Ovlivnění úspěšnosti léčby chronické hepatitidy C hmotností a pohlavím pacienta a výší vstupní viremie


Today, the standard therapy of patients with chronic HCV (hepatitis C virus) infection is based on combination of pegylated interferon α (PEG-IFN) and ribavirin.

The study objective:
The aim of the study is to find correlations between patient’s body weight, gender and baseline viral load and the efficacy of antiviral therapy in terms of achieving end-of-treatment viral response (ETVR) and sustained viral response (SVR).

Methods and patient sample:
We enrolled 133 patients with chronic HCV infection. All of them were treated by combination of PEG-IFN α-2a (180 μg once a week) and ribavirin. Ribavirin doses were the following: For body weight ≤ 74 kg – 800 mg daily in patients infected by genotype 2 (G2 – 3 patients) or G3 (18 patients), 1000 mg in patients infected by G1 (106 patients), G4 (1 patient) or G6 (1 patient); for body weight ≥ 75 kg – 1 200 mg daily in case of infection by G1.

Results:
To date, 122 patients completed the therapy; 107 of them completed their therapy at least 24 weeks ago, so they can be assessed for SVR. ETVR was achieved in 76 % and SVR in 60 % patients. Statistically higher proportion of SVR was observed in women (p = 0.039), patients with relatively lower body weight (p = 0.034), patients in lower baseline viral load (p = 0.010) and patients with genotypes 2 and 3 (p = 0,008). Correlation analysis of individual predictive factors showed the statistically significant correlation between body weight and gender (p < 0.001), gender and baseline viral load (p = 0.027) and body weight and virus genotype (p = 0.003). Therefore, the only independent predictive factor of ETVR (p = 0.020) and SVR (p = 0.010) was the level of baseline viral load.

Conclusion:
Efficacy of PEG-IFN therapy is significantly influenced by the level of baseline viral load. According to the results of this study, patient’s body weight and gender are not independent predictive factors that affect the therapy efficacy.

Key words:
chronic hepatitis C – pegylated interferon (IFN) – ribavirin – body weight – gender – baseline viral load


Autoři: P. Husa 1;  P. Šlesinger 1;  H. Štroblová 2;  A. Svobodník 3
Působiště autorů: Klinika infekčních chorob Lékařské fakulty MU a FN Brno, pracoviště Bohunice, přednosta doc. MUDr. Petr Husa, CSc. 1;  Oddělení klinické mikrobiologie FN Brno, pracoviště Bohunice, přednostka prim. MUDr. Alena Ševčíková 2;  Centrum biostatistiky a analýz Lékařské fakulty MU v Brně, vedoucí doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph. D. 3
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2006; 52(6): 590-595
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Kombinovaná léčba pegylovaným interferonem (PEG-IFN) α a ribavirinem je současným standardem léčby nemocných chronicky infikovaných virem hepatitidy C (HCV).

Cíl studie:
Najít závislost mezi hmotností, pohlavím nemocných a výší vstupní viremie a úspěšností antivirové léčby, pokud jde dosažení virologické odezvy v době ukončení léčby (end-of-treatment viral response - ETVR) a setrvalé virologické odezvy (sustained viral response - SVR).

Soubor nemocných a metodika:
Do studie bylo zařazeno 133 nemocných s chronickou infekcí HCV. Všichni byli léčeni kombinací PEG-IFN α-2a (180 µg 1krát týdně) a ribavirinu (800 mg denně při infekci genotypem 2 (G2 - 3 pacienti) nebo G3 (18 nemocných), 1 000 mg při infekci G1 (106 nemocných), G4 nebo G6 (po 1 nemocném) a hmotnosti do 74 kg, 1 200 mg denně při infekci G1 a hmotnosti 75 kg a vyšší.

