Food intake regulation –  1st part


Food intake regulation –  1st part

The review article summarizes a very complex process of appetite regulation:
the part focused on homeostatic regulation of food intake. The aim of homeostatic regulation is to achieve energy balance, stabile weight and optimal nutrient intake, in contrast to hedonic regulation of food intake, in which emotional and motivational factors are involved. Homeostatic regulation could be divided into short‑term and long‑term regulation and comprises mainly gastrointestinal peptides, fat tissue hormones and central mechanisms loca­lized in hypothalamus. It is a resultant of the action of orexigenic factors (increasing appetite and food intake) and anorexigenic factors (decreasing appetite and thus food intake), respectively. The anorexigenic factors include gastrointestinal peptides (e.g. cholecystokinin, glucagon‑like peptide 1, bombesin, peptide YY and others), hormone of fat tissue leptin and centrally acting melanocortin system. On the contrary, orexigenic factors comprise of gastric ghrelin and centrally acting system of neuropeptide Y/ Agouti‑related peptide. Understanding the principles of the regulation of food intake is essential for comprehension of pathogenesis of eating disorders and obesity, whose prevalence has been recently increasing, and it provides potential targets for pharmacological interventions.

Key words:
homeostasis –  peripheral and central regulation of food intake –  gastrointestinal peptides –  leptin –  hypotalamus


Autoři: L. Brunerová;  M. Anděl
Působiště autorů: Centrum výzkumu diabetu, metabolizmu a výživy a Diabetologické centrum II. interní kliniky 3. lékařské fakulty UK a FN Královské Vinohrady Praha, přednosta prof. MU Dr. Michal Anděl, CSc.
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2013; 59(9): 808-817
Kategorie: Přehledný referát

Souhrn

Článek přehledným způsobem popisuje současný pohled na velmi komplexní proces regulace chuti k jídlu –  část zaměřenou na homeostatickou regulaci příjmu potravy. Cílem homeostatické regulace je udržování energetické rovnováhy, stabilní hmotnosti a optimálního příjmu živin. Vedle homeostatické regulace působí i regulace hedonická, při které se uplatňují emoční a motivační vlivy. Homeostatická regulace zahrnuje periferní krátkodobou a dlouhodobou regulaci, zprostředkovanou převážně gastrointestinálními peptidy, hormony tukové tkáně a centrálními mechanizmy regulace příjmu potravy, které jsou lokalizované do oblasti hypotalamu. Je výslednicí působení faktorů orexigenních (zvyšujících chuť k jídlu a příjem potravy) a anorexigenních (snižujících chuť k jídlu a tedy příjem potravy). K anorexigenním působkům patří naprostá většina gastrointestinálních peptidů (např. cholecystokinin, glukagon‑like peptid 1, bombesin, peptid YY atd.), hormon tukové tkáně leptin a centrálně působící melanokortinový systém. Naopak orexigenní faktory zahrnují z gast­rointestinálních peptidů v podstatě pouze ghrelin a centrálně působící systém neuropeptid Y/ Agouti‑related peptide. Principy regulace příjmu potravy jsou klíčové pro pochopení patogeneze poruch příjmu potravy a obezity, jejichž výskyt v poslední době epidemicky narůstá, a poskytují slibné cíle pro možné farmakologické intervence.

Klíčová slova:
homeostáza –  centrální a periferní regulace příjmu potravy –  gastrointestinální peptidy –  leptin –  hypotalamus

Úvod

Regulace příjmu potravy je velmi komplexní a mnohovrstevný proces s četnými periferními a centrálními vstupy, jehož cílem je za fyziologických okolností zajistit rovnováhu mezi energetickým příjmem a energetickým výdejem za účelem udržení stálé hmotnosti a optimálního příjmu živin. Podle uplatnění fyziologických regulačních mechanizmů můžeme regulaci příjmu potravy rozdělit na homeostatickou, která je fyziologickými mechanizmy řízena, a na hedonickou, homeostatické regulaci do určité míry nadřazenou, při které se uplatňují motivační a emoční složky řízené centry odměny. K hlavním mediátorům hedonické regulace patří opioidy, endokanabinoidy a dopamin. Principy hedonické regulace podrobně probereme v další části seriálu o příjmu potravy. Homeostatická regulace je výslednicí působení faktorů orexigenních, zvyšujících chuť k jídlu a příjem potravy a anorexigenních, jejichž působení na chuť k jídlu a příjem potravy je inhibiční.

V době exponenciálního nárůstu poruch příjmu potravy na jedné straně a obezity na straně druhé je pochopení principů regulace příjmu potravy klíčové, o čemž svědčí množství publikovaných studií, odhalujících dílčí patologie regulačního systému přítomné u jednoho či druhého pólu patologií příjmu potravy (obezity, resp. mentální anorexie či bulimie). Farmaceutické společnosti vynakládají značné úsilí k využití těchto poznatků k farmakologickým intervencím. Nicméně i přes značnou motivaci a finanční podporu jsou v současné době reálně využitelné farmakologické možnosti léčby obezity velmi omezené a v případě mentální anorexie možné, jejich působení je ovšem spíše podpůrné k dalším léčebným modalitám, zvláště psychoterapii.

Historie

Koncem 40. let 20. století formuloval Brobeck tzv. termostatickou hypotézu příjmu potravy, která vycházela z fyziologického konceptu, že jedním ze základních homeostatických mechanizmů je udržování stálé tělesné teploty a příjem potravy k němu výrazně přispívá. Brobeck spekuloval, že nikoli vlastní energetická hodnota potravy, ale spíše množství tepla, které se po její konzumaci uvolní, je důležitým faktorem v regulaci příjmu potravy a hlavním regulujícím mechanizmem je přímý tepelný efekt přijímané potravy. Podle této teorie jsou v chladném prostředí aktivovány kompenzatorní mechanizmy, které zahrnují i příjem potravy pro její termický účinek. Naopak při zvýšení okolní teploty dochází k inhibici příjmu potravy [1].

