Diabetes MODY: rychlý přehled faktů

Stáhnout PDF

Autoři: Ravi Kant; Amanda Davis; Vipin Verma
Působiště autorů: Medical University of South Carolina, Charleston, South Carolina
Vyšlo v časopise: Svět praktické medicíny, 3, 2022, č. 3, s. 14-17
Kategorie: Medicína ve světě: Překladový článek s komentářem

Souhrn

Maturity-onset diabetes of the young (MODY) je na inzulinu nezávislá forma diabetes mellitus, která je obvykle diagnostikována v mladé dospělosti. MODY je nejčastěji autozomálně dominantně dědičné onemocnění a dělí se na podtypy (MODY1 až MODY14) na základě kauzální genetické mutace. Podtypy 1 až 3 tvoří 95 % případů. MODY je často chybně diagnostikován jako diabetes 1. nebo 2. typu a měl by být zvážen u neobézních pacientů, kteří mají diabetes diagnostikovaný v mladém věku (mladší než 30 let) a významnou rodinnou anamnézu diabetu. Na rozdíl od pacientů s diabetem 1. typu mají pacienti s MODY zachovanou funkci pankreatických beta-buněk tři až pět let po stanovení diagnózy, o čemž svědčí detekovatelné hladiny C-peptidu v séru s hladinou glukózy v séru vyšší než 8 mmol/l a žádný laboratorní důkaz autoimunity pankreatických beta -⁠ buněk. Pacienti s MODY1 a MODY3 mají progresivní hyperglykemii a četnost vaskulárních komplikací podobnou pacientům s diabetem 1. a 2. typu. Léčbou první volby pro MODY1 a MODY3 by měla být úprava životního stylu včetně nízkosacharidové diety. Ačkoliv chybí klinické studie, preferovanou farmakologickou léčbou jsou kvůli patofyziologickým příčinám deriváty sulfonylurey. Pacienti s MODY2 mají mírnou stabilní hyperglykemii nalačno, nízké riziko komplikací souvisejících s diabetem a obecně nevyžadují léčbu. Výjimkou je těhotenství –⁠ těhotné pacientky s MODY mohou vyžadovat inzulinovou terapii a další monitorování plodu kvůli makrosomii.

Diabetes MODY (maturity-onset diabetes of the young) je nedostatečně rozpoznávaný typ diabetes mellitus, který je obvykle diagnostikován v mladé dospělosti. Pokroky v genetickém testování vedly k objevu více podtypů onemocnění. Tento článek poskytuje souhrn nejběžnějších podtypů MODY, aby pomohl lékařům primární péče odlišit tento stav od diabetu 1. a 2. typu.

Epidemiologie a genetika

MODY představuje přibližně 1 až 5 % případů diabetu.1
Nejčastěji se jedná o autozomálně dominantně dědičné onemocnění s postižením 50 % potomků. V nejběžnějším podtypu (MODY3) se u více než 95 % lidí s mutací rozvine diabetes, většinou do 25 let.²
Bylo zjištěno, že nejméně 14 genů způsobuje MODY. Geny glukokinázy (GCK), hepatocytárního nukleárního faktoru-1-alfa (HNF1A) a HNF4A se účastní přibližně 95 % případů.3 Tento článek se zaměřuje na podtypy 1 až 3, které jsou způsobeny těmito mutacemi (Tab. 1^3–8).

**Tab. 1. Klinická charakteristika běžných podtypů MODY**

Diagnóza

Až 80 % případů MODY je chybně diagnostikováno jako diabetes mellitus 1. nebo 2. typu.⁹
MODY by měl být zvážen u neobézních pacientů, kteří mají diabetes diagnostikovaný v mladém věku (mladší než 30 let), zachovanou funkci pankreatických beta-buněk, chybějící autoimunitu pankreatických beta-buněk a významnou rodinnou anamnézu diabetu. ¹
Přesná diagnostika MODY určuje léčbu. Na základě patofyziologie onemocnění se uvažuje, že deriváty sulfonylurey jsou nejúčinnější farmakologickou terapií pro nejběžnější podtypy.3, 4, 10 Z randomizovaných studií však neexistují žádné důkazy, které by prokazovaly, že včasná diagnostika a vhodná terapie zlepšují výsledky orientované na pacienta.
Diagnózu MODY může potvrdit komerčně dostupné genetické testování. Pokud je klinické podezření na MODY vysoké, mělo by být zváženo doporučení endokrinologa a/nebo konzultanta klinické genetiky a cílené genetické testování (Obr. 1).

