Hyperurikemie – nový rizikový faktor pro kardiovaskulární onemocnění?

Souhrn

Kyselina močová je produktem metabolismu purinů. Její zvýšená koncentrace v plazmě (hyperurikemie) je rizikem pro vznik dny i močových kamenů. Zároveň zhoršuje prognózu pacientů s různými kardiovaskulárními onemocněními, diabetem, dyslipidemií nebo renálními chorobami, a naopak tyto choroby vedou ke zvyšování urikemie. Jsou uvedeny studie, ve kterých vedla léčba hyperurikemie alopurinolem spolu se změnou životních návyků ke zlepšení prognózy těchto pacientů.

Kyselina močová je produktem metabolismu purinů, které pocházejí z potravy, z vlastních nukleotidů nebo z vlastní biosyntézy. Klíčovým enzymem je xantinoxidáza. Celkem 75 až 80 % kyseliny močové je vylučováno ledvinami a 20–25 % střevem, v němž ji bakterie rozloží na amoniak (NH3) a oxid uhličitý (CO2). Kyselina močová má v lidském organismu důležité úkoly, má antioxidační účinky, chrání buňky proti kyslíkovým radikálům, např. inhibuje oxidaci askorbové kyseliny. Je-li však v organismu kyseliny močové mnoho (hyperurikemie), vznikají krystalky mononatriumurátu, které se mohou ukládat v kloubech (dna), ledvinách (urátová nefropatie) nebo mohou tvořit kameny (uricity) či se ukládají v podkoží (tofy), nejčastěji na ušních boltcích.

Hyperurikemie – patofyziologie a důsledky

Hyperurikemie (HU) je definována jako koncentrace kyseliny močové v plazmě > 420 μmol/l u mužů a > 380 μmol/l u žen. Výskyt HU závisí na věku, pohlaví (muži mají častěji), etnicitě i definici HU a také na přítomných chorobách a užívaných lécích. Ve vyspělých populacích se uvádí prevalence HU kolem 20 % (NHANES).¹ Podle Irského zdravotnického systému je HU na vzestupu.² Příčinou HU je ve většině případů snížené vylučování kyseliny močové v ledvinách (porucha zpětného transportu v ledvinových tubulech), např. u pacientů s arteriální hypertenzí nebo onemocněním ledvin, při acidóze, hypovolemii atd. Snížené vylučování střevem může být způsobeno poruchou příslušného mikrobiomu. V 10 % může být HU způsobena nadprodukcí kyseliny močové, např. nadměrným příjmem purinů (a také fruktózy a alkoholu) nebo zvýšeným odpadem vlastních buněk (např. při leukemii, hemolytické anemii, u tumorů, při rhabdomyolýze, psoriáze aj.). Existují léky, které zvyšují koncentraci kyseliny močové, např. nízká dávka kyseliny acetylsalicylové, tikagrelor, betablokátory, a především thiazidová diuretika. Existují léky, které naopak vylučování kyseliny močové zvyšují, např. vysoká dávka kyseliny acetylsalicylové, hypolipidemika, losartan, a zejména inhibitory receptorů SGLT2.

HU vede k poruše oxidačního metabolismu. Dochází k aktivaci renin-angiotenzinového systému (RAS), dysfunkci endotelu, snižuje se produkce vazodilatačního oxidu dusnatého (NO) v cévách, rozvíjí se zánět v cévním endotelu, ale i v intersticiu ledvin, kde se tvoří fibróza a dochází k řídnutí glomerulů, což vyústí v selhávání ledvin. V adipocytech vedou oxidační změny k rozvoji inzulinové rezistence a všech dalších následků.^{3, 4}