Další teorie regulace příjmu potravy byly postulovány v 50. letech 20. století. „Lipostatická teorie“ G. Kennedyho pracovala s množstvím tukových zásob, které prostřednictvím hypotetického lipostatického faktoru regulovaly v mozku příjem potravy [2]. V dalších letech se existence tohoto faktoru potvrdila (leptin), ale zároveň se ukázalo, že se jedná pouze o dílčí faktor ve složité síti signálů regulujících příjem potravy. Jiná teorie, tzv. „glukostatická“, formulovaná autorskou dvojicí J. Mayer a D. Thomas přibližně o 10 let později, předpokládala, že příjem potravy je stimulován poklesem glykemie, detekovaném v mozku a játrech, zatímco vzestup glykemie příjem potravy inhibuje [3]. Také prizmatem současného chápání principů regulace příjmu potravy působí glukóza jako regulátor příjmu potravy. Uplatňuje se však pouze v krátkodobé regulaci a pouhým kolísáním glykemie není možné vysvětlit dlouhodobé řízení příjmu potravy ani udržování energetických zásob, resp. stálé hmotnosti.

Prudký rozvoj experimentálních technik (imunochemie, genové manipulace, zobrazovací metody, mikrodialýza atp.), nastartovaný od 80. let 20. století, vedl k sérii objevů genů kódujících různé látky uplatňující se v regulaci příjmu potravy, stejně jako k odhalení centra regulace příjmu potravy –  hypotalamu.

Homeostatická regulace příjmu potravy

V tomto přehledovém článku se budeme věnovat homeostatické regulaci příjmu potravy, kterou lze podle původu faktorů uplatňujících se v regulačním procesu rozdělit na periferní a centrální. Periferní regulaci zprostředkovávají na periferii produkované látky; výsledkem jejich působení je zvýšení či snížení pocitu hladu a následné zvýšení či snížení příjmu potravy. Periferní regulaci můžeme podle časového působení a smyslu regulace dále rozdělit na krátkodobou a dlouhodobou, každá z nich je pak mediována různými signály, z nichž ně­kte­ré figurují v obou typech regulace. Centrální regulace je lokalizována v hypotalamu a je výslednicí působení antagonisticky (orexigenně, resp. anorexigenně) působících neuromediátorů.

Periferní krátkodobá regulace příjmu potravy

Krátkodobá regulace příjmu potravy představuje komplex dějů, které jsou zodpovědné za to, že v určitém okamžiku již dále nepokračujeme v příjmu jídla. Jejím smyslem je pomocí pocitu nasycení (v angličtině satiation) regulovat velikost jednotlivé konzumované porce. Krátkodobá regulace zahrnuje regulační vliv nutrientů z potravy, dále mechanoreceptorů a chemoreceptorů gastrointestinálního traktu a celou širokou škálu gastrointestinálních hormonů (obr. 1). Nutrienty přijaté v potravě po resorpci v tenkém střevě inhibují příjem potravy jak přímým působením v hypotalamu, tak nepřímo prostřednictvím ovlivnění sekrece gastrointestinálních hormonů. K nutričně‑metabolickým signálům, krom výše zmíněné glukózy a mastných kyselin, patří aminokyseliny, ale i laktát a β‑ hydroxybutyrát [4]. Chemoreceptory a mechanoreceptory gast­ro­intestinálního traktu po stimulaci mechanickou distenzí či působením nutrientů aferentují vagovými vlákny do nucleus tractus solitarii, jádra vagového nervu lokalizovaného v prodloužené míše, který má přímé spoje do hypotalamických jader regulujících příjem potravy [5].

Krátkodobá regulace příjmu potravy zahrnující nutrienty, vagovou aferentaci z gastrointestinálních mechanoreceptorů a chemoreceptorů a gastrointestinální peptidy [5].
Obr. 1. Krátkodobá regulace příjmu potravy zahrnující nutrienty, vagovou aferentaci z gastrointestinálních mechanoreceptorů a chemoreceptorů a gastrointestinální peptidy [5].

Nejvýznamnějšími periferními regulátory příjmu potravy jsou však hormonální působky produkované v gast­rointestinálním traktu či tukové tkáni (obr. 2, tab. 1). Naprostá většina těchto látek vykazuje anorexigenní působení, vede tedy ke snížení příjmu potravy. K těmto hormonům patří hormony produkované v tenkém, resp. tlustém střevě či žaludku, jako cholecystokinin, oxyntomodulin, apolipoprotein AIV. (apo AIV.), peptid YY, glukagon‑like peptid 1, apelin, skupina neuromedinů zahrnující gastrin‑related peptide (GRP), neuromedin B a C, bombesin, obestatin, a dále pankreatické hormony glukagon, amylin, pankreatický polypeptid, somatostatin a inzulin [6,7].

Hlavní oblasti sekrece gastrointestinálních peptidů uplatňujících se v regulaci příjmu potravy [6].
Obr. 2. Hlavní oblasti sekrece gastrointestinálních peptidů uplatňujících se v regulaci příjmu potravy [6].

Tab. 1. Přehled hlavních gastrointestinálních hormonů uplatňujících se v regulaci příjmu potravy [6].
Přehled hlavních gastrointestinálních hormonů uplatňujících se v regulaci příjmu potravy [6].

Mechanizmus působení těchto gast­rointestinálních hormonů je celkem uniformní. Po potravním stimulu dochází v příslušné části gastrointestinálního traktu k produkci hormonu peptidové či proteinové povahy, který působí periferně, t.j. přímo v gast­rointestinálním traktu (ve smyslu regulace motility či sekrečních funkcí) a po průchodu hematoencefalickou bariérou (obvykle v místech s fenestracemi v bariéře, např. v eminentia mediana) také centrálně –  v hypotalamu, kde inhibuje sekreci orexigenních neuromediátorů a zvyšuje sekreci anorexigenních neuromediátorů [6].

