Martin Schrappe, Maria Grazia Valsecchi, Claus R. Bartram, et al.

Department of Pediatrics, University Medical Center Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Kiel, Germany; Medical Statistics Unit, Department of Clinical Medicine and Prevention, University of Milano-Bicocca, Monza, Italy; Institute of Human Genetics, Ruprecht-Karls University, Heidelberg, Germany; et al.

Blood, 25 August 2011, Vol. 118, No. 8, pp. 2077-2084

Prognostický význam minimální reziduální choroby (MRD) byl v minulých dvou desetiletích u dětské ALL podrobně studován hlavně u pB-ALL, u T-ALL je údajů poměrně málo a opírají se o malé počty pacientů. Tato práce představuje studii největšího souboru dětských pacientů s T-ALL, u kterých byl vyhodnocen vztah MRD k dalšímu vývoji choroby prospektivně ve 2 časových bodech. Je součástí kooperativní studie AIEOP -⁠ BFM 2000, provedené v Rakousku, Německu, Itálii a Švýcarsku.

Cílem práce bylo popsat dynamiku molekulární odpovědi, jejího prognostického významu při srovnání s tradičními prognostickými faktory a vztahem k mutačnímu stadiu T-ALL subpopulace.

Metody, soubor a výsledky. Od 1. července 2000 (1. září 2000 u AIEOP) do 31. července 2006 (30. června 2005 u BFM) bylo pro studii AIEOP-BFM ALL 2000 vhodných 4741 pacientů ve věku 1 až 18 roků s Ph^- ALL (ve 127 centrech v Rakousku, Německu, Itálii a Švýcarsku). T-ALL byla diagnostikována u 627 pacientů (13,2 %), 464 z nich bylo plně vhodných pro stratifikaci pomocí MRD podle požadavků studie. T-ALL byla definována v subtypech: jako časná, kortikální (nebo intermediární) a zralá ALL. Buněčný původ T-ALL byl definován imunofenotypem blastů CD3⁺ (buď povrchový, nebo cytoplazmatický) a CD19^-. Podrobný popis uvádí cílenou molekulární identifikaci a analýzu MRD a dále rizikové skupiny odvozené z MRD a konečnou stratifikaci. Pacienti byli zařazeni do MRD standardního rizika (MDR-SR), jestliže MRD byla negativní v obou časových bodech, den 33 (TP1) a den 78 (TP2) při stanovení alespoň dvěma molekulárními markery s citlivostí ≤ 10^-4. Jestliže se hladiny MRD lišily mezi oběma markery, byla vybrána nejvyšší hladina pro konečné posouzení. Intermediární riziko (MRD-IR) hodnoceno, jestliže MRD byla pozitivní v jednom nebo v obou časových bodech, ale na hladině <10^-3 v TP2 s alespoň 2 markery. Pacienti s MRS ≥ 10^-3 v TP2 byli klasifikováni jako MRD-HR. Práce uvádí použité léčebné protokoly s rozdíly mezi AIEOP a BFM a metody statistické analýzy.

Výsledky: Celkově bylo stratifikováno 464 pacientů pomocí MRD: 16 % z nich mělo MRD-SR, 63 % MRD-IR a 21 % MRD-HR. V těchto 3 podskupinách měli pacienti signifikantně odlišný výsledek. 7leté přežití EFS bylo 91,1 %, 80,6 % a 49,9 % (P < 0,001). Negativita MRD v TP1 byla nejpříznivějším prognostickým faktorem. Vynikající výsledek byl také dosažen u (32 %) pacientů, kteří měli negativní MRD pouze v TP2. To ukazuje, že hladiny v TP1 byly irelevantní, jestliže byly zjištěny negativní v TP2 (48 % všech pacientů). MRD ≥10^-3 v TP2 je nejdůležitější prediktivní faktor pro relaps dětské T-ALL.

Závěr. Výsledky studie ukázaly, že rizikové skupiny definované hladinami MRD na konci indukce (den 33) a po fázi indukce-konsolidace (den 78) představují nejsilnější nezávislý prognostický faktor pro relaps u T-ALL, jako je tomu u pB-ALL. Avšak na rozdíl od pB-ALL má MRD u T-ALL také dopad na incidenci relapsů s extramedulárními složkami. Procento tohoto typu relapsů v této studii se zvýšilo ze 2,7 % u MRD-SR pacientů na 9,6 u MDR-IR a na 18,6 % u MRD-HR Přitom všichni pacienti MDR-HR dostávali maximální léčbu pro prevenci CNS relapsu. Tato studie prokázala některé relevantní rozdíly mezi T-ALL a pB-ALL: (1) Clearance leukemických buněk u T-ALL je pomalejší (2). Detekce MRD v pozdějším časovém bodě (den 78) je vhodnější pro určení rizika relapsu u T-ALL (3). Vysoké hladiny MRD v den 78 u T-ALL nemají vztah jen k medulárním relapsům, ale také k relapsům s extramedulární komponentou. Autoři v závěru poznamenávají možný benefit experimentálních alternativních strategií v zájmu zlepšení výsledků  u T-ALL pacientů s vysokým rizikem (nové antileukemické látky pro T-ALL, jako je nelarabin nebo forodesin).

Prof. MUDr. Otto Hrodek, DrSc.