Placentární insuficience a pozdní růstová restrikce ve skupině plodů s adekvátní velikostí pro dané gestační stáří

Souhrn

Růstová restrikce plodu je stav, při kterém plod nedosahuje svého geneticky podmíněného růstového potenciálu, nejčastěji v důsledku poruchy funkce placenty. Pro pozdní formu růstové restrikce plodu vznikající po 32. týdnu těhotenství je charakteristická obtížná diagnostika, která je důsledkem méně výrazných klinických projevů a absence spolehlivých ultrazvukových známek placentární insuficience. Mezi kritéria růstové restrikce z důvodu placentární insuficience patří zejména abnormální dopplerometrie, zpomalení růstové dynamiky plodu, změny hladin biochemických markerů v séru matky či specifický histopatologický nález. Stále více důkazů však naznačuje, že i růst plodu s adekvátní velikostí pro dané gestační stáří může být negativně ovlivněn subklinickou formou placentární insuficience. Rizika nerozpoznané placentární insuficience souvisí s vyčerpanými rezervami plodu, rychlým rozvojem intrauterinní tísně při nástupu kontrakční činnosti a v hraničním případě až s intrauterinním úmrtím plodu. Při hodnocení perinatální mortality představují právě plody ve skupině mezi 10. a 90. percentilem v absolutních číslech početně významnou skupinu. Navzdory pokroku v oblasti prenatální diagnostiky stále chybí spolehlivý nástroj, který by umožnil včas identifikovat těhotenství komplikovaná placentární insuficiencí ve III. trimestru, a odlišil tak plody, které mohou být zatíženy vyšším rizikem nepříznivých perinatálních výsledků.

Klíčová slova:

pozdní růstová restrikce plodu – placentární insuficience – dopplerometrie – biochemické markery – histopatologie placenty

Úvod

Růstová restrikce plodu (FGR –⁠ fetal growth restriction) je definována jako stav, při němž plod nedosahuje svého geneticky podmíněného růstového potenciálu v důsledku patologických procesů, nejčastěji spojených s poruchou placentární funkce [1].

Porucha placentární funkce, nazývaná také jako placentární insuficience či uteroplacentární dysfunkce, představuje hlavní patofyziologický mechanizmus FGR. Tento stav, který je přičítán nedostatečné remodelaci mateřských spirálních arterií, vede k poruše transplacentárního transportu kyslíku a živin. Důsledkem je chronická intrauterinní hypoxie plodu, která negativně ovlivňuje intrauterinní růst a vývoj plodu [1–4]. FGR představuje významný rizikový faktor perinatální morbidity a mortality [2,5–8]. Zároveň je spojována s rizikem dlouhodobých zdravotních důsledků pro dítě a následně dospělého jedince, jako je zvýšené riziko hypertenze či dalších chronických onemocnění [9,10]. S ohledem na tyto skutečnosti má včasná diagnostika tohoto patologického stavu zásadní význam.

Záchyt těhotenství s pozdní formou FGR, která se rozvíjí po 32. týdnu těhotenství, je obtížnější než v případě časné formy růstové restrikce, která se rozvíjí před 32. týdnem. Důvodem jsou méně nápadné klinické projevy a často pouze diskrétní změny při ultrazvukovém vyšetření [1]. Placentární insuficience je tradičně spojována s těhotenstvím, které splňuje diagnostická kritéria růstové restrikce plodu. Stále více důkazů však poukazuje na to, že i plody s velikostí odpovídající gestačnímu stáří (AGA –⁠ appropriate for gestational age, tj. mezi 10. a 90. percentilem odhadované hmotnosti) mohou být negativně ovlivněny subklinickou placentární dysfunkcí. Tato situace se týká zejména těhotenství klasifikovaných jako nízkoriziková, kde chybí zjevné varovné faktory, a proto může dojít k přehlédnutí plodů s pozdní formou FGR a souvisejícím zvýšeným perinatálním rizikem [11–17].

Diagnostika pozdní růstové restrikce a její limity

Klíčovým klinickým úskalím pozdní formy FGR zůstává její spolehlivá diagnostika. Delphi konsenzus definuje pozdní růstovou restrikci u plodů od 32+0 týdne těhotenství, které jsou výrazně malé (AC/EFW pod 3. percentil) nebo u nichž se kombinují dva ze tří následujících parametrů:

1. AC/EFW pod 10. percentil;

2.zpomalení růstu plodu (pokles AC/EFW o 50 percentilových bodů);

3.abnormální dopplerometrie (CPR pod 5. percentil nebo AU-PI nad 95. percentil) [1].