Také monoaminy a agonisté adrenergních receptorů vykazují anorexigenní působení. Agonisté na β2-  či β3‑adrenergních receptorech výrazně snižují příjem potravy. Během váhového úbytku indukovaného dietou či podáním fenfluraminu byla prokázána zvýšená vazebná kapacita α‑adrenergních receptorů a naopak u obézních je tato významně snížená [4].

Orexigenně (t.j. stimulačně na příjem potravy) působí pouze ghrelin a částečně také inzulin. Ghrelin je secernovaný v žaludku (ale také např. v duodenu, tlustém střevě či hypotalamu). Sekrece ghrelinu je nejvyšší v ranních hodinách a v období lačnění, naopak po příjmu potravy jeho produkce prudce klesá [8]. Cirkulující ghrelin inverzně koreluje s množstvím tukové hmoty, jeho hladiny jsou vysoké u anorektiků, nízké u obézních osob, u kterých ovšem byla prokázána porušená regulace syntézy ghrelinu s absencí postprandiálního poklesu hladin. Tato abnormalita může být zodpovědná za pokračující příjem potravy [9]. Ghrelin působí přes GHS receptor 1a (growth hormone secretagogue) převážně v nucleus arcuatus, kde zvyšuje expresi orexigenně působícího neuropetidu Y [10].

Periferní dlouhodobá regulace příjmu potravy

Dlouhodobá regulace příjmu potravy spočívá v navození pocitu sytosti (satiety) a snížení pocitu hladu, ovlivňuje tak frekvenci jednotlivých jídel.

Na pomezí mezi krátkodobou a dlouhodobou regulací příjmu potravy stojí hormon inzulin. Inzulin je produkovaný nejen periferně v pankreatu, ale také v centrálním nervovém systému, zvláště v hippocampu, hypotalamu a piriformním cortexu [11]. Stimulem pro syntézu centrálního inzulinu je, stejně jako u pankreatického inzulinu, příjem sacharidů, ale také serotonin; naopak příjem tuků jeho produkci snižuje [12].

Zatímco centrální inzulin působí pouze lokálně, periferní inzulin krom svého periferního působení vykazuje také působení centrální. Cirkulující inzulin přechází do mozku v cirkumventrikulárních oblastech postrádajících hematoencefalickou bariéru [13] či přestupuje přes hematoencefalickou bariéru aktivním saturabilním transportním systémem [14]. Inzulinové receptory jsou v mozku exprimovány v různých oblastech, nejvyšší koncentrace dosahují v hypotalamu, zvláště nucleus arcuatus, dále v bulbus olfa­ctorius, hippocampu a mozečku.

Akutní periferní působení inzulinu má ve svém důsledku účinky orexigenní. Pokles glykemie navozený inzulinem aktivuje podle glukostatické teorie hypotalamická jádra s následným zvýšením příjmu zvláště sacharidové potravy.

Prizmatem dlouhodobé regulace je působení pankreatického inzulinu anorexigenní. Inzulin lze chápat jako ukazatel množství energetických zásob v tukové tkáni, jeho bazální i stimulovaná sekrece při zvyšování tukových zásob roste, aby v terénu inzulinové rezistence udržela glukózovou homeostázu. Následná vyšší nabídka inzulinu v mozku aktivací anorexigenně působících mediátorů vede ke snížení chuti k jídlu a příjmu potravy [5].

V experimentech snižoval centrálně podaný inzulin produkci orexigenního neuromediátoru neuropeptidu Y, a naopak zvyšoval expresi anorexigenně působícího proopiomelanokortinu [15]. Centrální inzulin krom regulace příjmu potravy ovlivňuje také kognitivní funkce a proces učení. Funkční inzulinová kaskáda inhibuje fosforylaci integrálních mikrotubulárních t‑ proteinů a b‑ amyloidních prekurzorů, čímž zabraňuje jejich akumulaci. Při relativní centrální inzulinopenii, která je typickým znakem centrální inzulinové rezistence, dochází k akumulaci těchto patologicky fosforylovaných proteinů extracelulárně i intraneuronálně ve formě amyloidních plaků či neurofibrilárních klubíček. Tyto formace jsou patogenetickým podkladem neurodegenerativních chorob –  včetně Alzheimerovy demence [16]. Vzhledem k analogii patogeneze mezi diabetem 2. typu (periferní inzulinová rezistence) a Alzheimerovou demencí (centrální inzulinová rezistence) byla postulována hypotéza, že rozvoj toho či onoho onemocnění závisí na cílovém orgánu, kde se inzulinová rezistence projeví. Porucha metabolizmu glukózy v mozku, snížené množství centrálního inzulinu a jeho dysfunkční kaskáda byla popsána jak u diabetu, tak u Alzheimerovy demence, a epidemiologické studie popsaly vyšší riziko vzniku diabetu 2. typu u pacientů s Alzheimerovou demencí, stejně jako vyšší riziko vzniku demence u diabetiků 2. typu [17].

Hlavním mediátorem dlouhodobé regulace příjmu potravy je však pravděpodobně leptin, produkt ob genu, hormon produkovaný v tukové tkáni za fyziologických podmínek úměrně množství tukové tkáně (obr. 3). Akutní podání leptinu snižuje spontánní i hladověním navozenou hyperfagii [18], zatímco dlouhodobé podávání snižuje příjem potravy, jehož důsledkem je ztráta tukové hmoty a pokles hmotnosti [19]. Leptin se po aktivním transportu saturabilním mechanizmem přes hematoencefalickou bariéru váže na leptinový receptor s následnou stimulací transkripce anorexigenně působícího neuromediátoru proopiomelanokortinu (POMC) a naopak inhibicí exprese orexigenně působícího neuropeptidu Y [20].

