Kombinovaná terapie hypolipidemiky (statin + ezetimib)

Souhrn

Léčba kombinací statinu s ezetimibem je výhodnou volbou pro vysoce rizikové pacienty, protože brání oběma mechanismům, které vedou ke zvýšení koncentrace LDL-cholesterolu (LDL-c). Ezetimib je prvním zástupcem skupiny selektivních inhibitorů absorpce cholesterolu. Inhibuje vstřebávání cholesterolu ze žluči a ze stravy v tenkém střevě bez ovlivnění absorpce vitaminů rozpustných v tucích, triglyceridů a žlučových kyselin. Místem jeho farmakologického účinku je kartáčový lem tenkého střeva, kde snižuje vstřebávání cholesterolu do enterocytu. Existuje řada preklinických i klinických studií, které demonstrují příznivý účinek ezetimibu na plazmatickou koncentraci cholesterolu při monoterapii, ale také jeho synergický účinek při současném podávání inhibitoru 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzym A (HMGCoA) reduktázy (statinu). Ezetimib, podávaný samostatně nebo v kombinaci se statinem, signifikantně snižuje koncentrace LDL-cholesterolu a zvyšuje koncentrace HDL-cholesterolu. Je zmíněna výhoda fixní kombinace atorvastatinu s ezetimibem u pacientů po akutním koronárním syndromu anebo u pacientů s renálním selháváním.

Aterosklerotická kardiovaskulární onemocnění (ASKVO) patří stále k nejčastějším příčinám morbidity a mortality, a to i přes velké pokroky v diagnostice a léčbě těchto onemocnění. Primární i sekundární prevence ASKVO je proto stále jednou z priorit našeho zdravotnictví. Základem prevence ASKVO je samozřejmě zdravý životní styl (nekouření, zdravá strava, pravidelný pohyb, kvalitní spánek, kompenzace stresu aj.).

Z výsledků četných epidemiologických studií vyplývá, že hypercholesterolemie je v celkové populaci jedním z nejrizikovějších faktorů pro vznik infarktu myokardu a cévní mozkové příhody, přičemž rozhodující roli hraje výše koncentrace LDL-cholesterolu (LDL-c). Metaanalýzy svědčí o tom, že čím je pokles koncentrace LDL-c větší, tím větší je i snížení kardiovaskulárního rizika. Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny) jsou základními prostředky farmakologické léčby hypercholesterolemie. Statiny inhibují syntézu LDL-c v játrech, čímž snižují koncentraci LDL-c až o 60 %. Vzhledem k přetrvávání reziduálního rizika se hledaly další možnosti zintenzivnění léčebného režimu k výraznější redukci kardiovaskulárního rizika. Ezetimib brání vstřebávání cholesterolu ze střeva. Schválen byl regulačními úřady již v roce 2002, dostupný je jako samostatný přípravek a od roku 2019 uvolněn i pro preskripci praktickými lékaři.

V roce 2019 byla publikována nová evropská doporučení pro diagnostiku a léčbu dyslipidemií. V těchto doporučených postupech se uvádí, že farmakologická léčba dyslipidemií je indikována podle celkového kardiovaskulárního (KV) rizika; je-li pacient ve vysokém nebo velmi vysokém (nebo dokonce ex trémním) KV riziku, má být léčen hypolipidemiky a dosahovat doporučovaných cílových hodnot lipidů. Primárním cílem je snížení LDL-c (nebo apolipoproteinu B) k novým (nižším) cílovým hodnotám: u vysokého rizika pod 1,8, u velmi vysokého pod 1,4 a u extrémního rizika (pacient, který během dvou let prodělal dvě ASKVO) dokonce pod 1,0 mmol/l a zároveň má dosahovat toto snížení minimálně 50 % výchozí hodnoty LDL-c. V předchozích doporučených postupech z roku 2016 to bylo dosažení cílové hodnoty LDL-c nebo jeho snížení o 50 %. Těchto hodnot však často nelze dosáhnout monoterapií maximálně tolerovanou dávkou statinu, který zůstává stále první volbou. U takových pacientů je doporučena kombinace statinu s ezetimibem.

V současné době je k dispozici dokonce i fixní kombinace těchto léků. Podle posledních doporučených postupů z roku 2019 se ezetimib „má přidat“ k léčbě statinem, pokud se nedosahuje cílových hodnot LDL-c. Ezetimib má v současné době nejvyšší třídu doporučení při druhé nejvyšší úrovni důkazů (I/B). V předchozích doporučených postupech z roku 2016 se ezetimib pouze „měl zvážit“ (IIa/B).

Pro koho je určena kombinace statinu a ezetimibu?

