Vyvážené použití ESA a intravenózního železa u onkologických pacientů


What is the right balance between ESA and IV iron in oncology patients?

Blood transfusion should be avoided if possible. Intravenous (IV) iron optimises the response to ESA therapy in patients with chemotherapy induced anaemia independent of IV iron paramaters. The addition of IV iron reduces the rise in platelet counts caused by ESA administration. IV iron is currently inappropriately underutilised and can be used to correct iron deficiency or functional iron deficiency in patients with anaemia associated with cancer.

Key words:
erythropoietic stimulating agents (ESA), IV iron, anaemia associated with cancer.


Autoři: J. Slipac
Působiště autorů: Česká společnost bezkrevní medicíny, Brno, Předseda: doc. MUDr. Ivan Čundrle, CSc.
Vyšlo v časopise: Prakt. Lék. 2010; 90(7): 423-425
Kategorie: Z různých oborů

Souhrn

Krevním transfuzím je třeba se pokud možno vyhýbat. U pacientů s anémií vyvolanou chemoterapií zlepšuje intravenózní železo odpověď na léčbu ESA nezávisle na vlastnostech i.v. železa. Přidání i.v. železa redukuje vzrůst počtu krevních destiček vyvolaný podáváním ESA. V současné době se i.v. železo používá zcela nedostatečně. U onkologických pacientů může být použito ke korekci pravého nebo funkčního nedostatku železa.

Klíčová slova:
látky stimulující erytropoézu (ESA), intravenózní železo, anémie onkologických pacientů.

U onkologických pacientů bychom se měli krevní transfuzi vyhýbat

Krevní transfuze jsou podávány u 14 až 25 % onkologických pacientů. Snížení tohoto procenta je možné dosáhnout podáváním látek stimulujících erytropoézu (erythropoietic stimulating agents, ESA) a železa. Protože se krev také stává vzácnou, měla by být vyhrazena pro použití jen tehdy, když jsou alternativy méně vhodné nebo nedostupné. Navíc se rizika spojená s krevními transfuzemi stále vyskytují, jak o tom referují zkušenosti z celého světa (1-3).

Kiefmann et al. dokazují, že červené krvinky způsobují hypoxický plicní zánět, a to tvorbou reaktivních forem kyslíku (reactive oxygen species, ROS), které difundují do endoteliálních buněk přilehlých cév. Tak mohou přispívat ke vzniku syndromu TRALI (=Transfusion Related Acute Lung Injury) a mohou být specifickým rizikem transfuze červených krvinek, které jsou déle skladovány a jsou v nich snížené hladiny antioxidantů (4). Ve skladované krvi je také vyčerpána bioaktivita oxidu dusnatého (NO), což má za následek narušenou vazodilatační reakci na hypoxii (5).

Zvláště u onkologických pacientů je důležité omezit používání krevních transfuzí pouze na absolutně nezbytné případy. Zhodnocení 504 208 onkologických pacientů hospitalizovaných v USA mezi lety 1995 a 2003 ukázalo, že 70 542 (14 %) pacientů dostalo nejméně jednu transfuzi červených krvinek, a tyto transfuze byly nezávisle spojeny se zvýšeným rizikem

  • venózního trombembolismu (7,2 %),
  • arteriálního trombembolismu (5,2 %), 
  • se zvýšenou mortalitou (11,9 % u transfuze červených krvinek a 23,1 % u transfuze krevních destiček).

V současné době se hodně diskutuje o možných nežádoucích účincích ESA a výsledky této studie jasně ukazují, že krevní transfuze mají také svoje významná rizika, která nejsou menší než rizika po-užití ESA (6).

ESA – schůdná alternativa léčby anémie onkologických pacientů?

ESA mohou být při léčbě anémie onkologických pacientů velmi užitečné, ale až 50 % pacientů na léčbu nereaguje. Rezistence na ESA léčbu je tedy nejvážnějším problémem úspěšné léčby anémie vyvolané chemoterapií (7, 8).

Tato proměnlivá účinnost společně s podezřením, že ESA působí u onkologických pacientů závažné nežádoucí účinky včetně zvýšené mortality, vedly k omezení jejich použití v onkologii. To lze dokumentovat odkazem na metaanalýzu provedenou v roce 2008 Benenettem, který porovnal ESA s placebem nebo standardní léčbou anémie u onkologických pacientů. Tato metaanalýza zahrnovala 51 studií a 13 611 pacientů. Zkoumala data o přežívání pacientů a odhalila 8 172 pacientů s trombembolickou příhodou. Onkologičtí pacienti, kteří dostávali ESA, měli zvýšené riziko venózního trombembolismu (venous thromboembolism, VTE) 7,5 % oproti 4,9 % v kontrolní skupině (1, 57 násobné zvýšení rizika) a zvýšené riziko úmrtí (1,10 násobné) (9).