Schéma působení leptinu. Leptin produkovaný v tukové tkáni – úměrné množství tukové tkáně – působí anorexigenně prostřednictvím různých mechanizmů. Kromě přímého ovlivnění exprese hypotalamického neuropeptidu Y, resp. melanokortinů, zvyšuje leptin sekreci některých anorexigenních gastrointestinálních hormonů (např. GLP-1, glukagon-like peptid 1), nepřímo také posiluje an­orexigenní působení cholecystokininu či GLP-1 v hypotalamu a vagovou aferentaci z gastrointestinálního traktu aktivovanou těmito hormony [6].
Obr. 3. Schéma působení leptinu. Leptin produkovaný v tukové tkáni – úměrné množství tukové tkáně – působí anorexigenně prostřednictvím různých mechanizmů. Kromě přímého ovlivnění exprese hypotalamického neuropeptidu Y, resp. melanokortinů, zvyšuje leptin sekreci některých anorexigenních gastrointestinálních hormonů (např. GLP-1, glukagon-like peptid 1), nepřímo také posiluje an­orexigenní působení cholecystokininu či GLP-1 v hypotalamu a vagovou aferentaci z gastrointestinálního traktu aktivovanou těmito hormony [6].

Pouze malé procento animálních i humánních obezit je ovšem způsobeno nedostatkem leptinu či mutací jeho receptoru, většina obézních má hladiny leptinu zvýšené, dochází u nich k rozvoji leptinové rezistence, na které se podílí jak zhoršený transport leptinu přes hematoencefalickou bariéru, tak porušená signalizační kaskáda leptinového receptoru [21].

Také další hormon adiponektin, produkovaný v téměř o řád vyšších koncentracích než ostatní hormony tukové tkáně či gastrointestinální peptidy, ovlivňuje nejen inzulinovou senzitivitu, ale také do určité míry příjem potravy. S rostoucím množstvím tukové tkáně produkce adiponektinu (na rozdíl od leptinu) klesá, jeho hladiny jsou u osob s diabetes mellitus 2. typu, inzulinovou rezistencí a obezitou snížené a v experimentu zvyšuje jeho podání inzulinovou senzitivitu a snižuje příjem potravy i tělesnou hmotnost [22].

Hladiny adipsinu, dalšího z adipocytokinů, negativně korelují s množstvím tukové hmoty a zvyšují se energetickou restrikcí [23]. Ve studii Ukkoly et al [24] hladiny adipsinu naopak pozitivně korelovaly s množstvím abdominálního subkutánního tuku a výraznější zvětšení objemu abdominálního subkutánního tuku bylo spojeno s nižším vzestupem hladin adipsinu v závislosti na polymorfizmu jeho genu. Role adipsinu v regulaci příjmu potravy zůstává kontroverzní.

Centrální regulace příjmu potravy

Centrem regulace příjmu potravy je hypotalamus. Laterální hypotalamická jádra byla tradičně považována na základě animálních experimentů s destrukcemi v oblasti příslušných jader za centra hladu, zatímco mediální za centra sytosti. Klíčovými jádry uplatňujícími se v regulaci příjmu potravy jsou nucleus arcuatus (ARC), nucleus paraventricularis (PVN), laterální hypotalamická oblast (LHA), dorzomediální hypotalamické jádro (DMH), v rámci širší regulace je třeba zmínit i vagová jádra v prodloužené míše –  nucleus tractus solitarii (NTS) a parabrachiální jádro (PBN) spojující nucleus tractus solitarii s jádry mediálního talamu a s laterálními hypotalamickými jádry a amgydalou, zprostředkující tak vnímání chuti (obr. 4).

Neurony z nucleus arcuatus (ARC) projikují do laterální hypotalamické oblasti (LHA), která vysílá vlákna přes nucleus accumbens septi (NAc), hlavní centrum hédonické regulace příjmu potravy, do ventrální tegmentální oblasti (VTA). Dopaminergní neurony VTA jsou neuronálně spojeny s dalšími hédonickými centry, jako amygdala či dorzální striatum. Neurony z ARC také vysílají své axony do parabrachiálního jádra (PBN). ARC také reguluje aktivitu neuronů paraventrikulárního jádra (PVN), dorzomediálního jádra (DMH) a ventromediálního jádra (VMN), které hrají klíčovou úlohu v udržování energetické rovnováhy. ARC také projikuje do nucleus tractus solitarií (NTS) v mozkovém kmeni, který je spojen s dalšími kmenovými jádry, jako dorzální motorické jádro vagu (DMV), kde dochází k integraci neuronálních a hormonálních periferních vstupů. Červené linie představují základní anorexigenní dráhy, zatímco světle modré základní orexigenní dráhy, resp. tmavě modré představují dráhy hédonické regulace [39].
Obr. 4. Neurony z nucleus arcuatus (ARC) projikují do laterální hypotalamické oblasti (LHA), která vysílá vlákna přes nucleus accumbens septi (NAc), hlavní centrum hédonické regulace příjmu potravy, do ventrální tegmentální oblasti (VTA). Dopaminergní neurony VTA jsou neuronálně spojeny s dalšími hédonickými centry, jako amygdala či dorzální striatum. Neurony z ARC také vysílají své axony do parabrachiálního jádra (PBN). ARC také reguluje aktivitu neuronů paraventrikulárního jádra (PVN), dorzomediálního jádra (DMH) a ventromediálního jádra (VMN), které hrají klíčovou úlohu v udržování energetické rovnováhy. ARC také projikuje do nucleus tractus solitarií (NTS) v mozkovém kmeni, který je spojen s dalšími kmenovými jádry, jako dorzální motorické jádro vagu (DMV), kde dochází k integraci neuronálních a hormonálních periferních vstupů. Červené linie představují základní anorexigenní dráhy, zatímco světle modré základní orexigenní dráhy, resp. tmavě modré představují dráhy hédonické regulace [39].

