řadou dalších nespecifických příznaků. Morfo­logicky lze nalézt buď difuzní, anebo segmentární zvětšení, většinou v oblasti hlavy pankreatu, které nelze vždy jednoznačně odlišit od malignity [12].

Charakteristickým nálezem, typickým pro většinu IgG4 asociovaných onemocnění, je nález zvýšené hodnoty sérového IgG4 [13], což však ne zcela platí pro druhý typ autoimunitní formy pankreatitidy, kde je diagnostika založena na charakteristických změnách histologických (lymfoplazmatická infiltrace pankreatického parenchymu, obtruktivní venulitidy, pozitivita IgG4 pozitivních plazmatických buněk, zvýšená přítomnost fibrózy, GEL pozitivita a další) [9–11].

Nález zvýšené sérové hodnoty IgG4 je však zásadní a dle Hamana et al [13] má tento nález 95% senzitivitu a 97% specificitu pro diagnózu autoimunitní formy pankreatitidy.

Vzhledem k tomu, že v literatuře byly popsány jednotlivé případy zvýšené hladiny IgG4 u jedinců s karcinomem pankreatu [14–16] a protože jsme v roce 2008 sami takového pacienta mohli sledovat, rozhodli jsme se vyšetřovat prospektivně sérovou hladinu IgG4 u osob s recentním karcinomem pankreatu, kdy diagnóza byla potvrzena histologicky.

Materiál a metody vyšetřování

Celkem jsme za období od září 2008 do prosince 2011 vyšetřili IgG4 u 85 osob s karcinomem pankreatu. Histologický materiál k potvrzení diagnózy byl získán peroperačně anebo biopsií pankreatu pod endosonografickým navedením. Kontrolní skupina 60 osob pro vyšetření IgG4 v krevním séru byla získána z řad dárců krve.

Vzorky krevního séra byly okamžitě po odběru doručeny do laboratoře a IgG4 bylo stanoveno metodou nefelometrie. Hodnota IgG4 vyšší než 135 mg/dl byla považována za abnormálně zvýšenou.

Výsledky

Ve skupině 85 vyšetřených osob bylo 32 žen (38,8 %) a 53 mužů (61,2 %). V kontrolní skupině bylo vyšetřeno 28 žen (46 %) a 32 mužů (54 %).

Průměrný věk u nemocných s karcinomem byl 68,8 roku (42–85), kontrolní skupiny 49,5 roku (29–61).

U všech osob kontrolní skupiny byla hodnota IgG4 menší než 135 mg/dl. Ve skupině osob s pankreatickým karcinomem jsme u osmi osob (9,8 %) prokázali hodnotu IgG4 vyšší než 135,0 mg/dL. Absolutní abnormální hodnoty IgG4 u osmi osob s karcinomem pankreatu ukazuje tab. 1.

Tab. 1. Pankreatický adenokarcinom a zvyšená hodnota IgG4. Tab. 1. Pancreatic adenocarcinoma and increased IgG4.
Pankreatický adenokarcinom a zvyšená hodnota IgG4.
Tab. 1. Pancreatic adenocarcinoma and increased IgG4.

Průměrná hodnota u osob s adenokarcinomem a zvýšenou hladinou IgG4 byla 173,0 mg/dL ­(144,6–195,5 mg/dL), tj. horní hranici normální hodnoty pře­kročila v průměru o 12,9 % (10,6–14,4 %).

U všech nemocných byly získané hodnoty stanoveny před zahájením onkologické léčby, nikdo z nemocných nebyl předtím léčen jako diabetes 1. typu a nebyla nalezena žádná jiná onemocnění ve vztahu ke změnám autoimunity.

U pěti osob s karcinomem pankreatu a zvýšenou hladinou IgG4 byla v anamnéze stanovena diagnóza chronické pankreatitidy, a to více než pět let před diagnózou pankreatického karcinomu. Chronické pankreatitidě odpovídalo histologické vyšetření perinádorové pankreatické tkáně. Etiologicky se jednalo vesměs o alkoholickou formu chronické pankreatitidy, v jednom případě o formu idiopatickou. Nebyla histologicky potvrzena forma auto­imunitní pankreatitidy, u jednoho z nemocných byla zjištěna pozitivní CFTR mutace, u ostatních bylo vyšetření na možnou hereditární etiologii negativní (SPINK1 a PRSST).

Diskuze

Autoimunitní forma pankreatitidy je definována jako specifická forma pankreatitidy, klinicky prezentována bezbolestným obstrukčním ikterem, často s nálezem zvětšení oblasti hlavy pankreatu. Histologicky je charakteristickým nálezem lymfoplazmatická infiltrace a přítomnost fibrózy, typickým je rovněž terapeutický efekt kortiko­steroidů. Dle mezinárodního konsenzu diagnostických kriterií pro auto­imunitní formu pankreatitidy [11] jsou dle histologického a klinického profilu rozlišovány dvě formy nemoci. První typ je označen jako Lymphoplasmatic Sclerosing Pancreatitis (LPSP) nebo autoimunitní pankreatitida bez granulo­cytárních epiteliálních lézí – GEL negativní forma. V histopatologii je charakteristickým průkaz masivní infiltrace parenchymu žlázy lymfoplazmatickými buňkami, významný přítomností fibrózy, venulitidou, často s obliterací cév a konečně abundantní přítomností IgG4 pozitivních plazmatických buněk – více než deset buněk (High-Power Field (HPF).

