Predikce v medicíně – genom contra envirom


Prediction in medicine – genome contra envirome

Human phenotype is governed by its genotype – a set of genetic information materialized in DNA. Using traditional terminology we speak about a little more than 20 thousands genes that differ in strength to become realized and their effect is modified by a large number of other genes. The result originates from firmly established programmes we obtained from our ancestors. Development and activity of such molecules selected for maintenance, copying and transfer of information i.e. nucleic acids can be followed back to the very origin of the life. Nevertheless the final result is achieved not only by confrontation of the original information with other genetic information but largely also by external influences – environment. Though we are relatively successful in understanding what we have inherited from our parents, our knowledge of environmental factors and their effects on formation of the phenotype is still limited. From this point of view medical prediction has always to be very cautious and interpretations at the probability level must be done by a very experienced and responsible professional.

Key words:
genome, genotype, phenotype, toxicogenomics, epigenetics, mutation, penetrance, pleiotropy, monogenic inheritance, multifactorial inheritance, genetic risk.


Autoři: Radim Brdička
Působiště autorů: Ústav experimentální medicíny AV ČR, Praha
Vyšlo v časopise: Čas. Lék. čes. 2012; 151: 22-25
Kategorie: Speciální sdělení

Souhrn

Fenotyp člověka je ovládán genotypem – souborem genetických informací uložených v DNA. Pokud si pomůžeme s tradiční terminologií, jde o něco přes 20 000 genů, jejichž vliv na utváření fenotypu je různě „silný“ a uplatňuje se většinou v rámci celého genomu, tedy v prostředí plném působení ostatních genů. Výsledný efekt je závislý nejen na pevně stanovených programech, které jsme zdědili od svých předků (a jejichž minulost bychom mohli sledovat do samého počátku života na zemi, který začal používat informační molekuly nukleových kyselin), ale i na vnějších vlivech, které na organismus působily od okamžiku jeho vzniku jako individua. I když se úspěšně propracováváme k porozumění, co je nám dáno do vínku v podobě zděděných genetických informací, stále máme příliš veliký zmatek v hodnocení toho, co na nás působilo během našeho života a jen málo víme, jaký měl ten který vliv význam. Proto jakákoliv predikce toho, co nás čeká a nemine, by měla být omezena na „nesporné“ situace a v každém případě – tzv. vysoce kvalifikovaná a odpovědná.

Klíčová slova:
DNA genom, genotyp, fenotyp, toxikogenomika, epigenetika, mutace, penetrance, pleiotropie, monogenní dědičnost, multifaktoriální dědičnost, genetické riziko.

Úvod

Předpovědi byly vždy lákavým předmětem v nejrůznějších oborech lidské činnosti – medicínu nevyjímaje. V minulosti se opíraly, pokud máme na mysli „odpovědné a kompetentní“ předpovědi, o zkušenost a bylo zřejmé, že časté situace a jejich vývoj se daly předpovídat snáze, kdežto situace řídké a dokonce vzácné mnohem obtížněji. Dnes máme k dispozici mnoho „objektivních“ údajů a metod, o které se předpovědi v oblasti medicíny mohou opřít.

Ohromného pokroku v předpovídání se dosáhlo zásluhou genetiky, ve které gigantického úspěchu dosáhl již v předminulém století Gregor Mendl použitím pokusu a matematickým zhodnocením jeho výsledků. Dokázal předpovědět, jak budou vypadat vlastnosti potomstva, znal-li rodiče, ze kterých vzešlo. Na významu pro člověka nic nemění to, že použil ke svým pokusům rostliny, jmenovitě hrách. Zákony dědičnosti platí pro veškerou živou přírodu. Na základě Mendlových a dalších analogických pokusů mohly být vytvořeny základy formální genetiky a vznikly pojmy dominance a recesivity, které používáme dodnes.

Podstatné pro úspěšnost vykročení genetiky mezi uznávané vědecké biologické obory bylo to, že první pokusy se týkaly jednoduché dědičnosti v tom smyslu, že mezi vlohou (později nazvanou genem) a vnějším projevem v podobě dobře charakterizovatelné a zjevné vlastnosti byl jednoduchý vztah.

