Marie Scully, Vickie McDonald, Jamie Cavenagh, et al.

Department of Haematology, University College London Hospital, London, United Kingdom; Haemostasis Research Unit, University College London, London, United Kingdom; Department of Haematology, St Bartholomew’s and the London Hospital, London, United Kingdom; et al.

Blood, 18 August 2011, Vol. 118, No. 7, pp. 1746-1753

Získaná trombotická trombocytopenická purpura (TTP) je akutní život ohrožující onemocnění charakterizované trombocytopenií, mikroangiopatickou hemolytickou anémií (MAHA) a často známkami orgánové dysfunkce. Ve většině případů je autoimunitní povaha provázena těžkou deficiencí proteázy ADAMTS 13 podmíněnou přítomností IgG anti-ADAMTS 13 protilátkou. Terapie se opírá o výměnné plazmaferézy (PEX), steroidy, u refrakterních nebo relabujících pacientů imunosupresivní látky, včetně monoklonální protilátky anti-CD 20 (rituximab), specificky zasahující B-lymfocyty. Prospektivní studie a menší skupiny pacientů ukázaly úspěšnost rituximabu podaného jako terapie druhé řady u pacientů s akutní TTP, u nichž standardní léčba denními PEX a steroidy selhala nebo u pacientů nebyla dosažena stabilní remise. Avšak žádná studie neprokázala bezpečnost a účinnost rituximabu podaného v době diagnózy. Proto autoři zde referované studie se zaměřili na účinnost a bezpečnost rituximabu podaného v rámci iniciální terapie spolu s PEX a steroidy.

Primárním cílem studie bylo zjistit bezpečnost a účinnost rituximabu ve spojení se standardní terapií (PEX a steroidy) během 3 dnů po přijetí pro akutní TTP. Dalším cílem bylo zjistit, zda užití rituximabu při stanovení diagnózy zkrátí dobu do remise a zabrání konečnému orgánovému poškození způsobenému mikrovaskulárními tromby.

Metody, soubor a výsledky. Do multicentrické nerandomizované studie s rituximabem byli zařazeni pacienti starší 18 roků s akutní TTP de novo nebo relabující TTP. Do studie vstoupilo celkem 40 pacientů v letech 2006 až 2009, kteří byli sledováni alespoň 12 měsíců po přijetí. Historickou kontrolní skupinu tvořili pacienti z anglického registru (South East England Registry) shodní dle pohlaví, etnického původu a počtu relapsů. Žádný z této skupiny nedostal rituximab. Jinak všichni pacienti měli PEX denně od přijetí až do doby než byl dosažen trvající počet destiček 150 x 10⁹/l po 2 po sobě jdoucí dny. Pacienti ve skupině s rituximabem dostávali rituximab 375 mg/m² i.v. během prvních 3 dnů od přijetí a diagnózy. Primární výsledek účinnost byl měřen počtem provedených výměn PEX do remise ve srovnání s historickou skupinou. Sekundární výsledek účinnosti měřen podle délky hospitalizace, mortality ke 3 měsícům, deplece B-buněk (měřeno počtem CD 19), efektu na aktivitu ADAMTS 13 a na anti-ADAMTD 13 Ig a čas do relapsu. Hlavní výsledek bezpečnosti byl posuzován podle reakcí spojených s infuzemi, podle alergických reakcí, hladin imunoglobulinů a frekvence infekcí během 12 měs. sledování. V práci jsou podrobně popsány metody měřených parametrů a výsledky sledování, počet výměn PXE, frekvence relapsů a nežádoucích účinků, zajištění léčby, premedikace před aplikací rituximabu, počet rituximabových kúr při pokračující léčbě u jednotlivých pacientů. V rámci studovaných pacientů vyžadovalo 16 ze 40 pacientů přijetí na JIP a 15 % za všech případů s nejvyššími hladinami troponinu T bylo ventilováno. Před druhou infuzí rituximabu mělo 68 % případů počet destiček > 50 x 10⁹/l a 38 % > 150 x 10⁹/l. Méně PEX bylo potřebných u pacientů bělošské populační skupiny než u nebělošské rituximabové skupiny. 10 % pacientů studované skupiny mělo relaps (medián: za 27 měsíců, 17 až 31 měsíců) ve srovnání s 57 % historické skupiny (medián 18 měs., 3 až 60 měs.). Nebyl dokumentován vzestup infekcí od příjmu do 1 roku sledování, jen mírné bolesti kloubů, hlavně kolenních, dočasná bolest na hrudníku ve vztahu k infuzi rituximabu, u jednoho pacienta zaznamenán signifikantní vzestup troponinu T a jiný pacient měl během infuze bolest na hrudníku.

Závěr. Autoři ve své studii dokumentují, že týdenní užití rituximabu ve spojení se standardní terapií (PEX a kortikoidy) je bezpečné, účinné a dobře tolerované. Vedlo k signifikantní redukci počtu dnů hospitalizace u těch, kteří nebyli přijati na JIP Také podíl relapsů byl signifikantně nižší a byl spojen s redukcí anti-ADAMTS 13 Ig a zvýšením aktivity ADAMTS 13. Rituximab by měl být brán v úvahu ve spojení se standardní terapií při akutní manifestaci TTP.

K této publikaci vychází ve stejném čísle časopisu velmi významný komentář: Spero R. Cataland (The Ohio State University) 3Rs: Rituximab, remission, relaps. Blood. 18August 2011, Vol. 118, No. 7, pp. 1711-1712. V závěru uvádí, že vpředu uvedená práce je významným krokem kupředu v léčbě získané TTP, ale také tím že uvedena data pomáhají k pochopení faktorů důležitých jak pro dosažení trvalé remise tak i relapsu TTP.

Prof. MUDr. Otto Hrodek, DrSc.