Kombinace je určena všem pacientům, kteří při maximálně tolerované dávce statinu nedosahují cílové hodnoty LDL-c. Patří sem pacienti s velmi vysokým a pacienti s vysokým kardiovaskulárním rizikem.

Pacienti s velmi vysokým KV rizikem:

• všichni, kteří mají klinicky prokázané ASKVO, tj. jsou v sekundární prevenci ASKVO,
• pacienti s ASKVO prokázaným zobrazovací metodou (stenóza > 50 % na více tepnách v koronárním řečišti) nebo významné změny na karotických tepnách zjištěné ultrasonograficky,
• diabetici, kteří mají diabetes více než 20 let, nebo diabetici s orgánovými změnami nebo se třemi a více rizikovými faktory pro ASKVO (kouření, hypertenze, dyslipidemie, abdominální obezita),
• pacienti s chronickým onemocněním ledvin a eGFR < 30 ml/min/1,73 m²,
• pacienti s familiární hypercholesterolemií (FH) a dalším rizikovým faktorem ASKVO,
• pacienti s vypočteným celkovým KV rizikem SCORE ≥ 10 %.

Pacienti s vysokým KV rizikem:

• pacienti s FH bez dalšího rizikového faktoru ASKVO,
• pacienti s extrémním izolovaným rizikovým faktorem (celkový cholesterol > 8,0 mmol/l, LDL-c > 4,9 mmol/l nebo TK ≥ 180/110 mmHg),
• diabetici bez orgánového poškození s dobou trvání diabetu ≥ 10 let nebo diabetici s jedním rizikovým faktorem ASKVO,
• nemocní s chronickým onemocněním ledvin 2. a 3. stupně (eGFR v rozmezí 30–59 ml/min/1,73 m²),
• pacienti s vypočteným celkovým KV rizikem SCORE ≥ 5 % a < 10 %.

Výhody kombinace statinu s ezetimibem

Výhodou kombinace statinu s ezetimibem je velmi dobrá snášenlivost a účinnost. Fixní kombinace obou těchto látek zmenšuje počet tablet, které by měl pacient užívat, a tím se zlepšuje adherence k léčbě i dlouhodobá perzistence. Výhodou atorvastatinu je, že se nemusí jeho dávka redukovat u pacientů s chronickým renálním selháváním, protože se atorvastatin nevylučuje pouze ledvinami. Jeho dlouhodobé přetrvávání v organismu nevyžaduje podávání fixní kombinace s ezetimibem večer, ale pro lepší adherenci k léčbě je lépe užívat tuto fixní kombinaci ráno. Další výhodou kombinace statinu s ezetimibem je lepší kardioprotektivní účinnost u pacientů s diabetem, což je vysvětleno jednak vyšším celkovým KV rizikem u diabetiků, jednak také pleiotropními účinky ezetimibu, které byly zjištěny v malých klinických i experimentálních studiích.

Doporučení

Podle doporučení Evropské společnosti pro aterosklerózu by se terapie kombinací statin + ezetimib měla zahájit u většiny pacientů, u kterých není statin v nejvyšší dávce dostatečně účinný, nebo u pacientů, kteří netolerují statiny nebo jejich vyšší dávky. Konkrétně v České republice je fixní kombinace rosuvastatinu s ezetimibem hrazena pacientům, u kterých nelze dosáhnout cílových hodnot LDL-c atorvastatinem 20,0 mg/den, simvastatinem 40,0 mg/den, fluvastatinem 80,0 mg/den, lovastatinem 80,0 mg/den a pravastatinem 40,0 mg/den nebo rosuvastatinem 20,0 mg/den. Fixní kombinace statinu s ezetimibem je také hrazena u pacientů, kteří jsou již dostatečně léčeni ezetimibem a statinem podávanými samostatně.

Závěr

Poslední doporučené postupy v léčbě dyslipidemií a prevenci ASKVO uvádějí nový pohled na ezetimib a je v nich zdůrazněna nejvyšší třída doporučení pro jeho kombinaci s nejčastějšími statiny (s atorvastatinem nebo rosuvastatinem). Právě v indikaci statinu s ezetimibem ve fixní kombinaci se nachází velký potenciál nejen ke zlepšení kontroly lipidů, ale i v prevenci ASKVO. Přispěje k tomu jistě i změna v preskripci této kombinace, která se uvolnila i pro praktické lékaře. Kombinace statinu s ezetimibem je velmi prospěšná u pacientů po infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhodě a s jinými aterosklerotickými projevy, u pacientů s FH, u většiny diabetiků i u starších pacientů nad 75 let věku. Kombinace atorvastatinu s ezetimibem nevyžaduje redukci dávky statinu u pacientů s chronickým renálním selháváním tak, jak je tomu u rosuvastatinu.