Ovariální cévní malformace – klinická forma prezentace Cowdenova syndromu

Souhrn

Cíl: Popis případu dívky, u které byla diagnostikována cévní malformace levého ovaria a geneticky potvrzen Cowdenův syndrom. Kazuistika: Pacientka ve věku 10 let byla odeslána na gynekologii pro náhodný nález patologické rezistence v oblasti levých adnex. Klinicky u dívky nebyly gynekologické potíže, ale docházelo k otoku pravého kolene při fyzické zátěži. Dominujícím nálezem při zobrazovacích vyšetřeních byla venolymfatická malformace vycházející z musculus vastus medialis detekovaná magnetickou rezonancí. Po punkci ložiska bylo z bioptického vzorku provedeno genetické vyšetření, které prokázalo mutaci PTEN genu v heterozygotní formě. Tím byl na molekulární úrovni prokázán Cowdenův syndrom. Při vyšetření magnetickou rezonancí byla současně popsána heterogenní expanze v oblasti levého ovaria. Na základě stagingu byla indikována diagnostická laparoskopie s laváží. Peroperačně byly zjištěny mnohočetné adheze v malé pánvi a tumor vycházející z levého ovaria. Byla provedena parciální resekce levého ovaria, peroperačně z kryobiopsie potvrzena cévní malformace, bez doprovodného nálezu tumoru. Z definitivního histologického vyšetření resekátu levého ovaria byl prokázán výskyt cévních malformací, což klinicky odpovídá možným příznakům Cowdenova syndromu. Závěr: Cowdenův syndrom je vzácné genetické onemocnění, jehož diagnostika vychází z klinických projevů, zobrazovacích vyšetření a následné genetické testace. Sledování pacientek se řídí doporučením National Comprehensive Cancer Network a vyžaduje multidisciplinární přístup.

Klíčová slova:

Cowdenův syndrom – PTEN hamartoma tumor syndrom – nádory prsu a endometria – cévní malformace

Úvod

Cowdenův syndrom (CS) je geneticky podmíněné onemocnění, které je součástí skupiny poruch známých jako PTEN hamartoma tumor syndrom (PHTS). Byl poprvé popsán Lloydem a Dennisem v roce 1963 ve zprávě o 20leté pacientce jménem Rachel Cowden, podle níž byl syndrom následně pojmenován [1]. Jednalo se o zjevně nový klinický obraz charakterizovaný výskytem mnohočetných hamartomů, neobvyklými kožními a obličejovými nálezy, abnormalitami centrálního nervového systému a fibrocystickou mastopatií. V dnešním kontextu jeho charakteristika zahrnuje predispozici k benigním a maligním nádorům, vč. nádorů prsu, štítné žlázy a endometria [2]. Hlavní příčinou CS jsou mutace v genu PTEN, což je tumor supresorový gen. Ten pomáhá regulovat buněčný růst a brání vzniku rakoviny tím, že zpomaluje buněčné dělení a podporuje apoptózu. Případná mutace PTEN může vést k nekontrolovanému dělení buněk a ke vzniku nádorů [3].

Cowdenův syndrom vykazuje autozomálně dominantní typ dědičnosti. Typické genetické abnormality se vyskytují většinou v exonech genu PTEN na chromozomu 10q 22–23, přičemž bez předchozího genetického vyšetření může být diagnostika obtížná [4]. Prevalence CS se celosvětově odhaduje na 1/200 000 [5].

Klinické projevy

Nejčastějšími prezentujícími se lézemi u CS jsou mukokutánní léze, jako jsou orální papilomy, trichilemomy a akrální keratózy, které se vyskytují u 99 % pacientů do třetí dekády života. Projevy onemocnění se mění s věkem. U dospělých se vyskytují typické příznaky CS, děti mají často makrocefalii a poruchy autistického spektra [6].

Klinické projevy CS se mohou výrazně lišit mezi jednotlivými pacienty, což ztěžuje diagnostiku. V roce 2009 provedli Pilarski et al. přehled literatury s cílem aktualizovat klinické rysy spojené s mutacemi PTEN a související klinické syndromy [7]. Národní onkologická síť (NCCN –⁠ National Comprehensive Cancer Network) tato kritéria přijala a každý rok je aktualizuje. V tab. 1 je přehled osmi hlavních a deseti vedlejších klinických znaků a symptomů, které jsou typické pro CS.

Potvrzení klinické diagnózy CS je stanoveno, pokud jedinec splňuje kritéria definovaná v tab. 2. NCCN nespecifikuje klinická kritéria u dětí, ta stanovili Tan et al. v roce 2011 [8,9] a jsou také zmíněna v tab. 3. U dětí je nezbytným kritériem pro stanovení diagnózy přítomnost makrocefalie (okcipitofrontální obvod > 2 směrodatné odchylky nad populačním průměrem).