Klíčovou úlohu v integraci signálů regulujících příjem potravy hraje nucleus arcuatus lokalizovaný v blízkosti eminentia mediana, jež postrádá hematoencefalickou bariéru (obr. 5). V nucleus arcuatus se nacházejí 2 subpopulace neuronů regulujících příjem potravy: neurony, produkující orexigenně působící neuropeptid Y a agouti‑related peptide (AgRP), projikující převážně do paraventrikulárního jádra (PVN), a laterálně pak skupina neuronů exprimujících anorexigenně působící cocain‑amphetamine regulated transcript (CART) a velký prekurzor proopiomelanokortin (POMC), který je následně posttranslačně upravován mj. na α‑ melanocyty stimulující hormon (α‑ MSH, melanokortin). Tyto neurony projikují do dalších hypotalamických jader (DMH, LHA), perifornikální oblasti (PFA) či PVN [25]. K dalším mediátorům uplatňujícím se v centrální regulaci příjmu potravy patří kortikoliberin (CRH), tyreoliberin (TRH) a BDNF (brain‑derived neurotrophic factor), melanin koncentrující hormon (MCH), resp. orexin (obr. 6).

Organizace neuronů v nucleus arcuatus (ARC). Neurony v ARC exprimují receptory pro většinu periferních peptidů uplatňujících se v regulaci příjmu potravy, které obcházejí hematoencefalickou bariéru v oblasti eminentia mediana. V ARC se vyskytují dvě subpopulace neuronů – skupina neuropeptid Y/agouti-related peptide (NPY/AgRP), která zprostředkovává orexigenní působení, a skupina neuronů MSH/CART (melanocyty-stimulující hormon/cocain and amphetamine-regulated trascript), představující hlavní anorexigenní dráhu. Krom vlastních efektorových funkcí zprostředkovaných příslušnými receptory jsou tyto subpopulace schopné vzájemné inhibice [8].
Obr. 5. Organizace neuronů v nucleus arcuatus (ARC). Neurony v ARC exprimují receptory pro většinu periferních peptidů uplatňujících se v regulaci příjmu potravy, které obcházejí hematoencefalickou bariéru v oblasti eminentia mediana. V ARC se vyskytují dvě subpopulace neuronů – skupina neuropeptid Y/agouti-related peptide (NPY/AgRP), která zprostředkovává orexigenní působení, a skupina neuronů MSH/CART (melanocyty-stimulující hormon/cocain and amphetamine-regulated trascript), představující hlavní anorexigenní dráhu. Krom vlastních efektorových funkcí zprostředkovaných příslušnými receptory jsou tyto subpopulace schopné vzájemné inhibice [8].

Přehled jader a jejich hlavních neuromediátorů, které se uplatňují v regulaci příjmu potravy [8].
Obr. 6. Přehled jader a jejich hlavních neuromediátorů, které se uplatňují v regulaci příjmu potravy [8].

Neuropeptid Y (NPY) je 1 z nejčastěji se vyskytujících neuromediátorů v centrálním nervovém systému, v nejvyšší koncentraci se nachází právě v hypotalamických jádrech (zvláště nucleus arcuatus). Jeho sekrece se zvyšuje při hladovění, naopak příjmem potravy je inhibována. NPY vede k hyperfagii, inhibuje termogenezi, suprimuje sympatickou nervovou aktivitu a inhibuje tyroidální osu, stimuluje sekreci inzulinu a snižuje energetický výdej [26].

Melanokortinový systém zahrnuje produkty štěpení prekurzoru POMC, jejich receptory a endogenního antagonistu melanokortinu AgRP (obr. 7). Expresi POMC zvyšuje příjem potravy, naopak snižuje hladovění. Melanokortin (neboli α- MSH) působí přes melanokortinové receptory (MCR), z nichž nejvýznamnější z hlediska anorexigenního působení je MCR 4, lokalizovaný v nucleus arcuatus, PVN a VMH, jehož aktivace vede ke zvýšení energetického výdeje (aktivací sympatiku), snížení příjmu potravy, aktivaci tyroidální osy, poklesu sekrece inzulinu a zvýšení inzulinové senzitivity [27]. Dysfunkční kaskáda MCR4 vysvětluje přibližně 5 % humánních obezit [28].

Funkční zapojení melanokortinového systému. Proopiomelanokortinové neurony (POMC) v nucelus arcuatus jsou stimulovány anorexigenními podněty (např. leptinem) a secernují α-MSH (melanocyty-stimulující hormon), který aktivací melanokortinových receptorů MCR4 navozuje pocit sytosti a inhibuje příjem potravy. Naopak neurony exprimující orexigenně působící NPY/AgRP (neuropeptid Y/agouti-related peptide) jsou stimulované orexigenními peptidy (např. ghrelinem). Prostřednictvím AgRp a kyseliny γ-aminomáselné (GABA) inhibují POMC neurony vyvolávající pocit hladu a spouští chování zaměřené na získání jídla. Existuje vzájemné inhibiční působení mezi skupinami neuronů produkujících POMC a NPY/AgRP. POMC i NPY/AgRP neurony obvykle projikují do stejných oblastí, takže výsledný účinek na příjem potravy je dán poměrem aktivace MCR4 pomocí α-MSH, resp. inhibice prostřednictvím AgRP [39].
Obr. 7. Funkční zapojení melanokortinového systému. Proopiomelanokortinové neurony (POMC) v nucelus arcuatus jsou stimulovány anorexigenními podněty (např. leptinem) a secernují α-MSH (melanocyty-stimulující hormon), který aktivací melanokortinových receptorů MCR4 navozuje pocit sytosti a inhibuje příjem potravy. Naopak neurony exprimující orexigenně působící NPY/AgRP (neuropeptid Y/agouti-related peptide) jsou stimulované orexigenními peptidy (např. ghrelinem). Prostřednictvím AgRp a kyseliny γ-aminomáselné (GABA) inhibují POMC neurony vyvolávající pocit hladu a spouští chování zaměřené na získání jídla. Existuje vzájemné inhibiční působení mezi skupinami neuronů produkujících POMC a NPY/AgRP. POMC i NPY/AgRP neurony obvykle projikují do stejných oblastí, takže výsledný účinek na příjem potravy je dán poměrem aktivace MCR4 pomocí α-MSH, resp. inhibice prostřednictvím AgRP [39].