Charakteristickým pro tento typ autoimunitní formy pankreatitidy je současná přítomnost řady extrapan­kreatických lézí a nález zvýšení sérové hladiny IgG4.

Klinickou manifestací je nejčastěji pouze břišní dyskomfort, který ovšem bývá i v iniciálních stadiích karcinomu pankreatu.

Druhý typ autoimunitní formy nemoci je vzácnější, není spojen s extrapankreatickými lézemi, výjimkou je možná přítomnost idiopatických střevních zánětů, histopatologické změny jsou odlišné od prvního typu a tato forma je označena jako Idiopathic ­Duct-Centric Pancreatitis (IDCP) nebo jako forma GEL pozitivní. IgG4 sérová hladina je nízká nebo normální. Tato forma autoimunitní pankreatitidy je séronegativní, definitivní diagnózu přinese až biopsie pankreatu [10,11].

Autoimunitní forma pankreatitidy klinicky nebývá výrazná, stejně jako ini­ciální stadia pankreatického karcinomu, a protože fokální forma auto­imunitní pankreatitidy je podobná zvětšené hlavě pankreatu při tumorózním postižení žlázy, je diferenciální dia­gnostika zásadní a ne vždy jednoduchá. Jak zbytečná resekce pan­kreatu, tak nepoznání nádoru záměnou za obraz „autoimunitní formy pankreatitidy“ jsou bohužel možné. Iniciální údaje o možnosti využít v difenciální diagnostice na stanovení hladin IgG4 se ukázaly v prospektivní studii z Pittsburgu [17] stejně tak jako v naší studii mylné. Přesto několik studií potvrdilo nález přítomného IgG4 u osob s karcinomem pan­kreatu. Tabata et al [20] nalezli pozitivitu v 6 % pacientů, již zmíněná studie z Pittsburgu v 7 % [17] a Ghazale et al nalezli vyšší IgG4 v krevním séru u 10 %, ale pouze jedno procento s hladinou vyšší než 280 mg/dL [21]. Zajímavý je poznatek, že u dvou osob s karcinomem pankreatu po pankreatoduodenektomii byl zaznamenán pokles hodnoty IgG4 a podobně tomu bylo u jednoho nemocného po skončení chemoterapie. Nikdo z těchto uváděných nemocných nesplňoval kritéria autoimunitní formy pankreatitidy. Není jasné, zda karcinom jako takový iniciuje imunologickou reakci, anebo jsou přítomna jiná onemocnění s pozitivitou IgG4 bez klinických manifestací. Lze souhlasit s názorem Raina et al [17], že až více než dvojnásobné zvýšení IgG4 je významné pro diagnózu autoimunitní formy pan­kreatitidy, nižší hladiny patří spíše do tzv. šedé výsledkové zóny a nepatří mezi diagnostická kritéria autoimunitní pankreatitidy. Proto, v diferenciální dia­gnostice mezi karcinomem a autoimunitní formu pankreatitidy, hrají zásadní roli metody zobrazovací CT, MRI, doplněné o sérologii pan­kreatu (sérová hladina IgG4), ev. o vyšetření endosonografické, s odběrem biopsií z oblasti Vaterovy papily. Při velké pravděpodobnosti, že se jedná o první typ autoimunitní pankreatitidy, je indikováno nasazení steroidů. Při selhání odpovědi na steroidy je vždy nutné nové ověření diagnózy [18,19]. Biopsie pan­kreatu pod endosonografickou kontrolou je indikována při podezření na druhý typ autoimunitní formy nemoci nebo vždy tam, kde jsou kritéria pro autoimunitní formu pouze částečně naplněna a možnou nádorovou lézi nelze ­vyloučit [10–12].

Není pochyb, že stanovení IgG4 je dobrým diagnostickým parametrem u osob s autoimunitní formou pan­kreatitidy [22], má význam nejen pro diagnostiku, ale i pro sledování aktivity nemoci, přesto jeho pozitivita u osob s pankreatickým karcinomem není stále dostatečně spolehlivým markerem mezi malignitou pan­kreatu a AIP. Některé pankreatické nádory mohou mít rovněž zvýšenou hladinu IgG4, avšak toto zvýšení obvykle není více než 30 % maximální hodnoty normy a neznamená, že nádor vznikl v terénu autoimunitní formy pankreatitidy.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 15. 3. 2012

Přijato: 21. 5. 2012

prof. MUDr. Petr Dítě, DrSc.