Diagnostickou hranici mezi normální velikostí plodu a plodu s růstovou restrikcí běžně představuje 10. percentil růstové křivky [1,18,19]. Data však ukazují, že pokles růstu plodu pod 10. percentil nepředstavuje univerzální projev placentární insuficience. Ve skutečnosti zůstává perinatální mortalita relativně vysoká i u plodů s porodní hmotností nad 10. percentilem. Ačkoli perinatální mortalita zůstává relativně nejvyšší ve skupině plodů s porodní hmotností pod 10. percentilem, je absolutní počet případů vyšší ve skupině mezi 10. a 90. percentilem porodní hmotnosti, tedy u plodů klasifikovaných jako AGA. Tento nepoměr byl ve dvou studiích interpretován jako důkaz existence subklinické formy placentární insuficience, která může postihovat také část plodů v pásmu AGA a přitom zůstává nerozpoznána při využití standardních prenatálních diagnostických kritérií [20,21].

Otázka volby optimálního růstového modelu, ať již ve formě populační růstové křivky, či růstového standardu, zůstává předmětem odborné diskuze, zejména ve vztahu ke zvýšení senzitivity detekce pozdní formy FGR a ke zpřesnění predikce perinatálních komplikací. Recentní studie, která srovnávala čtyři běžně užívané prenatální růstové modely (Hadlock –⁠ referenční křivka; WHO, INTERGROWTH-21^st, NICHD unified –⁠ růstové standardy) v kohortě více než 10 tisíc těhotných, neprokázala žádný klinicky významný rozdíl ve schopnosti těchto růstových modelů predikovat výskyt SGA novorozenců (malých pro gestační věk, tj. pod 10. percentil) ani schopnost predikovat zvýšené riziko nepříznivých neonatálních výsledků. Závěry studie zdůrazňují potřebu vývoje a klinické implementace přesnějších nástrojů pro predikci rizika nepříznivých neonatálních výsledků [22].

Jedním z diagnostických kritérií pozdní formy FGR je zpomalení růstu plodu. Tato stagnace v růstu je definována jako pokles AC/EFW o 50 percentilových bodů mezi dvěma po sobě jdoucími ultrazvukovými měřeními [1,18,19]. Tato definice je však do určité míry arbitrární a postrádá přesně vymezený časový interval mezi jednotlivými měřeními. V praxi se nejčastěji předpokládá časový odstup ultrazvukových vyšetření 2 týdny. V České republice probíhá zaevidování těhotné ženy do porodnice standardně po 36. týdnu těhotenství. Cílem této registrace je posouzení rizik pro těhotnou ženu i plod a stanovení optimálního časování a strategie vedení porodu. Pro posouzení rizika pozdní růstové restrikce se 36. týden těhotenství dle recentních studií jeví jako optimální [23–25]. Nicméně posouzení lineárního růstu plodu ve vztahu k předchozím měřením není standardní součástí rutinního vyšetření ve 36. týdnu těhotenství. Přehlédnutí stagnace růstu plodu může vést k poddiagnostikování případů pozdní formy FGR vyžadující pečlivější předporodní sledování, odpovídající časování porodu a intrapartální monitorování plodu.

Dalším faktorem, který významně ovlivňuje přesnost diagnostiky pozdní formy FGR, je nepřesnost ultrazvukové biometrie plodu, která dosahuje ± 10 % skutečné hmotnosti plodu. Odchylka při ultrazvukové biometrii je ovlivněna celou řadou faktorů, jako je gestační stáří, množství plodové vody, poloha plodu, obezita rodičky, nastavení přístroje a také erudice ultrasonografisty [18,26,27].

Biochemické markery placentární insuficience

Jedním z uváděných patofyziologických podkladů placentární insuficience je abnormální placentace vedoucí k nedostatečné remodelaci mateřských spirálních arterií, poruše uteroplacentární perfuze a následně k omezené výměně živin, plynů a odpadních látek mezi matkou a plodem [3]. V posledních letech se značná pozornost soustředí na stanovení biomarkerů reflektujících placentární funkci, zejména v kontextu screeningu a diagnostiky preeklampsie.