Výsledky:
Dosud dokončilo léčbu 122 pacientů a u 107 z nich uplynulo po léčbě minimálně 24 týdnů potřebných pro posouzení SVR. ETVR dosáhlo 76 % a SVR 60 % léčených. Statisticky významně vyšší podíl SVR byl zjištěn u žen (p = 0,039), u pacientů s relativně nižší hmotností (p = 0,034), u pacientů s nižší vstupní viremií (p = 0,010) a u pacientů s genotypem 2 a 3 (p = 0,008). Při analýze vztahů mezi jednotlivými potenciálními předpovědními faktory se ukázal statisticky významný vztah mezi hmotností a pohlavím pacientů (p < 0,001), mezi pohlavím a vstupní viremií (p = 0,027) a mezi hmotností a genotypem viru (p = 0,003). Proto jako jediný nezávislý předpovědní faktor pro dosažení ETVR (p = 0,020) a SVR (p = 0,010) byla identifikována výše vstupní viremie.

Závěr:
Úspěšnost léčby PEG-IFN je významně ovlivňována výší vstupní viremie. Hmotnost a pohlaví pacientů nejsou dle výsledků naší studie nezávislými předpovědními faktory, které by ovlivňovaly efekt léčby.

Klíčová slova:
chronická hepatitida C - pegylovaný interferon (IFN) - ribavirin - tělesná hmotnost - pohlaví - vstupní viremie

Úvod

Kombinace pegylovaného interferonu (PEG-IFN) α a ribavirinu představuje v současnosti optimální způsob léčby nemocných chronicky infikovaných virem hepatitidy C (HCV), kteří jsou ve stadiu chronické hepatitidy C nebo kompenzované jaterní cirhózy (Child-Pugh A) [1,2,3]. Eventuální předchozí léčba konvenčním (klasickým, standardním) IFN α, který se musí aplikovat 3krát týdně, v monoterapii nebo v kombinaci s ribavirinem, rozděluje pacienty před léčbu PEG-IFN do 3 skupin: (a) dosud neléčení pacienti (naivní), (b) pacienti, kteří odpověděli na předchozí antivirovou léčbu, ale následně relabovali (relabující) a (c) pacienti, u kterých nedošlo při předchozí léčbě ani k přechodnému vymizení HCV RNA ze séra (nonrespondeři).

Nejdůležitějším kritériem úspěšnosti léčby chronické infekce HCV je dosažení setrvalé virologické odpovědi (sustained viral response - SVR), která je definována jako nedetekovatelná HCV RNA (ribonukleová kyselina HCV) za 24 týdnů po skončení antivirové léčby, přitom dolní hranice senzitivity používané polymerázové řetězové reakce (PCR) je 50 mezinárodních jednotek (IU)/ml [1,2,4,5].

Na základě výsledků velkých randomizovaných studií byly stanoveny příznivé a nepříznivé předpovědní faktory pro úspěšnou léčbu IFN α, a to ať konvenčním, tak pegylovaným, a ribavirinem [1]. Tyto důležité parametry jsou uvedeny v tab. 1. Nejvýznamnějším předpovědním faktorem je genotyp viru. Léčba je rovněž většinou účinnější u žen než u mužů, při nižší vstupní viremii (pod 2 miliony kopií viru/ml) než při vysoké hladině HCV RNA v séru, při nižší tělesné hmotnosti než u obézních a při méně pokročilých zánětlivých změnách v játrech než u pokročilé fibrózy, či dokonce jaterní cirhózy [6].

Tab. 1. Příznivé a nepříznivé předpovědní faktory pro úspěšnou antivirovou léčbu nemocných s chronickou infekcí HCV – NIH Consensus 2002.
Příznivé a nepříznivé předpovědní faktory pro úspěšnou antivirovou léčbu nemocných s chronickou infekcí HCV – NIH Consensus 2002.

Soubor nemocných a metodika

Klinická studie probíhala na Klinice infekčních chorob Lékařské fakulty MU a Fakultní nemocnice Brno v letech 2003 - 2005 v rámci řešení grantového projektu Interní grantové agentury Ministerstva zdravotnictví České republiky číslo 7484-3. Studie byla schválena Etickou komisí FN Brno a pacienti podepsali před vstupem do studie informovaný souhlas.