Neurologické příznaky (autizmus a vývojové opoždění) a příznaky kožní (lipomy, orální papilomy) představovaly extrémně časté sekundární projevy CS; jeden příznak nebo oba byly vyjádřeny u 100 % pacientů se zárodečnou mutací PTEN. Avšak vzhledem k tomu, že dermatologické rysy mohou být často přehlédnuty, je pravděpodobné, že jsou u pacientů při prvních projevech v dětství stejně důležité i méně časté rysy, jako jsou cévní malformace, gastrointestinální polypy nebo struma štítné žlázy.

Kůže je hlavním postiženým orgánem, nejčastěji lézemi ve formě hamartomů (obr. 1). Slizniční léze se vyskytují v dutině ústní a ve střevech (obr. 2). Polypy bývají přítomny téměř u všech pacientů s CS v celém gastrointestinálním traktu. Patří mezi ně hamartomatózní/juvenilní polypy, adenomy, ganglioneuromy a lymfoidní folikuly. Difuzní ezofageální glykogenní akantóza je přítomna u více než 80 % pacientů s CS a v kombinaci s polypózou tlustého střeva může být diagnostická pro CS [10].

Dalším projevem jsou cévní malformace, které mohou postihnout jakýkoli orgán. U pacientů s CS je celoživotní riziko vzniku karcinomu prsu 25–85 %, nádorů štítné žlázy 10–35 %, nádorů endometria 5–28 %, renálního karcinomu 2–34 %, kolorektálního karcinomu 9–20 % a melanomu 0–6 % [6,11,12]. Mezi méně časté patří nádory plic, retinální gliomy, kožní a mozkové nádory. Vzácným tumorem popisovaným v oblasti CNS je dysplastický gangliocytom mozečku (onemocnění Lermit-Duclos).

Specifikace onkogynekologických nálezů asociovaných s CS

Karcinom prsu

Jedná se o nejčastější typ malignity u tohoto syndromu. Naproti tomu byly dosud zaznamenány pouze dva případy karcinomu prsu vyskytujícího se u mužů [6]. U tohoto syndromu jsou často pozorovány fibrotické hyalinizované axilární uzliny s fibrózou a hyalinizací stromatu, a to u 67–89 % pacientek. Pozorovány byly také fibrózní adenomy, duktální hyperplazie a cysty. Zvýšené je riziko multifokálních a oboustranných nádorů [13].

Karcinom endometria

Mutace PTEN genu vede k nadměrnému růstu buněk v děložní sliznici, což zvyšuje riziko vzniku rakovinných změn. PTEN gen také hraje roli v regulaci estrogenní odpovědi a jeho mutace mohou vést k hyperplazii endometria s následným rozvojem atypií až invazivního endometroidního karcinomu těla děložního. Mezi klinické projevy patří zejména nepravidelné krvácení v premenopauze, mohou být přítomny bolesti v oblasti pánve či dyspareunie.

Kazuistika

V naší kazuistice prezentujeme případ 10leté dívky odeslané na gynekologii pro nález patologické rezistence v oblasti levých adnex. V roce 2022 začalo doposud zdravé dívce otékat při fyzické námaze pravé koleno. Občas měla po zátěži potíže s chůzí, nemožnost dřepu či kleku na pravé koleno.

Prvotní vyšetřování probíhalo na ortopedii, kde byl popsán otok pravého kolene, zejména suprapatelárně. Na ultrazvuku (UZ) radiologové popsali synovialitidu pravého kolene. V rámci diferenciální diagnostiky byla vyloučena revmatologická i infekční příčina potíží. V úvahu připadala i juvenilní idiopatická artritida, ale laboratorní nálezy ani klinické projevy nebyly v souladu s touto diagnózou. Současně na očním vyšetření nebyla potvrzena asymptomatická přední uveitida, což je nejčastější revmatické onemocnění v dětském věku a uveitida je jeho nejvýznamnější extraartikulární manifestací.

Z následné magnetické rezonance (MR) dolních končetin dominovala nálezu venolymfatická malformace vycházející z musculus vastus medialis. Po punkci ložiska z biopsie patologové potvrdili mutaci PTEN genu. PTEN gen je tumor supresorový gen lokalizovaný na chromozomu 10q22–23.

Po biopsii následoval odběr krve k vyšetření DNA. V rámci molekulárně genetického vyšetření pomocí Sangerova sekvenování byla u pacientky odhalena mutace PTEN genu v heterozygotní formě, tedy na jedné alele genu. Tím se na molekulární úrovni potvrdil CS. Následně genetické vyšetření v rodině prokázalo, že uvedenou variantu zdědila probandka od svého otce, onemocnění má i sestra dívky.