Nízké hladiny placentárního růstového faktoru (PlGF) produkovaného syncytiotrofoblastem korelují se zvýšeným rizikem rozvoje preeklampsie a FGR [28]. Ve druhém a třetím trimestru těhotenství se v klinické praxi uplatňuje zejména stanovení poměru rozpustné fms-like tyrosinkinázy 1 (sFlt-1) k PlGF, přičemž zvýšené hodnoty tohoto poměru reflektují antiangiogenní stav typický pro preeklampsii. Hodnota poměru sFlt -⁠ -1/PlGF < 38 má podle multicentrické studie PROGNOSIS negativní prediktivní hodnotu > 99 % pro vývoj preeklampsie během následujících 7 dnů [29]. Studie ASPRE ukázala, že u žen s vysokým rizikem preeklampsie identifikovaných pomocí kombinace klinických parametrů, PlGF a dopplerometrie uterinních arterií může podávání nízkodávkovaného aspirinu významně snížit incidenci časné formy preeklampsie [30]. Závěry zmíněných studií podtrhují roli biomarkerů jako validovaných nástrojů, které nám umožňují zlepšit klinické rozhodování a optimalizovat prenatální péči.

Vzhledem k tomu, že placentární insuficience je hlavní příčinou FGR a intrauterinního úmrtí plodu, se řada výzkumů zaměřuje na hodnocení cirkulujících biomarkerů odrážejících poruchu placentární funkce [31,32]. Z dosud zkoumaných biomarkerů vykazují PlGF a sFlt-1 největší diagnostický a predikční potenciál při identifikaci placentární insuficience a FGR [32].

Nedávná metaanalýza osmi studií zahrnujících celkem 5 450 těhotných žen hodnotila diagnostickou výpovědní hodnotu poměru sFlt-1/PlGF pro detekci FGR. Hodnota poměru > 33 byla asociována s přítomností FGR a vykazovala senzitivitu 63 % (95% CI 54–71) a specificitu 84 % (95% CI 83–85). Navzdory těmto hodnotám bylo PLR (positive likelihood ratio) relativně nízké: 3,55 (95% CI 1,98–6,34), což limituje klinickou využitelnost tohoto markeru při samostatném použití. Zvýšení cut-off hodnoty na ≥ 85 vedlo ke zlepšení senzitivity na 79 % (95% CI 66–89), nicméně PLR zůstávalo srovnatelně nízké: 3,23 (95% CI 0,94–11,11). Tyto výsledky poukazují na skutečnost, že poměr sFlt-1/PlGF, přestože vykazuje solidní specificitu, postrádá dostatečnou prediktivní sílu pro samostatné použití jako screeningového nástroje FGR [33].

Farina et al. dále prokázali souvislost mezi zvýšenými hodnotami sFlt-1/PlGF a výskytem intrapartálního ohrožení plodu, které vedlo k akutnímu císařskému řezu. Retrospektivní analýza více než 23 000 jednočetných nízkorizikových těhotenství ukázala, že incidence intrapartální tísně plodu činila 6,7 % u žen s poměrem > 50 oproti 4,7 % u žen s nižšími hodnotami (p < 0,001). Ačkoli tyto výsledky potvrzují souvislost mezi elevací poměru sFLT-1/PlGF, placentární insuficiencí a intrapartálním ohrožením plodu, nízká prediktivní hodnota tohoto biomarkeru omezuje jeho využití jako samostatné screeningové metody [34].

Nověji zkoumaným biomarkerem placentární funkce je SPINT1 (serine peptidase inhibitor, Kunitz type 1), jehož význam byl potvrzen v rámci klinické studie FLAG. Tato studie prokázala, že snížené koncentrace biomarkeru SPINT1 v mateřské plazmě ve 36. týdnu těhotenství jsou významně asociovány s nízkou porodní hmotností plodu pod 10. percentilem, a to nezávisle na ultrazvukových parametrech. SPINT1 se tak jeví jako možný nezávislý marker skryté placentární insuficience [35]. Také cirkulující hladina glykoproteinu DLK1 (delta-like homolog 1) byla ve 28. a 36. týdnu těhotenství statisticky významně snížená u žen, které později porodily SGA novorozence (p < 0,0001). Jako samostatný biomarker však DLK1 vykazuje nízkou prediktivní hodnotu (R² = 0,012) [36]. Přestože existuje celá řada cirkulujících biomarkerů, které vykazují souvislost s horšími perinatálními výsledky, u žádného z nich dosud nebyla prokázána dostatečná spolehlivost pro rutinní klinické využití [37].