Celkem bylo zařazeno 133 pacientů. V souboru byla převaha mužů - 86 (64,7 %), průměrný věk pacientů byl 38 let (směrodatná odchylka = 13,0), nejmladšímu pacientovi bylo 18 a nejstaršímu 68 let. Pacienti dosud neléčení pro chronickou infekci HCV (naivní) v souboru převažovali. Bylo jich 88 (66,2 %), zatímco 19 (14,3 %) pacientů relabovalo po předchozí léčbě konvenčním IFN α v kombinaci s ribavirinem (relabující) a dalších 26 (19,5 %) pacientů neodpovědělo na předchozí léčbu konvenčním IFN α a ribavirinem (nonrespondeři).

Chronická infekce HCV byla u všech pacientů prokázána pozitivitou protilátek anti-HCV v séru pomocí komerčně dostupných ELISA-testů 3. generace, a to nejméně 6 měsíců před zahájením antivirové léčby, a konfirmována průkazem HCV RNA v séru PCR-testem COBAS Amplicor Hepatitis C Virus (HCV) Test™, v2.0 (Roche Molecular Systems, Inc., Branchburg, NJ, USA) s detekčním limitem 50 mezinárodních jednotek (IU)/ml. Kvalitativní stanovení HCV RNA v séru bylo provedeno výše uvedeným testem i v době ukončení léčby a za 24 týdnů po skončení léčby. Nemožnost prokázat HCV RNA v séru v době ukončení podávání PEG-IFN a ribavirinu bylo hodnoceno jako dosažení virologické odpovědi v době ukončení léčby (end-of-treatment viral response - ETVR) a za 24 týdnů po skončení léčby jako dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR).

Všichni pacienti měli alespoň jedenkrát v rozmezí 6 měsíců před zahájením léčby aktivitu alaninaminotransferázy (ALT) vyšší, než je horní hranice normy ve FN Brno (0,80 µkat/l pro muže a 0,60 µkat/l pro ženy). Sledování aktivity ALT (biochemické odpovědi) však nebylo cílem studie, proto nebyly změny aktivity ALT během a po skončení léčby dále hodnoceny. Rovněž nebyly hodnoceny změny aktivity a pokročilosti histologických změn v játrech během léčby (histologická odpověď na léčbu). Necílená jaterní biopsie však byla u většiny pacientů před léčbou provedena a nalezené histologické změny byly v souladu s klinickou diagnózou chronické hepatitidy či kompenzované jaterní cirhózy.

Genotypy HCV byly stanoveny testem Inno-LiPA HCV II™ (Innogenetics, Ghent, Belgie). Touto metodou byly určeny i subtypy HCV. Vzhledem k tomu, že odpověď na léčbu je podle současných poznatků závislá na genotypech, nikoliv na subtypech HCV, uvádíme v textu pouze zastoupení genotypů. Nejčastější byla dle očekávání infekce genotypem 1 (106 pacientů - 79,7 %) a genotypem 3 (18 pacientů - 13,5%) případů. Infekce genotypem 2 byla prokázána u 3 nemocných (2,2 %) a genotypy 4, resp. 6 byl infikován vždy jen 1 člověk (0,8 %). U 4 pacientů (3,0 %) případů nebylo možné danou metodou určit genotyp HCV. Základní charakteristiky souboru jsou patrné z tab. 2.

Tab. 2. Základní charakteristiky souboru.
Základní charakteristiky souboru.

Ke stanovení výše viremie (hladiny HCV RNA v séru) byl použit test COBAS Amplicor Hepatitis C Virus (HCV) Monitor™, v2.0 (Roche Molecular Systems, Inc, Branchburg, NJ, USA).

Všichni pacienti byli léčeni PEG-IFN α-2a (Pegasys™, Hoffmann-La Roche Ltd, Švýcarsko) v dávce 180 µg 1krát týdně podkožně a ribavirinem (Copegus™, Hoffmann-La Roche Ltd, Švýcarsko) perorálně ve 2 dávkách po 12 hodinách. Při infekci genotypy 2 nebo 3 byla dávka ribavirinu 800 mg, při infekci genotypy 1, 4 nebo 6 a hmotnosti do 74 kg 1 000 mg a při hmotnosti 75 kg a vyšší 1 200 mg denně.