**Obr. 1. Algoritmus pro cílené genetické testování MODY.**

Diabetes mellitus 1. typu vs. MODY

Patogeneze MODY nezahrnuje autoimunitu pankreatických beta-buněk.
Diabetes 1. typu je způsoben autoimunitní destrukcí beta-buněk, která obvykle vede k absolutnímu nedostatku inzulinu. Laboratorní test potvrzující pozitivní autoprotilátky proti buňkám ostrůvků, dekarboxyláze kyseliny glutamové 65, inzulinu, tyrosinfosfatáze IA-2 a IA-2beta nebo transportéru zinku 8 je diagnostický pro diabetes 1. typu.¹¹
Přidání autoprotilátky proti transportéru zinku 8 do komerčně dostupných kombinací testů na autoprotilátky beta-buněk zvýšilo míru detekce autoimunity u nově vzniklého diabetu 1. typu na 96 % až 98 %.^{12, 13}
Lékaři mohou zvážit úsporný přístup s kontrolou protilátek proti dekarboxyláze kyseliny glutamové 65 a tyrosinfosfatáze IA-2 při počátečním hodnocení a jiné autoprotilátky testovat pouze v případě, že jsou obě negativní.¹⁴
Opakované testování autoprotilátek po několika letech u pacientů s diabetem 1. typu s negativními autoprotilátkami zlepšuje detekci autoimunity beta-buněk.¹⁵
U pacientů klinicky hodnocených jako diabetes 1. typu s negativními autoprotilátkami je pravděpodobnější, že budou mít klinické charakteristiky spojené s jinými podtypy diabetu (např. vyšší věk, vyšší index tělesné hmotnosti, rodinná anamnéza diabetu). Podskupina těchto pacientů může mít monogenní diabetes nebo diabetes 2. typu.¹⁶
Hladiny C-peptidu se používají k hodnocení funkce beta-buněk pankreatu a sekrece inzulinu. U zdravých lidí se hladiny C-peptidu nalačno pohybují od 0,9 do 1,8 ng/ml (0,3 až 0,6 nmol/l) a po jídle se zvyšují na 3 až 9 ng/ml (1 až 3 nmol/l).17 Hladina C-peptidu nižší než 0,60 ng/ml (0,20 nmol/l) představuje nedostatek inzulinu a je spojena s diabetem 1. typu.¹⁷
Pokud je u pacienta v horizontu tři až pět let po stanovení diagnózy diabetes mellitus 1. typu detekovatelná hladina C-peptidu v séru při současné glykemii > 8 mmol/l, je to pro DM 1. typu neobvyklé a ukazuje spíše na diagnózu MODY.⁴

Diabetes mellitus 2. typu vs. MODY

Patofyziologie MODY zahrnuje poruchu sekrece inzulinu, zatímco diabetes 2. typu je heterogenní onemocnění charakterizované inzulinovou rezistencí a progresivní ztrátou funkce beta-buněk.¹¹
Jedním z vodítek k tomu, že pacient s předpokládaným diabetem 2. typu může skutečně mít MODY, je nedostatečná odpověď na metformin, větší pokles hladiny glukózy v séru po podání derivátů sulfonylurey a vyšší citlivost na inzulin.¹⁰
Ačkoli chybí definitivní guidelines, testování na MODY lze zvážit u pacienta mladšího 30 let, který má diabetes a:
- není obézní,
- chybí známky inzulinové rezistence, jako je acanthosis nigricans, kožní výrůstky, androgenní alopecie nebo markery metabolického syndromu,
- chybí autoprotilátky proti pankreatickým beta-buňkám,
- má hladinu C-peptidu nalačno vyšší než 0,60 ng/ml,
- má rodinnou anamnézu diabetu u mladých neobézních členů rodiny.¹⁰