Predikce z hlediska genetické determinace

V současnosti zájem o predikci v medicíně zesílil díky vstupu genetiky do tzv. postgenomické fáze vývoje, a to nejen v oblasti chorob, ale i „normálních“ charakteristik lidského života. Nejzávažnějším problémem jakékoliv předpovědi je zvážení pravděpodobnosti, že předpověděný jev nastane. Čistě matematickým modelem vyjadřujeme tuto pravděpodobnost jako podíl mezi pravděpodobností, že daný jev nastane, a součtem pravděpodobností, že jev nastane i nenastane. V běžném vyjadřování, které se týká stavů, které si nepřejeme, používáme hodnocení rizika. U dědičných onemocnění s jednoduchou dědičností, kdy za příčinu považujeme odchylku jednoho genu, tedy v případě tzv. monogenní dědičnosti, nám klasická formální genetika nabízí poměrně jednoduché postupy k zhodnocení míry rizik pro jednotlivé členy rodiny, vyskytlo-li se onemocnění u některého z geneticky příbuzných osob. K provedení výpočtu stačí bezchybné sestavení rodokmenu. Problémy řešení tkví v tom, že ne všechny genové odchylky se prosadí do fenotypu – máme před sebou tzv. neúplnou penetranci a/nebo fenotypové projevy mohou být variabilní a mezi fenotypy různých osob se stejnou změnou genotypu existují různě veliké rozdíly (pleiotropie). Když pomineme nedostatečnou diagnostiku, která se může podílet na faktu, že výskyt určitých genotypů v populaci je často vyšší než výskyt odpovídajících fenotypů, vede nás neúplná penetrance a pleiotropie ke zpochybnění existence čisté monogenní dědičnosti. U té by totiž měla platit úplná penetrance a alespoň jeden typický znak ve fenotypu, který bychom nalezli u všech osob s daným genotypem. Protože i v případě tzv. monogenní dědičnosti jde o přírodní jev, musíme se smířit s tím, že jde o abstrakci, že se zde blížíme určitému limitu, kterého lze dosáhnout jen částečně (1). Většina genů nepůsobí izolovaně, ale v souhře s dalšími geny a síla jejich účinku na genotyp je různá a svým způsobem proměnlivá, právě v závislosti na stavu (funkci) ostatních genů přítomných v genotypu. Tato skutečnost byla známá již prvním „genetikům“, kteří na úrovni několika málo genů analyzovali jejich vzájemné vztahy z hlediska fenotypového projevu, které se ovšem s přibývajícím počtem zúčastněných genů stávaly složitějšími, až nakonec byly geny s malým a těžko definovatelným vlivem zařazeny do kategorie genového pozadí. Vznikly pojmy polygenní a multifaktoriální dědičnosti, která připouštěla význam i negenetických složek na formování fenotypu.

Ohromný rozmach vědy o dědičnosti, jehož je naše generace svědkem, vede někdy k posílení deterministických představ a přeceňování podílu dědičnosti na vytváření našeho fenotypu i jeho proměnlivosti v čase. Objevují se úvahy o nebývalých možnostech genetických analýz, které mohou odhalit to, „co nás čeká a co nás nemine“. Zjistit, odkud pocházíme, z jaké původní populace, k jakým chorobám jsme náchylní nebo předurčeni k jejich vzniku, včetně věku, kdy propukne. Jaké jsou naše schopnosti i nedostatky a konečně i jak dlouho budeme pobývat na tomto světě. Pokud zůstanou tyto úvahy na úrovni reálných poznatků, mohou zdravotní péči, zvláště v módním směru personalizace medicíny, prospět. Alespoň těm lékařům a jejich klientům, kteří jsou schopni takové informace přijmout a správně na ně reagovat. Zatím však mnohé výsledky, ze kterých v této oblasti vycházíme, jsou buď protichůdné, nebo nejasné. Pokud jsou informace o genetickém riziku nedostatečně opřeny o známé a prokázané skutečnosti, představují neodpovědný zásah do integrity vyšetřované osoby a z tohoto hlediska jsou neetické. Etické hledisko by mělo mít rozhodující význam při sdělování lékařských informací (2), zvláště v případě informací o genetickém riziku – (3, 4) a i z hlediska případné diskriminace (viz Genetic Information Nondiscrimnination Act – GINA). Z tohoto hlediska mne zaujal článek uveřejněný v Public Health Genomics (5) zabývající se otázkou odpovídající „gramotnosti“ jak zdravotnických pracovníků, tak občanů. Autoři článku se oprávněně domnívají, že současné znalosti profesionálů nejsou na potřebné úrovni, což je nepochybně dáno vzdáleností od studia na lékařské fakultě (pokud se tam genetika vyučovala vůbec), stejně jako otázkou dalšího pokračování odborného vzdělávání, a to jak institucionálního, tak vlastního. A navíc ještě zdaleka nevíme dost (6), i když máme k dispozici stále více a dokonalejších přístrojů a výpočetních programů (7–9).