Podle údajů z Cochranovy databáze z roku 2019 nejsou samotné biochemické markery placentární insuficience dostatečně přesné pro spolehlivou identifikaci těhotenství, u nichž je plod po narození pod 10. percentilem nebo kde je přítomno zvýšené riziko intrauterinního úmrtí plodu [38].

Ultrazvukové známky placentární insuficience

Dostupné důkazy naznačují možnou souvislost mezi normálně velikými plody s abnormální hodnotou cerebro-placentárního poměru (CPR) a častějším výskytem placentární insuficience. Khalil et al. prokázali, že plody s abnormálním CPR vykazují zároveň častější výskyt abnormálních hodnot průtoků v děložních tepnách (UtA) [39]. Prior et al. ve své studii analyzovali 400 plodů odpovídajících gestačnímu věku (AGA) v termínu a zjistili, že u 11 % z nich byla zaznamenána abnormální hodnota CPR. Mezi plody, u nichž byl porod veden císařským řezem z důvodu akutní tísně, mělo abnormální CPR 36,4 %, zatímco u plodů s normálním CPR to bylo pouze 10,1 % (p < 0,001). Tato zjištění podporují hypotézu, že abnormální hodnota CPR může být markerem subklinické placentární insuficience, která se manifestuje až během porodu [11]. Morales-Roselló et al. dále prokázali, že u termínových gravidit bylo pH arteriální pupečníkové krve novorozenců ve skupině AGA významně nižší u těch, kteří měli prenatálně abnormální CPR, ve srovnání s novorozenci s normálním CPR [12]. Další menší prospektivní studie naznačuje, že screeningové vyšetření CPR by mohlo být užitečným nástrojem pro predikci nepříznivých perinatálních výsledků u nízkorizikové populace těhotných žen [40]. Na druhou stranu dosud největší prospektivní studie provedená na neselektované skupině těhotných žen neprokázala významnou prediktivní hodnotu CPR pro nepříznivé perinatální výsledky. Měření CPR bylo provedeno ve 30.–34. a 35.–37. týdnu těhotenství [13,41]. Přestože je CPR považováno za marker placentární insuficience nezávislý na velikosti plodu, význam jeho využití jako screeningového nástroje v celé populaci dosud nebyl jednoznačně prokázán. Další výzkum by měl ověřit jeho efektivitu a přínos pro klinickou praxi [42].

Rostoucí počet studií upozorňuje na potenciálně podceňovanou roli oligohydramnia jako markeru placentární insuficience, konkrétně v kontextu poruch uteroplacentární perfuze. Studie Spinillo et al. prokázala, že u těhotenství komplikovaných FGR a současně s přítomným oligohydramniem byl signifikantně častější výskyt histopatologických lézí typu mateřské vaskulární malperfuze (MVM) ve srovnání s těhotenstvími s FGR, ale bez oligohydramnia. Tento nález naznačuje, že oligohydramnion může být častěji přítomen u závažnějších forem placentární insuficience [43].

Miremberg et al. prokázali vyšší výskyt placentárních lézí typu MVM a zhoršený neonatální outcome i u nízkorizikových těhotenství s izolovaným oligohydramniem. Tyto výsledky podporují hypotézu, že i v nepřítomnosti dalších klinických abnormalit může oligohydramnion reflektovat subklinickou placentární dysfunkci a měl by být vnímán jako součást spektra možných projevů placentární insuficience [38,44]. Podobné závěry přinesla i rozsáhlá metaanalýza zahrnující více než 10 000 těhotných žen. Autoři prokázali, že antepartální nebo intrapartální index plodové vody (AFI) ≤ 5,0 cm je asociován s významně vyšším rizikem císařského řezu v důsledku intrauterinní tísně plodu a s nižší hodnotou Apgar skóre v 5. min. Tento výsledek podtrhuje klinický význam hodnocení AFI jako prediktivního ukazatele nepříznivých perinatálních výsledků [45].