Vlastnosti MODY1 a MODY3

MODY1 a MODY3 jsou způsobeny mutacemi v transkripčních faktorech (HNF4A, resp. HNF1A). To má za následek zhoršenou sekreci inzulinu v důsledku defektní signalizace beta-buněk při reakci na glukózu.⁵ Tito pacienti mají glukózovou intoleranci a mohou mít normální hladiny glukózy v séru nalačno v časných stadiích onemocnění.
U pacientů s MODY3 se obvykle před nástupem diabetu rozvine postprandiální glykosurie.⁶
Stejně jako u pacientů s diabetem 1. a 2. typu se u pacientů s MODY1 a MODY3 předpokládá, že se u nich rozvinou přidružené mikro -⁠ a makrovaskulární komplikace způsobené suboptimální kontrolou glykemie.³

Vlastnosti MODY2

MODY2 je způsoben mutacemi v genu GCK, což má za následek vyšší nastavenou hodnotu glukózy pro sekreci inzulinu. ⁵Na rozdíl od pacientů s jinými podtypy regulují pacienti s MODY2 sekreci inzulinu adekvátně, ale k indukci sekrece inzulinu jsou zapotřebí vyšší hladiny glukózy v séru^{.4, 11}
Pacienti s MODY2 jsou typicky asymptomatičtí a mohou mít stabilní mírnou hyperglykemii nalačno (5,55–8,05 mmol/l) po léta, s hladinami HbA1C v rozmezí od 39 do 59 mmol/mol.^{18, 19}
Na rozdíl od MODY1 a MODY3 pacienti s MODY2 obvykle nemají významnou postprandiální hyperglykemii. ¹⁸
MODY2 není spojen s vyšším výskytem vaskulárních komplikací.^{3, 20}
Pacienti s MODY2 jsou vystaveni riziku rozvoje souběžného diabetu 2. typu později v životě, s prevalencí podobnou té v běžné populaci.²¹

Léčba

MODY1 a MODY3

O tom, jaké cíle HbA1C jsou spojeny s nejlepšími výsledky u pacientů s MODY1 a MODY3, existují jen omezená data. Má se za to, že tito pacienti jsou náchylní k mikro -⁠ a makrovaskulárním komplikacím, a proto je rozumné individualizovat cíle HbA1c na základě charakteristik pacienta (např. komorbidity, očekávaná délka života, rizika spojená s hypoglykemií), jak doporučují pokyny American Diabetes Association pro pacienty s diabetem 1. a 2. typu.²²
Terapií první volby by měla být úprava životního stylu včetně nízkosacharidové diety, protože MODY1 a MODY3 jsou spojeny převážně s glukózovou intolerancí.
Pokud se zhorší glykemická kontrola, jsou doporučenou farmakologickou terapií deriváty sulfonylurey, protože tyto léky obcházejí defektní sekreci inzulinu spojenou s mutacemi v genech HNF1A a HNF4A.^{3, 4}
Pacienti s MODY3 reagují na deriváty sulfonylurey čtyřikrát lépe než pacienti s diabetem 2. typu, proto jsou při užívání těchto léků vystaveni vyššímu riziku hypoglykemie.¹⁰
Léčba deriváty sulfonylurey by měla být zahájena jednou čtvrtinou typické počáteční dávky k prevenci hypoglykemie, poté by měla být dávka pomalu titrována k dosažení optimální kontroly glykemie.^{3, 4}
Ačkoli glukózou indukovaná sekrece inzulinu může časem klesat, většina pacientů zůstává na sulfonylureu citlivá po celá desetiletí.²³
Pokud se při užívání derivátů sulfonylurey vyskytují časté hypoglykemické příhody, lze k léčbě postprandiální hyperglykemie místo sulfonylurey zvážit podávání meglitinidů (pozn. red.: glinidů).⁷
Malá, dvojitě zaslepená, randomizovaná zkřížená studie porovnávala liraglutid (Victozu) –⁠ agonistu GLP-1, s glimepiridem (Amaryl) –⁠ derivátem sulfonylurey. Pacienti užívající liraglutid měli podobnou kontrolu glykemie jako pacienti užívající glimepirid, ale mnohem nižší riziko hypoglykemie.Lirag lutid lze zvážit u pacientů, kteří jsou obézní nebo s vysokou mírou rizika hypoglykemie.⁸
Omezená data naznačují, že inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4) a inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2) mohou být také účinné, ale jsou zapotřebí další studie.^{24, 25}
Vzhledem k tomu, že MODY je spojen se zhoršenou sekrecí inzulinu a minimálními nebo žádnými defekty v účinku inzulinu, není metformin preferovaným farmakologickým prostředkem.