V současnosti jsou známy výsledky 122 pacientů, kteří již léčbu ukončili, a 107 pacientů, u kterých již uplynulo období 24 týdnů po léčbě. Z nich dosáhlo ETVR 93 (76,2 %) a SVR 64 (59,8 %) pacientů [7].

Metodika statistického zpracování výsledků

Pro deskriptivní zpracování dat byly vypočteny základní statistické ukazatele, a to průměr, směrodatná odchylka (standard deviation - SD), medián a minimální a maximální hodnoty pro spojité parametry a absolutní a relativní frekvence kategorií pro data binární a kategoriální. Hodnoty viremie byly transformovány podle vztahu log (x+1) z důvodu možnosti kalkulace pacientů s nulovými hodnotami viremie. Pro testování rozdílů mezi skupinami byl použit M-L χ2 test nebo Fisherův exaktní test. Všechny použité statistické testy byly oboustranné a data byla hodnocena na hladině významnosti α = 5 %. Vliv hmotnosti a dalších parametrů byl testován použitím ANOVA-testu. Pro zjištění rozdílu hmotnosti mezi pohlavím byl použit dvouvýběrový t-test. Rozdíl v hmotnosti mezi genotypy viru byl testován použitím ANOVA-testu. Společný vliv hmotnosti a počáteční viremie byl testován využitím logistické regrese.

Výsledky

V tab. 3a a 3b jsou shrnuty výsledky jednorozměrné analýzy hodnotící vztah potenciálních předpovědních faktorů (pohlaví, hmotnost, vstupní viremie a genotyp viru) k léčebné odpovědi v době ukončení léčby a k setrvalé léčebné odpovědi. Z údajů je zřejmé, že statisticky významně vyšší podíl setrvalých léčebných odpovědí byl zjištěn u žen (p = 0,039), u pacientů s relativně nižší hmotností (p = 0,034), u pacientů s nižší vstupní viremií (p = 0,010) a u pacientů s genotypem 2 a 3 (p = 0,008).

Tab. 3a. Vliv vybraných parametrů na dosažení virologické odpovědi v době ukončení léčby (ETVR).
Tab. 3a. Vliv vybraných parametrů na dosažení virologické odpovědi v době ukončení léčby (ETVR).

Tab. 3b. Vliv vybraných parametrů na dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR).
Tab. 3b. Vliv vybraných parametrů na dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR).

V tab. 4a a 4b je analyzován rozdíl v hmotnosti pacientů podle dosažení léčebné odpovědi odděleně pro muže a ženy. Z tab. 4a je zřejmé, že u mužů není hmotnost ve vztahu k léčebné odpovědi rozhodující (p = 0,647 a p = 0,578 pro ETVR a SVR). U žen byly naopak zjištěny výrazné rozdíly v hmotnosti podle dosažené léčebné odezvy, statistická významnost těchto rozdílů byla významně ovlivněna nízkým počtem pacientek bez dosažené odezvy (p = 0,025 a p = 0,086 pro ETVR a SVR), tab. 4b.

Tab. 4a. Závislost dosažení virologické odpovědi v době ukončení léčby (ETVR) a setrvalé virologické odpovědi (SVR) na tělesné hmotnosti pacientů – jen muži.
Tab. 4a. Závislost dosažení virologické odpovědi v době ukončení léčby (ETVR) a setrvalé virologické odpovědi (SVR) na tělesné hmotnosti pacientů – jen muži.

Tab. 4b. Závislost dosažení virologické odpovědi v době ukončení léčby (ETVR) a setrvalé virologické odpovědi (SVR) na tělesné hmotnosti pacientů – jen ženy.
Tab. 4b. Závislost dosažení virologické odpovědi v době ukončení léčby (ETVR) a setrvalé virologické odpovědi (SVR) na tělesné hmotnosti pacientů – jen ženy.

V grafech 1 - 3 jsou zobrazeny rozdíly v hmotnosti pacientů podle léčebné odpovědi souhrnně a podle pohlaví. V grafech 5 a 6 jsou zobrazeny rozdíly v hmotnosti podle léčebné odezvy a genotypu viru.