Občany nelze vinit z nedostatku zájmu o vědecký pokrok zvláště v medicíně, neboť se mnohých z nich přímo dotýká, ovšem dostávají se jim informace většinou mediálně zkreslené (nekritické), nehledě na to, že medicínské edukativní programy v médiích téměř chybí. Do popředí se stále více dostávají hlavně otázky ekonomické, kterým je přikládána prvořadá důležitost.

Běžně používaným ukazatelem významu genetického testování je zdůraznění rizika vzniku té které choroby v souvislosti se strukturou vyšetřovaného zárodečného genomu. V případě jednoduše dědičných chorob většinou vystačíme se sestavením rodokmenu vyšetřované osoby, abychom míru rizika odhadli (odborník, kterým by měl být klinický genetik, ho vypočítá v pravděpodobnostní podobě) – viz též přívažek. Pro choroby, u nichž je stav genomu jen podílníkem a riziko je významně ovlivněno též prostředím, je třeba zdůraznit, že prostředí na nás působí během celého našeho života od okamžiku jeho vzniku a v takovém případě je nejjednodušším způsobem použít zkušenost. Empirické riziko odpovídá výskytu onemocnění v populaci. U nízkých hodnot nemá vyšetření jednotlivých genů prakticky valný smysl, pokud nemáme na mysli celogenomové sekvenování, které by mohlo zachytit všechna místa v genomu i s jejich potencionálním příspěvkem pro danou situaci. Proto někteří zastánci takového futuristického přístupu uvažují o zavedení celogenomového sekvenování v rámci screeningu (10). To je ovšem zatím ještě příliš finančně náročné a pro naše občany prakticky nedostupné a navíc vyhodnocení nálezu není ani jednoduché a často ani jednoznačné. Diskuzi o něm můžeme proto v této chvíli odložit. Vysoké hodnoty empirického rizika u některých komplexních chorob lze vysvětli několika způsoby, jednak lze oprávněně předpokládat, aniž bychom potřebovali vyšetřit celý genom u mnoha srovnatelných nemocných, že faktorů dispozice je v genomu nakupeno poměrně mnoho. Všechny enviromentální faktory, které se již během dosavadního života příslušných jedinců mohly uplatnit, mohly také celkem snadno vývoj fenotypu překlopit nepříznivým směrem. Naše úvaha však musí připustit i jinou možnost, a to že příspěvek jednotlivých genetických faktorů není veliký, ale vliv prostředí je natolik silný, že dokáže fenotyp posunout výrazným způsobem. Pak můžeme, uchováme-li si dostatečnou míru optimismu, na nepříznivé vnější faktory přinejmenším vyšetřovanou osobu upozornit. Tuto úvahu podporuje rychlost, s jakou k šíření změn fenotypu v rámci populace dochází, např. ve výskytu obezity, diabetu a dalších, dnes již můžeme říci, že celosvětově, což u genetických faktorů není pravděpodobné. Případná celogenomová vyšetření by mohla tuto úvahu potvrdit, pokud by dokázala „změřit“ celkovou genetickou „zátěž“ vyšetřovaných osob.

Veliký význam má v tomto směru způsob výživy (počínaje matkou v době jejího těhotenství (11)), je však obtížně řešitelný jak na úrovni celých populací, tak individuálně. Názory dietologů jsou velice proměnlivé a občas vyvolávají dojem jisté módnosti.

Protože zárodečným genomem jsme vybaveni jednou a provždy – na celý náš život, a působení prostředí je nepřetržité, a protože jeho případné změny se odehrávají a mohou zůstat uchovány jen v jednotlivých buňkách (genomy somatických buněk), stává se postupně náš organismus jakousi mozaikou buněk. Buněk se „zdravým“ genomem, buněk s „neškodně“ změněným a konečně z buněk s genomem „patologicky“ změněným. Těchto změn postupně s věkem přibývá – což odpovídá vzniku různých chorob – např. nádorů.