Přirozenými endogenními kompetitivními antagonisty na MC4 jsou agouti proteinAgRP. Zatímco exprese agouti proteinu je téměř výhradně vázána na vlasové folikuly, kde antagonizací melanokortinového receptoru 1 způsobuje světlé zbarvení, AgRP je exprimovaný v mediální části nucleus arcuatus při hladovění. Jeho podání zvyšuje hmotnost indukcí prolongované hyperfagie a snížením energetického výdeje zprostředkovaným supresí TRH, dále sníženou spotřebou kyslíku a inhibicí hnědé tukové tkáně. Etiopatogenetické působení AgRP při rozvoji obezity u lidí není jasné, byl popsán vztah mezi polymorfizmem AgRP a nižší adipozitou [29].

CART je koexprimován s POMC v hypotalamu (v ARC, LHA a PVN). Jeho sekrece v hypotalamických jádrech se zvyšuje po příjmu potravy. CART naopak příjem potravy tlumí. Anorexigenní efekt má také jeho exprese v oblasti prodloužené míchy (nucleus tractus solitarii). Produkován je také v mezolimbickém dopaminergním systému, kde je pravděpodobně zodpovědný za navození příjemných pocitů „odměny“ při abúzu psychostimulancií či při konzumaci chutných jídel [30].

Syntéza kortikoliberinu (CRH) v paraventrikulárním jádru hypotalamu je stimulována stresovými podněty a jeho hlavní účinek spočívá v aktivaci stresové osy –  stimuluje syntézu ACTH a glukokortikoidů v nadledvinách. V regulaci příjmu potravy se uplatňuje an­orexigenně, v experimentu snižuje jeho centrální podání příjem potravy [8].

Tyreoliberin (TRH) obdobně jako CRH moduluje nejen chuť k jídlu, ale také ovlivňuje hypofyzární‑ tyroidální osu, a tím i energetický výdej. Produkován je v PVN za stimulace melanokortiny, jeho sekrece je naopak inhibována hladověním a NPY/ AgRP [31].

BDNF (brain‑derived neurotrophic factor) prostřednictvím svého receptoru TrκB ovlivňuje přežívání neuronů, neuronální diferenciaci a plasticitu a podílí se na centrální regulaci příjmu potravy. BDNF vykazuje anorexigenní působení –  deplece BDNF ve ventromediálním hypotalamu u myší vedla k hyperfagickému chování a obezitě. Exprese BDNF byla potvrzena také ve ventrální tegmentální oblasti, kde působí jako modulátor hedonické regulace příjmu potravy [32].

MCH (melanin koncentrující hormon) je exprimován převážně v laterální hypotalamické oblasti, jeho sekrece je ovlivňována nutričním stavem, zvyšuje se při hladovění, naopak inhibována je, stejně jako sekrece neuropeptidu Y, leptinem a POMC. Působení MCH je orexigenní, ve zvířecím experimentu vede jeho podání k hyperfagii a obezitě obdobně jako transgenní dlouhodobě zvýšená exprese. Snížené hladiny MCH jsou spojeny s hypofagií, poklesem hmotnosti a nárůstem energetického výdeje. MCH inhibuje produkci tyreotropinu, čímž může být zprostředkováno jeho negativní působení na energetický výdej [8,33].

Orexiny A a B neboli hypokretiny 1 a 2 jsou peptidy produkované zvláště v laterální hypotalamické oblasti a perifornikální oblasti z prekurzoru preproorexinu při hladovění. Orexinové neurony projikují do dalších jader regulujících příjem potravy, jako PVN, ARC, NTS či dorzálního motorického jádra vagu. Kromě významného orexigenního působení se zvláště orexin A uplatňuje také v regulaci probouzecí reakce (arousal), jeho nedostatek působí jako patogenetický mechanizmus chorobné spavosti –  narkolepsie. Za okolností potravní deprivace právě orexiny aktivují organizmus a vedou k chování zaměřenému na získání potravy [34].

Protein galanin je secernován v několika hypotalamických jádrech (PVN, VMH, LHA), velmi často společně s NPY. Jeho podání vede ke krátkodobému zvýšení příjmu potravy, antagonisté galaninu naopak příjem potravy tlumí. Jeho role v regulaci příjmu potravy se zdá méně významná, v poslední době se množí publikace o jeho významném neuroprotektivním působení, neboť se exprimuje v neuronech i gliích po ischemickém či zánětlivém postižení; vykazuje také velmi slibné účinky na kost, neboť podporuje novotvorbu kosti a inhibuje produkci osteoresorpčně působících cytokinů, jako tumor‑ nekrotizujícího faktoru TNF‑α a interleukinu 1- α [35].

Centrální anorexigenní působení vykazuje také fibroblastový růstový faktor (FGF), jehož aplikace do 3. komory vedla v animálních studiích k útlumu příjmu potravy, naopak specifické protilátky anti‑FGF aplikované do laterálního hypotalamu signifikantně příjem potravy zvyšovaly [36]. Po příjmu potravy byla v mozkomíšním moku prokázána zvýšená aktivita podobná FGF a podání FGF do oblasti laterálního hypotalamu potlačilo aktivitu neuronů laterálního hypotalamu citlivých na glukózu, aktivita ostatních neuronů zůstala neměnná [37].

Hypotalamický histamin působí také anorexigenně prostřednictvím svých histaminových H1 receptorů. Centrální podání histaminu vedlo na myším modelu ke snížení příjmu potravy a poklesu hmotnosti. Paradoxně vedl histamin k poklesu exprese leptinového ob genu a překvapivě zvýšil expresi uncoupling proteinu (UCP) v hnědé tukové tkáni nezávisle na funkci neuromediátorového systému AgRP/ POMC [38].