Dosažení virologické odpovědi v době ukončení léčby (ETVR) v závislosti na hmotnosti pacientů.
Graf 1. Dosažení virologické odpovědi v době ukončení léčby (ETVR) v závislosti na hmotnosti pacientů.

Dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR) v závislosti na hmotnosti pacientů.
Graf 2. Dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR) v závislosti na hmotnosti pacientů.

Dosažení virologické odpovědi v době ukončení léčby (ETVR) v závislosti na hmotnosti a pohlaví pacientů.
Graf 3. Dosažení virologické odpovědi v době ukončení léčby (ETVR) v závislosti na hmotnosti a pohlaví pacientů.

Dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR) v závislosti na hmotnosti a pohlaví pacientů.
Graf 4. Dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR) v závislosti na hmotnosti a pohlaví pacientů.

Dosažení virologické odpovědi v době ukončení léčby (ETVR) v závislosti na hmotnosti pacientů a genotypu HCV.
Graf 5. Dosažení virologické odpovědi v době ukončení léčby (ETVR) v závislosti na hmotnosti pacientů a genotypu HCV.

Dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR) v závislosti na hmotnosti pacientů a genotypu HCV.
Graf 6. Dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR) v závislosti na hmotnosti pacientů a genotypu HCV.

Pro identifikaci nezávislých předpovědních faktorů léčebné odezvy je nutné analyzovat potenciální vztahy mezi jednotlivými potenciálními předpovědními faktory, výsledky této analýzy jsou prezentovány v tab. 5. Z této tabulky je zřejmé, že byl v souboru nalezen statisticky významný vztah mezi hmotností a pohlavím pacientů (p < 0,001), mezi pohlavím a vstupní viremií (p = 0,027) a mezi hmotností a genotypem viru (p = 0,003).

Tab. 3. Analýza korelačních vztahů mezi vybranými potenciálními prediktory léčebné odpovědi<sup>1</sup>.
Analýza korelačních vztahů mezi vybranými potenciálními prediktory léčebné odpovědi&lt;sup&gt;1&lt;/sup&gt;.

Výsledky souhrnné vícerozměrná analýzy vztahu mezi jednotlivými předpovědními faktory a ETVR, resp. SVR jsou prezentovány v tab. 6. Z této tabulky je zřejmé, že jako jediný nezávislý prediktor léčebné odpovědi byla identifikována vstupní viremie (p = 0,020 pro ETVR a p = 0,010 pro SVR).

Tab. 4. Vztah mezi dosažením virologické odpovědi v době ukončení léčby (ETVR), resp. setrvalé virologické odpovědi (SVR) a tělesnou hmotností pacientů, výší vstupní viremie, pohlavím a genotypem viru.
Vztah mezi dosažením virologické odpovědi v době ukončení léčby (ETVR), resp. setrvalé virologické odpovědi (SVR) a tělesnou hmotností pacientů, výší vstupní viremie, pohlavím a genotypem viru.

Diskuse

Sekundární analýzou dat získaných ve studii Friedově [8,9], která srovnávala účinnost léčby kombinované terapie PEG-IFN α-2a a ribavirinem vůči monoterapii PEG-IFN α-2a a kombinované léčbě konvenčním IFN α-2b a ribavirinem, byly zjištěny tři nezávislé příznivé předpovědní faktory pro úspěšnou léčbu nemocných s chronickou hepatitidou C ve smyslu dosažení SVR:

  1. jiný genotyp HCV než genotyp 1 (p < 0,001),
  2. mladší věk - 40 let a nižší (p < 0,001),
  3. tělesná hmotnost 75 kg a nižší (p = 0,002).

I z našich výsledků je patrné ovlivnění úspěšnosti antivirové léčby hmotností pacientů. Pacienti, kteří dosáhli SVR, měli v průměru významně nižší hmotnost než pacienti bez této příznivé odezvy na léčbu (p < 0,05). Hmotnost se však ukázala jako parametr významně korelující s ostatními předpovědními faktory (pohlaví, genotyp viru) a její nezávislý prediktivní potenciál nemusí být snadné vždy odlišit.