Kennedy et al. popsali významnou souvislost mezi zpomalením rychlosti růstu plodu v období mezi 20. a 36. týdnem těhotenství a přítomností známek placentární insuficience. Jednalo se o prospektivní studii zahrnující 344 těhotných žen s plody odpovídajícími velikostí gestačnímu stáří (AGA). Každý pokles o jeden percentil v odhadované hmotnosti plodu (EFW) v uvedeném období vedl ke zvýšení pravděpodobnosti redistribuce krevního toku (centralizace) o 2,5 % (OR = 1,025; p = 0,001), neonatální acidózy o 2,7 % (OR = 1,027; p = 0,002) a výskytu placenty s hmotností < 10. percentil o 3,0 % (OR = 1,030; p < 0,0001). Podobně byl spojen každý pokles o jeden percentil v obvodu břicha plodu (AC) mezi 20. a 36. týdnem se zvýšením pravděpodobnosti neonatální acidózy o 3,1 % (OR = 1,031; p = 0,0005), výskytu nízkého podílu tělesného tuku u novorozence o 2,8 % (OR = 1,028; p = 0,04) a placentární hmotností < 10. percentil o 2,1 % (OR = 1,021; p = 0,0004). Pokles EFW nebo AC o více než 30 percentilových bodů v daném období byl spojen s 2–3násobným zvýšením relativního rizika těchto ukazatelů placentární insuficience [14]. Uvedené výsledky naznačují, že i plody AGA se zpomaleným růstem ve třetím trimestru mohou být vystaveny významné zátěži z důvodu placentární insuficience. Bez ohledu na svou „normální“ porodní hmotnost tak mohou být tyto plody ohroženy zvýšeným rizikem intrauterinního úmrtí [14–16].

Histopatologické známky placentární insuficience

Patofyziologické mechanizmy placentární insuficience jsou vysoce komplexní a zahrnují poruchy cévního zásobení, oxidační stres, zánětlivé procesy, dysregulaci angiogeneze a další faktory. Poškození placentární tkáně je často připisováno působení oxidačního stresu a volných radikálů, které vedou k strukturálnímu poškození a k následným charakteristickým histopatologickým změnám [4].

Při histologickém hodnocení placenty je doporučeno využití tzv. Amsterdamských kritérií, která poskytují jednotný a standardizovaný rámec pro klasifikaci placentárních lézí. Tato metodika umožňuje standardizaci diagnostiky a lepší srovnatelnost výsledků v rámci prováděných studií [46]. Amsterdamská kritéria rozdělují placentární léze do čtyř hlavních skupin [47]:

• mateřská vaskulární malperfuze (MVM);
• fetální vaskulární malperfuze (FVM);
• akutní chorioamnionitida (ACA);
• chronická vilitida (tzv. vilitida neznámé etiologie, VUE).

Za klíčový ukazatel placentární insuficience s možnými projevy FGR je považována placentární léze typu MVM. Přesná etiologie MVM není dosud zcela objasněna, nicméně jádrem patofyziologického procesu je defektní remodelace spirálních arterií [48,49]. Mezi základní histopatologické znaky MVM patří změny mateřských cév, konkrétně deciduální arteriopatie včetně tzv. akutní aterózy, dále akcelerovaná maturace choriových klků a přítomnost infarktů [50]. U zralých placent bývají patologické známky MVM mírnější nebo částečně potlačené, což může komplikovat interpretaci nálezu.

Hodnocení závažnosti MVM, tzv. grading, není součástí Amsterdamské klasifikace placentárních lézí. V klinické praxi je histologický nález hodnocen individuálně s přihlédnutím ke klinickému obrazu, gestačnímu stáří a rozsahu makroskopických a mikroskopických změn. Některé odborné zdroje však navrhují dvoustupňový systém klasifikace. Za mírnou až středně těžkou formu MVM (grade 1) je považována placenta normální hmotnosti s patologickými změnami do 30 % objemu a maximálně jedním periferním infarktem, těžká forma MVM (grade 2) je charakterizována hmotností placenty pod 10. percentil, rozsáhlým postižením a přítomností vícečetných infarktů lokalizovaných i mimo periferní zónu [50].

Komplikace spojené s MVM se mohou v následném těhotenství opakovat, přičemž dostupné údaje z literatury udávají míru rekurence v rozmezí 10–25 % [51].