MODY2

Farmakologická léčba hyperglykemie není u MODY2 nutná, protože riziko cévních komplikací je nízké a pacienti jsou asymptomatičtí. Výjimkou je těhotenství. ^{3, 4}
Léčba perorálními antidiabetiky a inzulinem nemusí být při snižování HbA1c účinná.¹⁹
MODY může být poprvé objeven při screeningu gestačního diabetu během těhotenství. Prevalence MODY u pacientek s gestačním diabetem se odhaduje na 1 % až 6 %.^{26, 27}
Neexistují žádná guidelines, jež by pomohla určit, které pacientky s gestačním diabetem by měly být testovány na MODY.
Diagnózu MODY lze zvážit u těhotných pacientek mladších 25 let s normálním indexem tělesné hmotnosti před těhotenstvím, anamnézou předchozího těhotenského diabetu a rodinnou anamnézou diabetu, gestačního diabetu nebo hyperglykemie nalačno vyšší než 5,5 mmol/l.^{28, 29}
Chybí vysoce kvalitní důkazy pro vedení léčby MODY v těhotenství.
Jediný derivát sulfonylurey doporučený pro použití během těhotenství je glyburid, protože byl nejrozsáhleji studován.³⁰
Užívání glyburidu u pacientek s gestačním diabetem je však spojeno s více než dvojnásobným zvýšením rizika makrosomie a neonatální hypoglykemie ve srovnání s užíváním inzulinu. Inzulin je proto preferovanou látkou u těhotných pacientek s MODY1 a MODY3, zejména ve třetím trimestru.^{30, 31}
U pacientek s výbornou glykemickou kontrolou doporučují odborníci přejít ze sulfonylurey na inzulin před početím nebo během druhého trimestru.³⁰
Riziko makrosomie závisí na podtypu MODY matky a plodu. Pokud matka a plod mají MODY1, existuje zvýšené riziko makrosomie plodu.32 Naproti tomu pokud matka a plod mají MODY2, žádné zvýšené riziko neexistuje. 3 MODY3 není rizikovým faktorem pro makrosomii, bez ohledu na mutační stav plodu.^{3, 32}
Těhotné pacientky s MODY2 jsou léčeny na základě mutačního stavu plodu. Pokud matka a plod mají MODY2, není nutná žádná léčba (oba mají stejnou nastavenou hodnotu glukózy, a proto žádné zvýšené riziko makrosomie). Pokud má matka MODY2, ale plod ne, doporučuje se léčba inzulinem ke kontrole hyperglykemie matky a snížení rizika makrosomie.³
U novorozenců narozených matkám s MODY1 se může objevit prodloužená neonatální hypoglykemie, a proto se doporučuje sledování po dobu alespoň 48 hodin.³⁰
Diagnostika MODY v těhotenství umožňuje nabídnout genetické testování pro kojence v novorozeneckém období.³⁰

Zdroje dat: Vyhledávání PubMed bylo prováděno pomocí kombinací hledaných výrazů MODY a GDM, MODY a těhotenství, MODY a genetické poradenství a monogenní diabetes. Zahrnuli jsme randomizované kontrolované studie, metaanalýzy a přehledy publikované během předchozích pěti let.