Nejnižší účinnost antivirové léčby je obecně udávána u nemocných infikovaných genotypem 1, kteří mají vysokou vstupní viremii (nad 2 miliony kopií viru/ml). Léčba PEG-IFN α-2a a ribavirinem je však účinná i u významné části těchto „problematických“ pacientů. Ve výše uvedené studii Friedově [8] dosáhlo SVR 41 % těchto pacientů. Studie Hadziyannisova [10] přinesla závažné poznatky o potřebné délce léčby (24 vs 48 týdnů) a dávce ribavirinu (800 mg denně vs 1 000 – 1 200 mg denně) při infekci různými genotypy HCV. Studie ukázala, že pacienty infikované genotypem 1 viru je třeba léčit vyšší denní dávkou ribavirinu (1 000 – 1 200 mg dle hmotnosti) a delší dobu (48 týdnů). Při uplatnění těchto principů dosáhlo SVR 47 % nemocných infikovaných genotypem 1 a s vysokou vstupní viremií. I v našem souboru nemocných se výše vstupní viremie ukázala jako významný prediktivní faktor pro dosažení SVR a při aplikaci vícerozměrné metody analýzy dat vyšla dokonce jako jediný nezávislý prediktor ETVR i SVR. Zhodnocení nezávislého prognostického potenciálu pohlaví se ukázalo v naší studii rovněž problematické pro výrazné rozdíly v hmotnosti mužů a žen i v různých hodnotách vstupní viremie podle pohlaví.

Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR č. 7484-3.

doc. MUDr. Petr Husa, CSc.

Klinika infekčních chorob LF MU a FN Brno, pracoviště Bohunice

Jihlavská 20

639 00 Brno

e-mail: phusa@med.muni.cz

Doručeno do redakce: 26. 1. 2006

Přijato po recenzi: 27. 2. 2006


Zdroje

1. Strader DFB, Wright T, Thomas DL et al. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C. AASLD Practice Guideline. Hepatology 2004; 39: 1147-1171.

2. Urbánek P, Husa P, Šperl J et al. Diagnostika a léčba chronické hepatitidy C. Doporučený postup České hepatologické společnosti a Společnosti infekčního lékařství ČLS JEP. Vnitř Lék 2005; 51: 1307-1313.

3. Stránský J, Skřivánková J. Závažné vedlejší účinky při kombinované léčbě interferonem alfa a ribavirinem u pacientů s chronickou hepatitidou C. Vnitř Lék 2002; 48: 56-59.

4. Urbánek P Infekce virem hepatitidy C. 1. ed. Praha: Galén 2004.

5. Husa P Virové hepatitidy. 1. ed. Praha: Galén 2005

6. Urbánek P, Vedralová J, Mareček Z et al. Význam jaterní biopsie při chronické infekci virem hepatitidy C. Vnitř Lék 2002; 48: 1025-1030.

7. Husa P, Šlesinger P, Štroblová H et al. Význam virové kinetiky v počátcích léčby chronické hepatitidy C pegylovaným interferonem alfa a ribavirinem. Vnitř Lék 2006; 52: 000-000 !DOPLNIT!.

8. Fried MW, Shiffmann ML, Reddy KR et al. Combination of peginterferon alfa-2a plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002; 347: 975-982.

9. Ferenci P, Fried M, Schiffman, ML et al. Predicting sustained virological responses in chronic hepatitis C patients treated with peginterferon alfa-2a (40 KD)/ribavirin. J Hepatol 2005; 43: 425-433.

10. Hadziyannis SJ, Sette H jr, Morgan TR et al. Peginterferon alfa-2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C. Ann Intern Med 2004; 140: 346-355.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 6

2006 Číslo 6

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: Prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Familiární transthyretinová periferní polyneuropatie
Autoři: MUDr. Radim Mazanec, Ph.D.

Diabetes mellitus a kardiovaskulární riziko, možnosti jeho ovlivnění
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se