K dalším histopalogickým znakům pozdní formy FGR patří fetální vaskulární malperfuze (FVM) a chronická idiopatická vilitida (VUE). Tyto léze je možné odlišit pouze na základě histologického vyšetření. Přesná identifikace histopatologických změn v placentě má zásadní význam nejen z hlediska odlišné patogeneze, ale i kvůli stanovení rizika rekurence v následující graviditě [52]. FVM vzniká v důsledku chronického narušení průtoku krve ve fetálním cévním řečišti placenty. Nejčastěji bývá způsobena mechanickou obstrukcí v oblasti pupečníku, například při patologickém úponu, nadměrné délce pupečníku, omotání pupečníku kolem těla plodu, přítomnosti pravého uzlu nebo excesivní spiralizaci. Méně často je FVM spojena s hyperkoagulačními stavy nebo poškozením endotelu cév v důsledku zánětu. Histologické změny v placentě odpovídají stáze nebo trombóze ve fetálních cévách. Kromě cévních změn definují FVM okrsky alterovaných choriových klků, jejichž stroma se rozpadá a následně jizví. Riziko rekurence FVM v následujícím těhotenství je považováno za zanedbatelné [46,47,51,52].

Chronická idiopatická vilitida (VUE) je považována za neinfekční, imunitně podmíněný zánětlivý proces postihující choriové klky. Ty jsou infiltrovány zánětlivými buňkami, přičemž dominantní složku představují T-lymfocyty mateřského původu. Pokud zánětlivý proces zasáhne i stěny fetálních cév, může dojít ke zhoršení klinického obrazu v důsledku přidružené FVM. Významným klinickým aspektem je vysoká míra rekurence, která se dle literatury pohybuje v rozmezí 25–50 % případů [46,47,51].

Publikací zaměřených na výskyt placentárních lézí odpovídajících placentární insuficienci ve skupině novorozenců s porodní hmotností odpovídající gestačnímu věku (AGA) je dosud omezené množství. Tato skupina bývá totiž ve většině studií využívána jako kontrolní skupina ve srovnání s novorozenci malými pro gestační věk (SGA) [17]. Hendrix et al. se ve své studii zaměřili na vztah mezi výskytem mateřské vaskulární malperfuze (MVM) a porodní hmotností novorozenců. Zahrnuli jak novorozence pod 10. percentilem (SGA), tak i novorozence AGA, a to ve dvou podskupinách: 10.–30. percentil a 30.–50. percentil. Kontrolní skupinu tvořili novorozenci s porodní hmotností nad 50. percentilem. Výsledky ukázaly inverzní vztah mezi výskytem lézí MVM a porodní hmotností –⁠ čím nižší hmotnost, tím vyšší pravděpodobnost výskytu MVM. Ve skupině SGA (< 10. percentil) byly známky MVM přítomny v 94,6 % případů (p < 0,0001), ve skupině AGA (10.–30. percentil) v 67,3 % (p < 0,0001) a ve skupině AGA (30.–50. percentil) v 41,6 % případů (p = 0,002). Výsledky této retrospektivní analýzy souboru 394 těhotných žen naznačují existenci podskupiny novorozenců AGA, kteří mohou být ohroženi perinatálními komplikacemi v důsledku skryté placentární insuficience [17].

Další vyšetřovací metody

Placenta hraje klíčovou roli v růstu plodu, neboť slouží jako rozhraní pro přenos živin a kyslíku mezi mateřským a fetálním oběhem. Význam tohoto procesu dokládá silná korelace mezi hmotností placenty a porodní hmotností novorozence, což podtrhuje důležitost správného růstu a vývoje placenty pro optimální růst plodu [53].

Vzhledem k těsné provázanosti mezi funkcí placenty a růstem plodu se pozornost výzkumu stále více zaměřuje na časné morfologické změny. Pomocí 3D ultrazvukového vyšetření byla prokázána asociace mezi porodní hmotností novorozence pod 10. percentilem a sníženým objemem placenty v I. trimestru. Tento pokles je výsledkem redukce jak průměru, tak tloušťky placenty, přičemž právě průměr má na celkový objem zásadní vliv [54–57]. Některé studie ukazují, že objem placenty mezi 11. a 14. týdnem těhotenství má při predikci FGR srovnatelnou výpovědní hodnotu jako dopplerovské měření průtoků v uterinních arteriích, a to i nezávisle na něm. Tato zjištění podtrhují úzký vztah mezi objemem placenty a její funkcí [58].