Termíny vyhledávání: prosinec 2020, leden 2021 a listopad 2021.

Informace o autorech:

Ravi Kant, MD, je endokrinolog na AnMed Health, Anderson, SC, a docent v oddělení endokrinologie, diabetu a metabolismu na Lékařské univerzitě v Jižní Karolíně v Charlestonu.

Amanda Davis, MD, je členkou fakulty v AnMed Health Family Medicine Residency Program a docentka na katedře rodinného lékařství Lékařské univerzity v Jižní Karolíně.

Vipin Verma, MD, je členem fakulty v programu AnMed Health Family Medicine Residency Program a odborným asistentem na katedře medicíny Lékařské univerzity v Jižní Karolíně.

Článek v původním znění:

Am Fam Physician. 2022;105(2):162–167.
Překlad: J. Moravcová
Publikováno se souhlasem AAFP
Chráněno autorským právem

Zdroje

1. Nkonge KM, Nkonge DK, Nkonge TN. The epidemiology, molecular pathogenesis, diagnosis, and treatment of maturity-onset diabetes of the young (MODY). Clin Diabetes Endocrinol 2020;6(1):20.
2. Shepherd M, Ellis I, Ahmad AM, et al. Predictive genetic testing in maturity-onset diabetes of the young (MODY). Diabet Med 2001;18(5):417–421.
3. Delvecchio M, Pastore C, Giordano P. Treatment options for MODY patients: a systematic review of literature. Diabetes Ther 2020;11(8):1667–1685.
4. Hattersley AT, Greeley SAW, Polak M, et al. ISPAD clinical practice consensus guidelines 2018: the diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes 2018;19(suppl 27):47–63.
5. Jang KM. Maturity-onset diabetes of the young: update and perspectives on diagnosis and treatment. Yeungnam Univ J Med 2020;37(1):13–21.
6. Urakami T. Maturity-onset diabetes of the young (MODY): current perspectives on diagnosis and treatment. Diabetes Metab Syndr Obes 2019;12 : 1047–1056.
7. Raile K, Schober E, Konrad K, et al.; DPV Initiative the German BMBF Competence Network Diabetes Mellitus. Treatment of young patients with HNF1A mutations (HNF1A-MODY). Diabet Med 2015;32(4):526–530.
8. Østoft SH, Bagger JI, Hansen T, et al. Glucose-lowering effects and low risk of hypoglycemia in patients with maturity-onset diabetes of the young when treated with a GLP-1 receptor agonist: a double-blind, randomized, crossover trial. Diabetes Care 2014;37(7):1797–1805.
9. Shields BM, Hicks S, Shepherd MH, et al. Maturity-onset diabetes of the young (MODY): how many cases are we missing? Diabetologia 2010;53(12):2504–2508.
10. Pearson ER, Starkey BJ, Powell RJ, et al. Genetic cause of hyperglycaemia and response to treatment in diabetes. Lancet 2003;362(9392):1275–1281.
11. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2013;36(suppl 1):S67–S74.
12. Wenzlau JM, Juhl K, Yu L, et al. The cation efflux transporter ZnT8 (Slc30A8) is a major autoantigen in human type 1 diabetes. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104(43):17040–17045.
13. Wenzlau JM, Hutton JC. Novel diabetes autoantibodies and prediction of type 1 diabetes. Curr Diab Rep 2013;13(5):608–615.
14. Kanner L, Bekx MT. Targeting IA-2 and GAD65 as a cost-saving approach for antibody testing in children with new-onset diabetes. Clin Diabetes 2019;37(1):90–92.
15. Hameed S, Ellard S, Woodhead HJ, et al. Persistently autoantibody negative (PAN) type 1 diabetes mellitus in children. Pediatr Diabetes 2011;12(3 pt 1):142–149.