Vzhledem k cévní malformaci popsané na MR kolene proběhlo hematologické vyšetření k vyloučení vrozených trombofilních rizik. Klinicky byla dívka bez projevů trombózy či abnormálních krvácivých projevů. Z výsledků vyšla izolovaná pozitivita PCG (Pro C global –⁠ screeningový test trombofilie) testu, ale bez dalšího patologického nálezu.

Na základě výsledků genetického vyšetření bylo doplněno celotělové MR. V jeho popisu byla zjištěna malformace v oblasti levého ovaria (obr. 3). Na transvaginálním UZ byla potvrzena heterogenní expanze vel. cca 39 × 38 × 44 mm v oblasti levého ovaria s nehomogenními kalcifikacemi, vrhající akustické stíny, color scale 2, nerovného povrchu, ale mobilní (obr. 4). Dívka neudávala žádné gynekologické potíže, menstruace byla pravidelná, normální intenzity a délky. Na základě stagingu byla indikována diagnostická laparoskopie s laváží. Peroperačně byly zjištěny vícečetné blanité adheze v malé pánvi a expanzivní léze levého ovaria, kde na laterálně lokalizovaný okrsek makroskopicky intaktní ovariální tkáně rozsahu cca 2 × 1 cm s intaktním vejcovodem navazovala plošně přisedlá cystická formace 4 × 3 cm lehce nerovného povrchu s adhezemi k zadní stěně dělohy včetně zadních vazů a k mezorektu. Po postupném rozrušení blanitých adhezí a mobilizaci adnex byla provedena exstirpace cystické léze s resekční linií vedenou makroskopicky intaktní ovariální tkání (obr. 5, 6). Peroperačně z kryobiopsie patologové potvrdili pouze přítomnost benigních cévních malformací bez koincidence s ovariálním tumorem, proto jsme dále již v operačním výkonu nepokračovali. Operační výkon proběhl bez komplikací.

Z definitivního histologického vyšetření resekátu byl prokázán výskyt cévních malformací levého ovaria, což klinicky odpovídá možným a v literatuře uváděným projevům CS (obr. 7). Mikroskopicky byly zastiženy struktury monodermálního teratomu, nezralé struktury ani malignita přítomny nebyly.

Doposud byla dívka bez léčby a od srpna 2024 má na základě mezioborového posouzení a po schválení revizním lékařem nasazenu celkovou léčbu alpelisibem, což je inhibitor proteinové kinázy. Před zahájením terapie ještě byla na kardiologickém vyšetření, které nepotvrdilo žádnou anomálii. Dodržuje režimová opatření a léčbu toleruje dobře.

Vzhledem k UZ nálezu na štítné žláze, kde byly popsány mnohočetné uzlíky, a pro riziko nádorového onemocnění bylo endokrinologem doporučeno její odstranění. V březnu 2025 dívka podstoupila totální tyreoidektomii.

Dívka je v současnosti v péči pracoviště dětské onkologie a dispenzarizace je realizována dle doporučení NCCN pro dětské pacienty s CS. Klinicky se ještě občas vyskytuje bolestivost pravého kolene při fyzické zátěži, ale při zavedené terapii alpelisibem nastala výrazná redukce potíží.

Vzhledem ke genetické zátěži jednoznačně doporučujeme plánované rodičovství s event. využitím metod asistované reprodukce se záměrem preimplantační genetické diagnostiky.

Diskuze

Cowdenův syndrom je vzácné dědičné onemocnění, které je spojeno se zvýšeným rizikem vzniku vícečetných i oboustranných malignit v případě, že se jedná o párový orgán.

Riziko vzniku druhého primárního nádoru je u pacientů s CS až sedminásobně vyšší než v běžné populaci [14]. Tento fakt podtrhuje důležitost pravidelného sledování (tab. 4) a včasného záchytu onemocnění pomocí screeningových metod, které jsou klíčovým nástrojem pro identifikaci nádorů v časných stadiích.

Karcinom prsu byl poprvé jasně rozpoznán jako součást CS v roce 1978 a nyní je považován za nejčastější malignitu u této diagnózy. Screeningová doporučení dle NCCN zahrnují každoroční mammografii a event. magnetickou rezonanci prsu s kontrastem počínající ve věku 30–35 let nebo 5–10 let před nejčasnějším výskytem karcinomu prsu v rodině. Navzdory tomu, že profylaktická mastektomie není doporučena plošně, je vhodné její indikaci zvažovat individuálně [15,16]. Celoživotní riziko karcinomu prsu u žen s CS dosahuje až 85 %, což je srovnatelné s nosiči BRCA mutace [17]. Přitom histopatologické znaky karcinomu prsu nejsou odlišné od běžné populace, což může diagnostiku dále komplikovat.