Určitý potenciál v hodnocení placentární insuficience naznačují také studie využívající prenatální magnetickou rezonanci (MR) [59–61]. Mydtskov et al. analyzovali prediktivní hodnotu tří MR parametrů –⁠ objemu placenty, její tloušťky a hodnoty transverzního relaxačního času (T2*) –⁠ ve vztahu k výskytu SGA novorozenců. Parametr T2* umožňuje neinvazivní hodnocení tkáňové oxygenace. Jeho snížené hodnoty tak mohou signalizovat sníženou perfuzi nebo hypoxii placenty. Analýza prokázala, že objem placenty (OR 0,97; p = 0,001) a hodnota T2* (OR 0,79; p = 0,003) byly významnými prediktory SGA novorozenců, zatímco pro tloušťku placenty (OR 0,92; p = 0,862) tato souvislost prokázána nebyla. V multivariačním modelu se hodnota T2* ukázala jako jediný nezávislý prediktor SGA novorozence (OR 0,81; p = 0,04) [62].

Určitý potenciál v detekci placentární insuficience přináší relativně nová ultrazvuková technologie Superb Microvascular Imaging (SMI), která využívá algoritmus pro potlačení šumu způsobeného dýcháním a pohyby okolních tkání, což umožňuje zachytit proudění v cévách s nízkou rychlostí toku. Ačkoli je výzkum v této oblasti zatím omezený, recentní publikace dokládají možnost využití této vyšetřovací modality na případy těhotenství s prokázaným FGR [63,64]. Bylo zjištěno, že nižší průtoková rychlost v oblasti choriové plotny koreluje s histopatologickými známkami placentární insuficience [65].

Významný diagnostický přínos při detekci pozdní formy FGR vykazuje také počítačem analyzovaná kardiotokografie (cCTG). Esposito et al. popisují, že u plodů s pozdní FGR byly hodnoty parametrů cCTG, včetně delta indexu, krátkodobé (STV) a dlouhodobé variability, statisticky významně nižší než v kontrolní skupině. Zároveň byla prokázána souvislost mezi abnormálními hodnotami dopplerovských parametrů, zejména MCA PI pod 5. percentilem, a sníženými hodnotami výše zmíněných cCTG ukazatelů. Tato data podporují využití kombinace pokročilých cCTG ukazatelů a dopplerovských měření pro přesnější identifikaci plodů s vyšším perinatálním rizikem [18,66].

Využití cCTG při načasování porodu u těhotenství s pozdní formou FGR je popsáno v britských doporučených postupech (RCOG) z května 2024. Za indikaci k porodu jsou považovány hodnoty STV < 3,5 ms mezi 32+0 a 33+6 týdny a < 4,5 ms od 34+0 týdne. Tato kritéria umožňují včasné rozpoznání plodů ohrožených hypoxií, a to i v případech s normálními hodnotami ostatních sledovaných parametrů [18].

Diskuze

V odborné literatuře je zmiňována celá řada ukazatelů placentární insuficience v souvislosti s hodnocením stavu plodu ve III. trimestru. Mezi ty základní patří dopplerometrie uterinních arterií, stanovení cerebro-placentárního poměru, histopatologické vyšetření placenty, biochemické markery v mateřském séru, hodnocení linearity růstu plodu a další. Řada těchto ukazatelů však postrádá jednotnou metodiku a především vzájemnou provázanost. Je důležité si uvědomit, že všechny tyto parametry jsou pouze nepřímými ukazateli placentární funkce, potažmo dysfunkce.

Jednou z možných cest, jak předcházet nepříznivým perinatálním výsledkům spojeným s placentární insuficiencí a FGR, je využití predikčních modelů umožňujících včasnou identifikaci patologie. Síť International Prediction of Preg -⁠ nancy Complications (IPPIC) vyvinula predikční modely IPPIC-FGR a IPPIC-Birthweigh, které byly validovány na 237 228 těhotných žen. Tyto modely poskytují přesnější predikci výskytu FGR i porodní hmotnosti s minimální odchylkou. Do výpočtu jsou zahrnuty klinické charakteristiky matky, vč. věku, výšky, hmotnosti, parity, anamnézy hypertenze, preeklampsie, mrtvorozenosti nebo SGA novorozence, kouření, etnicity a gestačního věku při porodu. Model IPPIC-Birthweight navíc zahrnuje anamnézu diabetu a způsob početí. Budoucí výzkum by se měl zaměřit na implementaci těchto modelů do klinické praxe a zhodnocení jejich přínosu [67].