V italské studii PAMELA (Pressioni Arteriose Monitorate E Loro Associazi oni) byly dlouhodobě prospektivně sledovány různé rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění (KVO) včetně hyperurikemie a bylo zjištěno, že zvýšení urikemie o 60 μmol/l významně zvyšuje riziko vzniku arteriální hypertenze. Vztah HU a krevního tlaku byl opakovaně zjišťován a tento vztah je silněji vyjádřen u žen, u mladších osob a osob s menším počtem rizikových faktorů. ⁵ HU se často vyskytuje u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. Pracovní skupina italské společnosti pro hypertenzi zabývající se vztahem kyseliny močové ke kardiovaskulárnímu riziku (Working Group of UA and CV risk of the Italian Society of Hypertension) iniciovala studii URRAH (Uric Acid Ri ght for Heart He alth), která měla za cíl určit hladinu kyseliny močové, při níž se zvyšuje kardiovaskulární (KV) riziko (Tab. 1).⁶

Ve velké čínské prospektivní studii probíhající v letech 2006–2012, do které bylo zahrnuto více než 122 tisíc osob, byla zjištěna kauzální asociace mezi koncentrací kyseliny močové a vznikem fibrilace síní.⁷ HU je také v asociaci s chronickým onemocněním ledvin, což potvrdily výsledky studií NHANES8 (National Health and Nutrition Examination Survey) a GCKD⁹ (German Chronic Kidney Disease).

HU je v pozitivní asociaci s KV i celkovou mortalitou. V již zmíněné italské studii PAMELA byla urikemie od 292 μmol/l v asociaci s celkovou mortalitou a koncentrace kyseliny močové od hodnot 321 μmol/l s kardiovaskulární mortalitou.⁵ Také data ze studie post- -MONICA ukázala, že vztah HU a KV mortality byl významný pouze u žen. Ženy ve (velmi) vysokém SCORE riziku měly 4× vyšší riziko úmrtí na KVO v následujících 10 letech, pokud měly HU nad 309 μmol/l.¹⁰

Hyperurikemie a její léčba

Hyperurikemii většinou léčíme u symptomatických pacientů, tj. pokud má pacient následky v podobě dnavé artritidy nebo dnavé nefritidy či nefrolitiázy. Otázku, zda máme preventivně farmakologicky léčit i asymptomatické pacienty s HU, řeší v poslední době kardiologové ve spolupráci s revmatology.¹¹ Experti se shodli, že by se měla léčit HU také v rámci prevence rozvoje aterosklerotických KVO i renálního selhání.

Lékem číslo jedna je alopurinol – přímý inhibitor xantinoxidázy. V roce 2009 zjistili A. Luk a spol., že léčba alopurinolem u osob s HU nad 410 μmol/l vede ke statisticky významnému poklesu celkové mortality: HR = 0,78 (0,67 – 0,91).12 Již dříve bylo zjištěno, že alopurinol zlepšuje funkci endotelu a redukuje markery oxidačního stresu.¹³ Metaanalýza deseti klinických studií, ve které bylo hodnoceno 738 osob, ukázala, že alopurinol snižuje krevní tlak v průměru o 3,3/1,3 mmHg.14 Pacienti s AH ve věku 60 let a více měli po léčbě alopurinolem nejen nižší krevní tlak, ale i nižší výskyt cévních mozkových příhod: HR = 0,50 (0,32–0,80).¹⁵

Rozporuplné výsledky přinesly studie sledující vliv alopurinolu u pacientů se srdečním selháním. Naproti tomu účinek alopurinolu u pacientů s chronickým onemocněním ledvin byl pozitivní, neboť zlepšoval glomerulární filtraci i snižoval hladinu kreatininu v plazmě. Redukce HU snížila počet ledvinového selhání relativně o 55 % a rozvoje ESRD (end-stage renal disease) o 41 %.¹⁶ Nedávno byly vydány tři dokumenty,^{3, 4, 11} které hodnotí význam léčby HU u asymptomatických pacientů, a byl navržen algoritmus vyšetřování a léčby HU v pěti krocích (Tab. 2).