Zárodečné buňky zajišťující rozmnožování nejsou z tohoto nebezpečí vyjmuty, a proto díky tzv. mutacím de novo vznikají dědičné choroby, aniž bychom odpovědnou změnu genomu mohli najít u biologických rodičů. Analýza rodokmenu nás na takovou možnost upozorní, jen ji musíme odlišit od recesivní dědičnosti.

Touto oblastí genomových změn se zabývá toxikogenomika, která nám díky možnosti celogenomového testování nabízí nové pohledy právě na uplatnění vlivu prostředí. Má před sebou nebývalý úkol – změřit význam enviromentálních vlivů nejen v jejich jednotlivosti, ale i v souhrnu a navíc v jejich dynamice – časovém průběhu. Teratologické výzkumy nám jasně ukázaly, že „citlivost“ našeho organismu na vnější vlivy se během individuálního života mění a pochopitelně zvlášť významně v embryonálním období. Ačkoliv na této platformě vlastně začínáme a jednotlivé noxy teprve klasifikujeme (není daleko doba, kdy v roztoku ethidiumbromidu – hojně používané látce při analýze nukleových kyselin – si molekulární biologové běžně koupali ruce bez rukavic a vylévali ho do výlevek, než se zjistilo, že jde o mutagenní látku, a než se ho se značným zpožděním podařilo zařadit mezi oficiálně uznávané jedy). Našich znalostí v tomto směru však rychle přibývá – vznikají databáze informací o vlastnostech nejrůznějších látek, právě z hlediska jejich potencionálního působení na náš genom http://163.180.41.43/toxpo (12) (viz také http://www.mdibl.org/ctd.php = comparative toxicogenomics database http://ctd.mdibl.org). Mnoho z dnes v prostředí běžných látek příroda neznala a mnoho z nich je našim vynálezem a používáme je v souladu s pravidlem o vyhánění čerta ďáblem, ať už třeba v podobě léků (farmakogenomika) (13), nebo např. pesticidů jako nepatřičné součásti naší potravy (nutrigenomika) (14, 15).

I když jsme prohlásili zárodečný genom za relativně stálou součást naší genetické výbavy, platí to hlavně o jeho struktuře v podobě sekvence nukleotidů. Nesmíme však zapomenout na změny, které se týkají jeho funkce a mohou mít podobný význam jako změny v sekvenci. Tyto změny se týkají jak DNA, tak jejího nosiče v podobě histonů tvořících strukturu chromatinu, a mezi nejběžnějšími změnami jsou jejich metylace. Tyto epigenetické změny mají dlouhodobý účinek a mohou být přenášeny i mezi generacemi buněk. Podílejí se na formování fenotypu a někdy rozhodují o jeho patologii. Moderní genetické testování je schopno míru i místa genotypu, v nichž epigenetické změny proběhly, odhalit. Různé látky, které se vyskytují v našem prostředí, nemusí působit genotoxicky – přímo na molekuly DNA, ale mohou vyvolávat epigenetické změny v rámci chromatinu, a asi málokoho překvapí, že mezi ně patří i metabolity nikotinu např. cotinin (16–19). Účinek nox může být někdy paradoxní – nízké dávky škodliviny mohou vyvolat odolnost proti větším dávkám – hormesis (20). Nepochybně také záleží na místech, kterým do organismu vstupují a které orgány jsou jimi nejvíce zasaženy. Ne všechny orgány totiž disponují stejnou paletou a vydatností mechanismů potřebných k eliminaci jejich vlivu (11). Neměli bychom však zapomínat, že mezi vlivy prostředí patří nejen činitelé, které dokážeme zařadit mezi chemické nebo fyzikální, ale jsou i biologické povahy, např. viry. Z tohoto hlediska rozhodně nepostrádají svůj význam i jimi způsobené infekce.