Integrace periferní a centrální regulace příjmu potravy

Periferní hormony (gastrointestinální peptidy či hormony tukové tkáně), jak již bylo uvedeno, přecházejí v cirkumventrikulárních oblastech (např. eminentia mediana) hematoencefalickou bariéru. Prostřednictvím působení přes své receptory na hypotalamických jádrech, zvláště v nucleus arcuatus, ovlivňují sekreci centrálních regulátorů příjmu potravy, a tím určují příjem potravy, resp. energetický výdej.

Naprostá většina uvedených gast­rointestinálních peptidů inhibuje orexigenně působící systém NPY/ AgRP a naopak aktivuje anorexigenně působící melanokortinový/ CART systém. Naopak orexigenně působící ghrelin aktivuje orexigenní systém NPY/ AgRP a inhibuje anorexigenní melanokortinový/ CART systém (obr. 8).

Shrnutí funkčního modelu periferní a centrální regulace energetické homoeostázy. Periferní signály, jako leptin, ghrelin, peptid YY (PYY), oxyntomodulin (OXM), glukagon-like peptid 1 (GLP-1), cholecystokinin (CCK), pankreatický polypeptid (PP) a další peptidy procházejí hematoencefalickou bariérou a váží se v oblasti nucleus arcuatus (ARC) na své receptory, čímž regulují syntézu hlavních orexigenních působků (neuropeptidu Y/agouti-related peptide, NPY/AgRP), resp. anorexigenních působků (α-melanocyty stimulující hormon/cocain-amphetamine regulated transcript, MSH/CART), které projikují do dalších hypotalamických jader, a ovlivňují tak příjem potravy, resp. energetický výdej a udržují stabilní hmotnost [8].
Obr. 8. Shrnutí funkčního modelu periferní a centrální regulace energetické homoeostázy. Periferní signály, jako leptin, ghrelin, peptid YY (PYY), oxyntomodulin (OXM), glukagon-like peptid 1 (GLP-1), cholecystokinin (CCK), pankreatický polypeptid (PP) a další peptidy procházejí hematoencefalickou bariérou a váží se v oblasti nucleus arcuatus (ARC) na své receptory, čímž regulují syntézu hlavních orexigenních působků (neuropeptidu Y/agouti-related peptide, NPY/AgRP), resp. anorexigenních působků (α-melanocyty stimulující hormon/cocain-amphetamine regulated transcript, MSH/CART), které projikují do dalších hypotalamických jader, a ovlivňují tak příjem potravy, resp. energetický výdej a udržují stabilní hmotnost [8].

Závěr

Regulace příjmu potravy je velmi sofistikovaný a mnohovrstevný proces zahrnující četné periferní i centrální vstupy. K periferním faktorům regulujícím příjem potravy patří většinou anorexigenně působící gastrointestinální peptidy a hormony tukové tkáně, které po překročení hematoencefalické bariéry prostřednictvím svých receptorů na hypotalamických jádrech, zvláště nucleus arcuatus, ovlivňují aktivitu dvou hlavních antagonistických subpopulací neuropřenašečů (neuropeptid Y/ agouti‑related peptide, resp. α‑ melanocyty stimulující hormon/ cocain‑amphetamine regulated transcript). Tyto mediátory pak interakcí na receptorech dalších hypotalamických a kmenových jader určují výslednou rovnováhu mezi příjmem a výdejem energie, a homeostaticky tak udržují stabilní hmotnost. Pochopení principů regulace příjmu potravy představuje klíč k patogenezi a možným farmakoterapeutickým intervencím v posledních dekádách stále narůstajících poruch příjmu potravy a obezity.

Poděkování

Janě Potočkové za skvělé grafické zpracování obrázků.

MUDr. Ludmila Brunerová

www.fnkv.cz

e‑mail: brunerova@seznam.cz


Zdroje

1. Brobeck JR. Food intake as a mechanism of temperature regulation. Yale J Biol Med 1948; 20: 545– 552.

2. Kennedy GC. The role of depot fat in the hypothalamic control of food intake in the rat. Proc R Soc Lond B Biol Sci 1953; 140: 578– 596.

3. Mayer J, Thomas DW. Regulation of food intake and obesity. Science 1967; 156: 328– 337.

4. Bray A. Afferent signals regulating food intake. Proc Nutr Soc 2000; 59: 373– 384.

5. Considine V. Regulation of energy intake. Available from: http:/ / www.en‑  dotext.org/ obesity/ obesity3/ obesity3.htm.

6. Cummings DE, Overduin J. Gastrointestinal regulation of food intake. J Clin Invest 2007; 117: 13– 23.

7. OʼShea M, Hansen MJ, Tatemoto K et al. Inhibitory effect of apelin‑12 on nocturnal food intake in the rat. Nutr Neurosci 2003; 6: 163– 167.

8. Stanley S, Wynne K, McGowan B et al. Hormonal regulation of food intake. Physiol Rev 2005; 85: 1131– 1158.

9. English PJ, Ghatei MA, Malik IA et al. Food fails to suppress ghrelin levels in obese humans. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 2984.

10. Wang L, Saint‑ Pierre DH, Taché Y. Peripheral ghrelin selectively increases Fos expression in neuropeptide Y –  synthesizing neurons in mouse hypothalamic arcuate nucleus. Neurosci Lett 2002; 325: 47– 51.

11. Gerozissis K. Brain insulin: regulation, mechanisms of action and functions. Cell Mol Neurobio­l 2003; 23: 1– 25.

12. Gerozissis K, Rouch C, Nicolaidis S et al. Brain insulin response to feeding in the rat is both macronutrient and area specific. Physiol Behav 1999; 66: 271– 275.

13. Wallum BJ, Taborsky GJ Jr, Porte D Jr et al. Cerebrospinal fluid insulin levels increase during intravenous insulin infusions in man. J Clin Endocrinol Metab 1987; 64: 190– 194.

14. Frank HJ, Pardridge WM. Insulin binding to brain microvessels. Adv Metab Disord 1983; 10: 291– 302.

15. Plum L, Belgardt BF, Brüning JC. Central insulin action in energy and glucose homeostasis. J Clin Invest 2006; 116: 1761– 1766.