1. Zjistit urikemii – pokud je > 360 μmol/l u pacienta s nízkým nebo středním KV rizikem nebo nad 300 μmol/l u pacienta s (velmi) vysokým KV rizikem, je zvýšená.
2. Zjistit všechny komorbidity a jejich léčbu; pokud možno upravit léčbu tak, aby nezvyšovala urikemii.
3. Poučit pacienta o riziku HU a provést edukaci o zdravém životním stylu, především o úpravě diety; je třeba omezit konzumaci červeného masa, vnitřností, mořských plodů, fruktózy a alkoholu, které vedou ke zvyšování kyseliny močové, HU naopak snižují mléčné výrobky, třešně, vitamin C a černá káva.
4. Zavést léčbu inhibitorem xantinoxidázy alopurinolem v počáteční dávce 100–200 mg; podle hodnot urikemie možno titrovat na 300–600 mg, případně 700–900 mg/den. CAVE u renálního selhání, kde je třeba indikovat sníženou dávku nebo prodloužit intervaly podání (příp. podle hladiny oxypurinolu v plazmě, která by měla být pod 100 μmol/l).
5. Pokračovat v léčbě i po dosažení cílové hodnoty kyseliny močové pod 300 μmol/l a kontrolovat její hladinu 2× ročně.

Ideální cílová hodnota urikemie v prevenci KVO včetně srdečního se lhání je na podkladě nově provedených studií pod 300 μmol/l! Tedy níže, než je horní limit kyseliny močové podle současné definice HU.

I když intervenční randomizovaná studie ALL-HEART nepřinesla předpokládané kardioprotektivní účinky léčby alopurinolem u starších pacientů s ICHS, nelze na základě této studie zcela zavrhnout hypotézu, že HU představuje rizikový faktor pro KVO. Pacienti byli velmi heterogenní, měli řadu dalších chorob (ve 21 % diabetes mellitus, v 5 % srdeční selhání, v 58 % hypertenzi, v 7–8 % ischemickou chorobu dolních končetin). Užívali množství velmi kardioprotektivních léků: statiny v 90 %, inhibitory renin-angiotenzinového systému (inhibitory ACE a sartany) v 66 %, betablokátory v 65 % a další antianginózní léky v 54 %. Všechny tyto léky působí také jako antioxidanty a ve srovnání s alopurinolem jsou mnohem účinnější. Alopurinol se jako antioxidant zřejmě tolik nemohl uplatnit. Antioxidační účinky alopurinolu byly mnohokrát prokázány, avšak v této studii nebyly sledovány. Populace pacientů byla starší než v jiných KV studiích; průměrný věk byl 72 let a anamnéza ICHS byla v průměru 10letá. Lze předpokládat, že léčba alopurinolem byla zahájena příliš pozdě, než aby se uplatnila kardioprotektivně. Měly by být provedeny další studie, které by zjistily správné načasování indikace alopurinolu a jeho vhodné dávkování.¹⁷

Závěr

Výskyt HU ve vyspělých populacích stoupá. V současné době se HU zjišťuje u každého pátého člověka. Je třeba provádět screening urikemie u pacientů nejen z hlediska rizika dny nebo nefropatie, ale i z hlediska kardiovaskulárního rizika, jak navrhují citovaní experti na HU. Pokud je stanovena urikemie nad 360 μmol/l u osob s nízkým a středním KV rizikem nebo nad 300 μmol/l u pacientů ve (velmi) vysokém KV riziku, měla by se zavést léčba alopurinolem v počáteční dávce 100 až 200 mg/ den; dávku je možno titrovat až do 900 mg/ den. Ideální hodnota urikemie je podle nově provedených studií pod 300 μmol/l. Jedná se o nový pohled na HU. Je třeba provést další intervenční studie léčby HU i u mladších pacientů v sekundární ale i primární prevenci KVO, zjistit správný čas zahájení léčby a stanovit kardioprotektivní dávku alopurinolu.