Mezi další sledované malignity patří karcinom endometria. Riziko vzniku u žen s CS je 5–10 % oproti běžné populaci, kde je 2,6 % [18]. Transvaginální UZ, běžně užívaný u obecné populace, má dle NCCN nízkou specifitu zejména u premenopauzálních žen, proto se jako vhodnější jeví biopsie endometria jednou za 1–2 roky, přestože se jedná o metodu invazivní [18]. Nicméně v současné době je transvaginální UZ provedený zkušeným lékařem základní diagnostickou metodou umožňující detailní zobrazení nálezu v dutině děložní a indikaci bioptického vyšetření při současném posouzení klinických potíží pacientky. Profylaktická hysterektomie rovněž není doporučena jako standardní postup, její indikace je ponechána na individuálním rozhodnutí podle klinické situace [6].

U pacientek s CS je druhým nejčastějším nádorem karcinom štítné žlázy s odhadovaným celoživotním rizikem 38 %, obvykle diagnostikovaným kolem 32. roku života [19]. V naprosté většině případů jde o folikulární či papilární karcinomy. Diagnostika je však komplikována častým výskytem benigních změn, jako jsou solitární uzly či Hashimotova tyreoiditida. Výskyt multinodulární strumy byl důvodem k preventivní tyreoidektomii u námi zmiňované dívky. Screening štítné žlázy se doporučuje již od 7 let věku [16].

Polovina jedinců s CS má adenomatózní nebo hyperplastické kolorektální polypy spojené s časným kolorektálním karcinomem u 13 % pacientů. Proto by se měla provádět rutinní kolonoskopie od 35. roku věku jednou za pět let nebo častěji, pokud má pacient symptomy nebo jsou u něj nalezeny polypy. Screening by však měl začít 5–10 let před věkem výskytu prvních případů kolorektálního karcinomu v rodině.

Riziko renálního karcinomu se odhaduje až na 30 %, a proto se doporučuje ultrasonografie ledvin od 40 let věku v intervalu 1–2 let [16]. U pacientů s CS se také častěji vyskytuje maligní melanom, a to až u 5 % pacientů.

Nespecifické cévní malformace vč. arteriovenózních malformací a hemangiomů se u pacientů s CS vyskytují častěji než v běžné populaci. Míra výskytu cévních malformací v populaci CS se pohybuje od 18 % do 34 % ve srovnání s 5–10 % v běžné populaci [7].

Cévní anomálie jsou v rámci revidovaných klinických kritérií NCCN pro diagnózu PTEN Hamartoma Tumor Syndrom považovány za vedlejší diagnostické kritérium. Uvádí se, že potenciální mechanizmus vzniku cévních lézí u této populace souvisí s úlohou PTEN genu při kontrole angiogeneze spojené s vaskulárním endoteliálním růstovým faktorem. Klinicky se tyto vaskulární léze obvykle projevují jako multifokální, intramuskulární léze s vysokým průtokem nebo jako intrakraniální vývojové abnormality [20]. Napříč modalitami (CT, MR a angiografie) se cévní malformace jeví jako heterogenní léze s abnormální vaskulaturou.

U dívky v popisované kazuistice byly zaznamenány cévní malformace v oblasti pately pravé dolní končetiny a levého ovaria. Navzdory nepřítomnosti některých hlavních kritérií (např. makrocefalie či poruchy autistického spektra) splnila kritéria CS díky přítomnosti dalších významných projevů a potvrzené mutaci PTEN genu. Genetické testování má v diagnostice klíčový význam a mělo by být provedeno na základě indikace klinického genetika a po informovaném souhlasu pacienta.

Přestože je o projevech CS známo mnoho, chybí rozsáhlejší epidemiologická data a přesné odhady výskytu jednotlivých malignit. Většina informací pochází z případových studií a menších souborů publikovaných před zavedením formálních diagnostických kritérií NCCN [20]. Tyto údaje přesto zůstávají zásadním nástrojem pro klinickou praxi a genetické poradenství.

Závěr

Cowdenův syndrom je vzácným genetickým syndromem, jehož diagnostika vychází z klinických projevů, nálezů zobrazovacích metod a následné genetické testace. Dispenzarizace pacientky s CS se opírá o NCCN guidelines. Optimálním postupem je multidisciplinární přístup k dispenzarizaci pacientů s pravidelnými vyšetřeními. Pacienti by měli být informováni o postupech primární i sekundární prevence včetně možností preimplantačního genetického poradenství.