Výzkumy ukazují, že i plody s normální porodní hmotností mohou být zatíženy placentární insuficiencí, což je vystavuje zvýšenému riziku perinatálních komplikací včetně rizika intrauterinního úmrtí plodu. Rozsáhlá observační studie zahrnující 30 780 jednočetných těhotenství ve 30.–34. týdnu těhotenství došla k závěru, že ačkoli je výskyt perinatálních komplikací relativně vyšší u plodů s porodní hmotností pod 10. percentilem (SGA), většina těchto komplikací se vyskytla ve skupině s porodní hmotností nad 10. percentilem (AGA). Ve skupině SGA byl častější výskyt mrtvorozenosti, císařského řezu z důvodu akutní tísně plodu, nižší arteriální pH, nižší Apgar skóre i přijetí na NJIP, avšak v absolutních číslech tvořily případy ve skupině AGA 71–87 % všech těchto komplikací. Tato data naznačují, že část plodů s normálním hmotnostním odhadem může ve skutečnosti představovat podskupinu s nerozpoznanou růstovou restrikcí plodu a placentární insuficiencí spojenou s vyšším výskytem perinatálních komplikací [13].

Při implementaci screeningových metod či predikčních modelů do klinické praxe je nezbytné hodnotit nejen jejich klinickou efektivitu, ale i ekonomické náklady a dopad na zdravotní systém. Cílem je nalézt rovnováhu mezi opatřeními, jež povedou k minimalizaci rizika ohrožení plodu a současně nepovedou k navýšení počtu falešně pozitivních nálezů, které mohou vést k nárůstu neopodstatněných intervencí, se zvýšenou perinatální morbiditou a zbytečnou zátěží zdravotního systému.

Klíčovou roli v potvrzení diagnózy placentární insuficience sehrává následné histopatologické vyšetření placenty. Přestože strukturované hodnocení změn pomocí Amsterdamských kritérií představuje významný krok kupředu, je otázkou, zda je takový způsob hodnocení dostatečně citlivý k identifikaci méně vyjádřených znaků. Současný popis placentárních změn je do značné míry ovlivněn subjektivním hodnocením patologa a v řadě případů je založen na stanovení pouhé přítomnosti, či nepřítomnosti daného znaku [68,69]. Vytvoření a implementace škálového hodnocení, případně zavedení metod k objektivizaci nálezu, by výtěžnost histopatologického vyšetření placenty ve vztahu k identifikaci významných forem placentární insuficience výrazně zvýšilo. Zpětná komparace histopatologického nálezu s výsledky prepartálně provedených vyšetření by pak mohla vést ke zpřesnění korelace screeningových vyšetření placentární insuficience a pozdní formy FGR.

Potřebu komplexnějšího hodnocení plodů ve skupině AGA zdůrazňují i britské doporučené postupy (RCOG) z května roku 2024. Vyzývají k zaměření budoucího výzkumu na plody s normální hmotností, u nichž existuje podezření na abnormální růst. Cílem je ověřit, zda pokročilé diagnostické metody, včetně ultrazvukové biometrie, hodnocení rychlosti růstu, dopplerovského měření průtoků a využití biomarkerů, mohou zlepšit identifikaci rizikových plodů a zpřesnit predikci nepříznivých perinatálních výsledků [18].

Závěr

V současnosti neexistuje spolehlivý nástroj pro přesné odlišení těhotenství komplikovaných rozvojem placentární insuficience. Výzkumy ukazují, že i plody s odhadovanou hmotností odpovídající gestačnímu stáří mohou být tímto nepříznivým stavem placenty zatíženy. Tyto plody jsou vystaveny zvýšenému riziku perinatálních komplikací vč. rizika intrauterinního úmrtí. Předpoklad, že stanovení jednotné hranice (nyní 10. percentil růstové křivky) postačuje k identifikaci všech plodů s rizikem růstové restrikce, je příliš zjednodušující. Diagnostika pozdní formy FGR vyžaduje komplexní přístup. Zavedení metod nebo jejich kombinací vedoucích k přesnější identifikaci ohrožených plodů by mohlo vést k významnému zlepšení perinatálních výsledků.