16. Banks WA, Owen JB, Erickson MA. Insulin in the brain: There and back again. Pharmacol Ther 2012. In press.

17. Carro E, Torres‑ Aleman I. The role of insulin and insulin‑like growth factor I in the molecular and cellular mechanisms underlying the pathology of Alzheimer’s disease. Eur J Pharmacol 2004; 490: 127– 133.

18. Ahima RS, Prabakaran D, Mantzoros C et al. Role of leptin in the neuroendocrine response to fasting. Nature 1996; 382: 250– 252.

19. Halaas JL, Gajiwala KS, Maffei M et al. Weight‑ reducing effects of the plasma protein encoded by the obese gene. Science 1995; 269: 543– 546.

20. Zhao AZ, Huan JN, Gupta S et al. A phosphatidy‑linositol 3- kinase phosphodiesterase 3B‑ cyclic AMP pathway in hypothalamic action of leptin on feeding. Nat Neurosci 2002; 5: 727– 728.

21. Sahu A. Leptin signaling in the hypothalamus: emphasis on energy homeostasis and leptin resistance. Front Neuroendocrinol 2000; 24: 225– 253.

22. Haluzik M. Adiponectin and its potential in the treatment of obesity, diabetes and insulin resistance. Curr Opin Investig Drugs 2005; 6: 988– 993.

23. Spurlock ME, Hahn KJ, Miner JL. Regulation of adipsin and body composition in the monosodium glutamate (MSG)‑treated mouse. Physiol Behav 1996; 60: 1217– 1221.

24. Ukkola O, Chagnon M, Tremblay A et al. Genetic variation at the adipsin locus and response to long‑term overfeeding. Eur J Clin Nutr 2003; 57: 1073– 1078.

25. Schwartz MW, Woods SC, Porte D Jr et al. Central nervous system control of food intake. Nature 2000; 404: 661– 671.

26. Zarjevski N, Cusin I, Vettor R et al. Chronic intracerebroventricular neuropeptide‑ Y administration to normal rats mimics hormonal and metabolic changes of obesity. Endocrinology 1993; 133: 1753– 1758.

27. Xu Y, Elmquist JK, Fukuda M. Central nervous control of energy and glucose balance: focus on the central melanocortin system. Ann NY Acad Sci 2011; 1243: 1– 14.

28. Lubrano‑ Berthelier C, Cavazos M, Dubern B et al. Molecular genetics of human obesity‑associated MC4R mutations. Ann NY Acad Sci 2003; 994: 49– 57.

29. Small CJ, Liu YL, Stanley SA et al. Chronic CNS administration of Agouti‑related protein (Agrp) reduces energy expenditure. Int J Obes Relat Metab Disord 2003; 27: 530– 533.

30. Vicentic A, Jones DC. The CART (cocaine‑  and amphetamine‑ regulated transcript) system in appetite and drug addiction. J Pharmacol Exp Ther 2007; 320: 499– 506.

31. Fekete C, Legradi G, Mihaly E et al. alpha‑ Melanocyte‑ stimulating hormone is contained in nerve terminals innervating thyrotropin‑releasing hormone‑ synthesizing neurons in the hypothalamic paraventricular nucleus and prevents fasting‑induced suppression of prothyrotropin‑releasing hormone gene expression. J Neurosci 2000; 20: 1550– 1558.

32. Cordeira J, Rios M. Weighing in the role of BDNF in the central control of eating behavior. Mol Neurobio­l 2011; 44: 441– 448.

33. Marsh DJ, Weingarth DT, Novi DE et al. Melanin‑concentrating hormone 1 receptor‑deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 3240– 3245.

34. Hagan JJ, Leslie RA, Patel S et al. Orexin Aactivates locus coeruleus cell firing and in­creases arousal in the rat. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 10911– 10916.

35. Lang R, Gundlach AL, Kofler B. The galanin peptide family: receptor pharmacology, pleiotropic bio­logical actions, and implications in health and disease. Pharmacol Ther 2007; 115: 177– 207.

36. Sasaki K, Li AJ, Oomura Y et al. Effects of fibroblast growth factors and related peptides on food intake by rats. Physiol Behav 1994; 56: 211– 218.

37. Hanai K, Oomura Y, Kai Y et al. Central action of acidic fibroblast growth factor in feeding regulation. Am J Physiol 1989; 256: R217– R223.

38. Masaki T, Chiba S, Yoshimichi G et al. Neuronal histamine regulates food intake, adiposity, and uncoupling protein expression in agouti yel­low (A(y)/ a) obese mice. Endocrinology 2003; 144: 2741– 2748.

39. Dietrich MO, Horvath TL. Neural regulation of food intake and energy balance. Nat Rev Neurosci Posters 2010; 11: 8.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 9

2013 Číslo 9

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Chronická tromboembolická plicní hypertenze
nový kurz
Autoři: MUDr. David Ambrož

Betablokátory a Ca antagonisté z jiného úhlu
Autoři: prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., MUDr. Petr Janský

Jak lze diagnostikovat mnohočetný myelom v praxi praktického lékaře?
Autoři: MUDr. Jan Straub

Zánětlivá bolest zad a axiální spondylartritida – Diagnostika a referenční strategie
Autoři: MUDr. Monika Gregová, Ph.D., MUDr. Kristýna Bubová

Inhibitory karboanhydrázy v léčbě glaukomu
Autoři: as. MUDr. Petr Výborný, CSc., FEBO

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

Nová funkce oznámení

všimli jsme si, že se zajímáte o obsah na našem webu. Využijte nové funkce zapnutí webových notifikací a nechte se informovat o nejnovějším obsahu.

Zjistit více

MIMOŘÁDNĚ Mapujte s námi, kde v ČR chybí OOPP a další materiál. Vyplňte náš dotazník. Mapujte s námi, kde v ČR chybí OOPP.