Závěr

Na základě výše zmíněných poznatků lze dospět k závěru, že predikce genetických onemocnění a dispozic je možná, ale měl by se jí dopouštět jen náležitě vzdělaný odborník, čímž není míněno jen vlastnění patřičného titulu včetně specializace, ale odborník, který má dostatek zkušeností s podáváním genetických informací a jejich možným dopadem na psychiku pacienta. Ve svých vyjádřeních by se měl držet hesla, že „opatrnosti není nikdy nazbyt“, neboť vývoj medicíny spojený s téměř nezvládnutelnou záplavou informací – často protichůdných – nám připomíná, že to, co je pravda dnes, nemusí být pravda již zítra (jako genetik jsem to zažil mnohokrát). Kromě toho to, co vyzvíme z vyšetření genomu, je jen část informací. Druhá nám zatím víceméně chybí, a to jsou informace o vlivu prostředí, které na nás během života působilo. Na to, jak velké části to jsou, se názory značně liší. V každém případě vnější vlivy jsou zřetelně proměnlivější a nikdo je zatím (u jednotlivých osob) nezaznamenával, na rozdíl od zárodečného genomu, který se během našeho života příliš neměnil a jehož stav si můžeme ověřit.

A kdykoliv náš genom vyšetříme, víme, že takový byl a pravděpodobně i bude. Je proto skutečné riziko vzniku určitého onemocnění dáno jednak genotypem vyšetřované osoby, ale také tím, s jakými vlivy prostředí se setkal a bude setkávat. Zatímco schopnost poznat lidský genotyp a porozumět jeho funkci se v tzv. postgenomické fázi vývoje molekulární genetiky skokem zvětšila, zůstává podíl vlivů prostředí stále tím méně známým a hůře identifikovatelným.

Prostou úvahou můžeme dospět k tomu, že čím je genetické riziko menší, tím významnější musí být vliv prostředí, aby se dispozice projevila, a naopak, čím je genetické riziko větší, tím slabší vliv prostředí stačí k realizaci dispozice ve fenotypu. Riziko je vždy vysoce personální záležitostí (21, 22) a musíme jeho význam odlišit od významu epidemiologického (populačního). Možnost předpovědi je nesmírně lákavá a čím bude přesnější a správnější, tím bude mít pro lékařství větší význam (23, 24). Otázka, která s kvalitou genetického poradenství úzce souvisí, je sdělování výsledků laboratorního vyšetření pacientovi přímo, tzv. DTC (direct to consumer), které může napáchat značné škody, a proto je v některých zemích regulováno – omezeno jen na některá onemocnění nebo dokonce zakázáno (25). Ovšem daleko větší nebezpečí jak pro obor, tak pro „zákazníky“ se skrývá v tzv. anonymním nebo internetovém vyšetřování, případně i v systémech „udělej si sám“.

Přívažek

Odhad relativního rizika (tab. 1) vycházející z výskytu příslušného genotypu a postižených osob v populaci je obvykle udáván v procentech. (Riziko však může být udáno i v násobcích pravděpodobnosti, což může vést k omylům, zvláště kdybychom ho použili u empirického rizika). Při podání informace laikovi je třeba např. zvýšené riziko o 50 % vysvětlit zcela jinak, jedná-li se o chorobu „vzácnou“ než u choroby relativně časté.

Tab. 1. Odhad relativního rizika
Odhad relativního rizika

Přestože nepředpokládám, že by některý z čtenářů získal potřebu proniknout hlouběji do problematiky výpočtů spojených s odhadem rizika, nabízím adresu, kde je většina používaných přístupů zmíněna: http://en.wikipedia.org/wiki/Relative_risk

Článek vznikl v rámci projektů Environgen MŠMT 2B06088 a IGA 9804.

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

prof. MUDr. Radim Brdička, DrSc.

Ústav experimentální medicíny AV ČR

Vídeňská 1083, 140 00 Praha 4

e-mail: molgen@uhkt.cz


Zdroje

1. Ku C-S, Naidoo N, Pawitan Y. Revisiting Mendelian disorders through exome sequencing. Human Genetics 2011; 129: 351–370.

2. Kang PB. Presymptomatic and early symptomatic genetic testing CONTINUUM. Lifelong Learning in Neurology 2011; 17: 343–346.

3. Hudson KL, Holohan MK, Collins FS. Keeping pace with the times – The Genetic Information Nondiscrimination Act of 2008. N Engl J Med 2008; 358: 2661–2663.

4. Erwin C, Williams JK, Juhl AR, et al. I-RESPOND-HD Investigators of the Huntington Study Group. Perception, experience, and response to genetic discrimination in Huntington disease: the international RESPOND-HD study. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2010; 153B(5): 1081–1093.