Akademické centrum digestivní onkologie

LF OU v Ostravě

17. listopadu 1790, 708 52 Ostrava

petr.dite@osu.cz


Zdroje

1. Kamisawa T, Okamoto A. Autoimmune pancreatitis: proposal of IgG4-related sclerosing disease. J Gastronterol 2006; 41(7): 613–625.

2. Kamisawa T, Nakajima H, Egawa N et al. IgG4-related sclerosing disease incorporated sclerosing pancreatitis,cholangitis, ­sialoadenitis and retroperitoneal fibrosis with lymphadenopathy. Pancreas 2006; 6(1–2): 132–137.

3. Okazaki K, Chiba T. Autoimmune-related pancreatitis. Gut 2002; 51(1): 1–4.

4. Kamisawa T, Tu Y, Nakajima H et al. Sclerosing cholecystitis associated with auto­immune pancreatitis. World J Gastroenterol 2006; 12(23): 3736–3739.

5. Mendes FD, Jorgensen R, Keach J et al. Elevated serum IgG4 concentration in pa­tiens with primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 2006; 101(9): 2070–2075.

6. Hirano K, Kawabe T, Komatu Y et al. High-rate pulmonary involvement in auto­immune pancreatitis. Intern Med J 2006; 36(1): 58–61.

7. Kamisawa T, Chen PY, Tu Y et al. Autoimmune pancreatitis metachronously associated with retroperitoneal fibrosis with ­IgG4-positive plasma cell infiltration. World J Gastroetnerol 2006; 12(18): 2655–2657.

8. Kamisawa T. Clinical subtypes of auto­immune pancreatitis. Intern Med 2005; 44(8): 785–786.

9. Kloeppel G, Detlefsen S, Chari ST. Auto­immune pancreatitis: their clinicopathological characteristics of the subtype with granulocytic epithelial lesions. J Gastro­enterol 2010; 45(8): 787–793.

10. Hari ST, Kloeppel G, Zhang I et al. The Autoimmune Pancreatitis International Cooperative Study group. Histologic and Clinical Subtypes of Autoimmune Pancreatitis: The Honolulu Consensus Document. Pancreas 2010; 39: 549–554.

11. Shimosegawa T, Chari ST, Frulloni L et al. International Concensus Diagnostic Criteria for Autoimmune Pancreatitis. Guidelines of the International Association of Pancreatology. Pancreas 2011; 40(3): 352–358.

12. Chari ST, Takahashi N, Levy MJ et al. A diagnostic strategy to distinguish auto­immune pancreatitis from pancreatic cancer. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7(10): 1097–1103.

13. Hamano H, Kawa S, Horoucni A et al. High serum IgG4 concentration in patiens with sclerosing pancreatitis. N Engl J Med 2001; 344(10): 732–738.

14. Inoue HMD, Miyatani HMD, Sawada YMD. A case of pancreatic cancer with autoimune pancreatitis. Pancreas 2006; 33(2): 209–209.

15. Kamisawa T, Chen PY, Tu Y et al. Pancreatic cancer with a high serum IgG4 concentration. World J Gastroenterol 2006; 12(38): 6225–6228.

16. Sakashita F, Tanahashi T, Yamaguchi K. Case of pancreatic tail cancer associated with auto-immune pancreatitis. Japan J Gastroenterol 2006; 39: 78–83.

17. Raina A, Krasinskas AM, Greer JB et al. Serum immunoglobulin fraction4 in pan­creatic cancer. Elevation not associated with autoimmune pancreatitis. Arch Pathol Lab Med 2008; 132(1): 48–53.

18. Erkelens GW, Vleggaar FP, Lesterhuis W et al. Sclerosing pancreato-cholangitis responsive to steroid therapy. Lancet 1999; 354(9172): 43–44.

19. Moon SH, Kim MH, Park DH et al. Is a 2-week steroid trial after initial negative investigation for malignancy useful in diffe­rentiating autoimmune pancreatitis from pancreatic cancer?A prospective outcome study. Gut 2008; 57(12): 1704–1712.

20. Tabata T, Kamisawa T, Takuma K et al. Serial changes of elevated serum IgG4 levels in IgG4-related systemic diseases. Intern Med 2011; 50(2): 69–75.

21. Ghazale A, Chari ST, Smyrk TE et al. Value of serum IgG4 in the diagnosis of auto­immune pancreatitis and in distinguishing it from pancreatic cancer. Am J Gastro­enterol 2007; 102(8): 1646–1653.

22. Morselli-Labate AM, Pezzilli R. Usefulness of serum IgG4 in the diagnosis and follow-up of autoimmune pancreatitis: a systemic literature review and meta analysis. J Gastroenterol Hepatol 2009; 24(1): 15–36.

Štítky
Dětská gastroenterologie Gastroenterologie a hepatologie Chirurgie všeobecná

Článek vyšel v časopise

Gastroenterologie a hepatologie

Číslo 3

2012 Číslo 3

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

VIRTUÁLNÍ ČEKÁRNA ČR Jste praktický lékař nebo pediatr? Zapojte se! Jste praktik nebo pediatr? Zapojte se!

×