16. Bravis V, Kaur A, Walkey HC, et al.; ADDRESS-2 Management Committee, Patient Advocate Group and Investigators. Relationship between islet autoantibody status and the clinical characteristics of children and adults with incident type 1 diabetes in a UK cohort. BMJ Open 2018;8(4):e020904.
17. Leighton E, Sainsbury CA, Jones GC. A practical review of C-peptide testing in diabetes. Diabetes Ther 2017;8(3):475–487.
18. Ellard S, Bellanné-Chantelot C, Hattersley AT; European Molecular Genetics Quality Network (EMQN) MODY group. Best practice guidelines for the molecular genetic diagnosis of maturity-onset diabetes of the young. Diabetologia 2008;51(4):546–553.
19. Stride A, Vaxillaire M, Tuomi T, et al. The genetic abnormality in the beta cell determines the response to an oral glucose load. Diabetologia 2002;45(3):427–435.
20. Steele AM, Shields BM, Wensley KJ, et al. Prevalence of vascular complications among patients with glucokinase mutations and prolonged, mild hyperglycemia. JAMA 2014;311(3):279–286.
21. Fendler W, Małachowska B, Baranowska-Jazwiecka A, et al.; PolPeDiab Study Group. Population-based estimates for double diabetes amongst people with glucokinase monogenic diabetes, GCK-MODY. Diabet Med 2014;31(7):881–883.
22. American Diabetes Association. 6. Glycemic targets: Standards of Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care 2021;44(suppl 1):S73–S84.
23. Fajans SS, Brown MB. Administration of sulfonylureas can increase glucose-induced insulin secretion for decades in patients with maturity-onset diabetes of the young. Diabetes Care 1993;16(9):1254–1261.
24. Tonouchi R, Mine Y, Aoki M, et al. Efficacy and safety of alogliptin in a pediatric patient with maturity-onset diabetes of the young type 1. Clin Pediatr Endocrinol 2017;26(3):183–188.
25. Hohendorff J, Szopa M, Skupien J, et al. A single dose of dapagliflozin, an SGLT-2 inhibitor, induces higher glycosuria in GCK -⁠ and HNF1AMODY than in type 2 diabetes mellitus. Endocrine 2017;57(2):272–279.
26. Gjesing AP, Rui G, Lauenborg J, et al. High prevalence of diabetes -⁠ predisposing variants in MODY genes among Danish women with gestational diabetes mellitus. J Endocr Soc 2017;1(6):681–690.
27. Chakera AJ, Spyer G, Vincent N, et al. The 0.1% of the population with glucokinase monogenic diabetes can be recognized by clinical characteristics in pregnancy: the Atlantic Diabetes in Pregnancy cohort. Diabetes Care 2014;37(5):1230–1236.
28. Stein SA, Kant R, Malek R, et al. The genetic architecture of diabetes in pregnancy. In: Langer O (ed.). The diabetes in pregnancy dilemma: leading change with proven solutions. 2nd ed. People‘s Medical Publishing House; 2015 : 197–204.
29. Urbanová J, Brunerová L, Nunes M, et al. Identification of MODY among patients screened for gestational diabetes: a clinician’s guide. Arch Gynecol Obstet 2020;302(2):305–314.
30. Dickens LT, Naylor RN. Clinical management of women with monogenic diabetes during pregnancy. Curr Diab Rep 2018;18(3):12.
31. Poolsup N, Suksomboon N, Amin M. Efficacy and safety of oral antidiabetic drugs in comparison to insulin in treating gestational diabetes mellitus: a meta-analysis. PLoS One 2014;9(10):e109985.
32. Pearson ER, Boj SF, Steele AM, et al. Macrosomia and hyperinsulinaemic hypoglycaemia in patients with heterozygous mutations in the HNF4A gene. PLoS Med 2007;4(4):e118.