5. Syurina EV, Brankovic I, Probst-Hensch N, Brand A. Genome-Based Health Literacy: a new challenge for Public Health Genomics. Public Health Genomics 2011; 14: 201–210.

6. Urbach D, Moore JH. Mining the diseasome. BioData Mining 2011; 4: 25.

7. Kann MG. Advances in translational bioinformatics: Computational approaches for the hunting of disease genes. Briefings in Bioinformatics 2009; 11: 96–110.

8. Oti M, Ballouz S, Wouters MA. Web tools for the prioritization of candidate disease genes. Methods in Molecular Biology 2011; 760: 189–206.

9. Capriotti E, Altman RB. A new disease-specific machine learning approach for the prediction of cancer-causing missense variants. Genomics 2011; 98: 310–317.

10. Chen JM, Férec C, Cooper DN. Revealing the human mutome. Clinical Genetics 2010; 78: 310–320.

11. Ogawa T, Rakwal R, Shibato J, et al. Seeking gene candidates responsible for developmental origins of health and disease. Congenital Anomalies 2011; 51: 110–125.

12. Jo Y, Koh IS, Bae H, Hong M-C, Shin M-K, Kim YS. TOXPO: TOXicogenomics knowledgebase for inferring toxicity based on POlymorphism. Biochip Journal 2010; 4: 99–104.

13. Chen D, Pan X, Xiao P, Farwell MA , Zhang B. Evaluation and identification of reliable reference genes for pharmacogenomics, toxicogenomics, and small RNA expression analysis. Journal of Cellular Physiology 2011; 226: 2469–2477.

14. Afman L, Müller M. Nutrigenomics: From molecular nutrition to prevention of disease. Journal of the American Dietetic Association 2006; 106: 569–576.

15. Stover PJ, Caudill MA. Genetic and epigenetic contributions to human nutrition and health: managing genome-diet interactions. Journal of the American Dietetic Association 2008; 108: 1480–1487.

16. Arai Y, Ohgane J, Yagi S, et al. Epigenetic assessment of environmental chemicals detected in maternal peripheral and cord blood symplex. Journal of Reproduction and Development 2011; 57: 507–517. 

17. Groom A, Elliott HR, Embleton ND, Relton CL. Epigenetics and child health: Basic principles. Archives of Disease in Childhood 2011; 96: 863–869.

18. Suter M, Ma J, Harris AS, et al. Maternal tobacco use modestly alters correlated epigenome-wide placental DNA methylation and gene expression. Epigenetics 2011; 6: (Epub ahead of print).

19. Votavova H, Dostalova Merkerova M, Fejglova K, et al. Transcriptome alterations in maternal and fetal cells induced by tobacco smoke. Placenta 2011; 32: 763–770.

20. Vaiserman AM. Hormesis and epigenetics: Is there a link? Ageing Res Rev 2011; 10: 413–421.

21. Suhre K, Shin S-Y, Petersen A-K, et al. Human metabolic individuality in biomedical and pharmaceutical research. Nature 2011; 477: 54–62.

22. Sadee W. Genomics and personalized medicine. International Journal of Pharmaceutics 2011; 415: 2–4.

23. Cai T, Tonini G, Lin X. Kernel machine approach to testing the significance of multiple genetic markers for risk. Prediction Biometrics 2011; 67: 975–986.

24. Janssens ACJW, Ioannidis JPA, Bedrosian S, et al. Strengthening the reporting of genetic risk prediction studies (GRIPS): explanation and elaboration. European Journal of Clinical Investigation 2011; 41: 1010–1035.

25. Bloss CS, Schork NJ, Topol EJ. Effect of direct-to-consumer genomewide profiling to assess disease risk. N Engl J Med 2011; 364: 524–534.

Štítky
Adiktologie Alergologie a imunologie Angiologie Audiologie a foniatrie Biochemie Dermatologie Dětská gastroenterologie Dětská chirurgie Dětská kardiologie Dětská neurologie Dětská otorinolaryngologie Dětská psychiatrie Dětská revmatologie Diabetologie Farmacie Chirurgie cévní Algeziologie Dentální hygienistka
Článek Kniha

Článek vyšel v časopise

Časopis lékařů českých


Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
nový kurz
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se