Ve Spojených státech se u onkologických pacientů používají trojnásobné objemy ESA k dosažení odpovídajících hodnot hemoglobinu (Hb) ve srovnání s pacienty s chronických renálním selháním. To má následující důsledky:

  • vyšší dávky jsou spojeny se zvýšeným výskytem nežádoucích účinků,
  • vyšší dávky potřebné k dosažení podobné cílové hladiny Hb ruinují zdravotní finance,
  • může to ukazovat na zásadní zanedbání zhodnocení stavu železa během léčby ESA.

Farmakologie i.v. železa

Všechny formy i.v. železa působí podobně. Karbohydrátové komplexy železa se po podání mísí s plazmou a jsou fagocytovány v retikuloendoteliálním systému (RES). Zde je železo ze sloučeniny uvolněno a je buď uloženo v intracelulárních zásobách, nebo přeneseno do extracelulárního transferinu. Transferin uvolňuje železo na transferinových receptorech na povrchu erytroidních prekurzorů, a tak zajišťuje železo pro syntézu hemoglobinu.

U anémie chronických onemocnění (anaemia of chronic disease, ACD), včetně anémie onkologických pacientů, je recyklace železa cestou RES makrofágů blokována hepcidinem. Podání intravenózního železa tento blok překlenuje a dovoluje transferinu přenášet železo a dodávat ho pro erytropoézu (10). Tento účinek byl pozorován bez ohledu na to, zda se jedná o podání železa v jedné infuzi, nebo opakovanými bolusy (11) a bez ohledu na počáteční hladinu saturace transferinu (transferrin saturation, TSAT). Hedenus et al. ukázali, že i. v. železo podané samostatně může u pacientů nasycených hepcidinem zvýšit hladinu Hb o 20 g/l nebo více za méně než 20 týdnů, a tím se vyhnout krevní transfuzi (12).

Role i. v. železa v léčbě anémie onkologických pacientů

Důležitost současného podávání železa s ESA byla poprvé publikována již v roce 1987 u onemocnění ledvin (13). Bez současného podávání železa je erytropoéza oslabena. Podobně je tomu u onkologických pacientů, a poukázal na to v roce 2009 Glaspy et al. Pro zvýšení hladiny Hb dostávali pacienti na chemoterapii vysoké dávky ESA. Z 50 pacientů zařazených do studie s hladinou Hb pod 110 g/l dostalo stále ještě 24 % krevní transfuzi (14). Význam železa je zdůrazněn ve studii, ve které byla celá dávka samotného železa podána v jedné infuzi. To snížilo potřebu transfuzí u 85,2 % léčených pacientů (15).

Stav železa v organismu se u pacientů často nezjišťuje. Shord a Cuellar (2008) našli v retrospektivní studii, že ukazatele železa byly stanoveny pouze u 20 % pacientů léčených ESA. Jen 20 pacientů (40 %) dosáhlo cílové hladiny Hb 120 g/l. Z nich 14 (70 %) bylo kandidáty k suplementaci železa, ale jen u 3 bylo předepsáno železo (perorální, ne intravenózní). Celkem 12 pacientů z 50, tj. 24 %, následně dostalo krevní transfuzi (16).

Je známo, že chudokrevnost onkologických pacientů má známky anémie chronických onemocnění (ACD), zvláště funkční nedostatek železa. U anémie chronických onemocnění, a nyní také u nádorů, byla rozpoznána úloha hepcidinu navozená nádorem a mikrocytózou, a doplnění železa intravenózním železem se prokázalo jako efektivní (17–19).

Intravenózní železo zlepšuje účinnost ESA

O vlivu železa na zlepšení účinnosti ESA léčby referoval v roce 2008 ve své studii Pedrazzoli. Cílem léčby bylo zvýšení hladiny Hb o 20 g/l a dosažení cílové hladiny Hb 120 g/l. U pacientů, kteří dostávali samotné ESA, byla zaznamenána účinnost 61,8 %, zatímco ti, kteří dostávali kombinaci ESA+železo, dosáhli cíle léčby v 76,7 %. Úspěšné dosažení cílů léčby vzrostlo na 92,5 % u těch, kteří dostali i.v. železo 4 a vícekrát (20).

Zlepšení účinnosti ESA léčby při současném podávání i.v. železa se prokázalo u pacientů s anémií vyvolanou chemoterapií také v další studii. Cílových hodnot bylo dosaženo v 86 % u těch, kteří navíc k ESA dostávali i.v. železo, oproti 73 % v kontrolní skupině (p =0,011). Ve skupině, kde pacienti dostávali také i.v. železo, byla podána krevní transfuze jen 9 % pacientů, ve srovnání s 20 % ve skupině, která dostávala ESA bez i.v. železa (21).

Beguin a kol. sledovali pacienty, kteří podstoupili transplantaci kostní dřeně a kteří byli anemičtí, a znovu potvrdili užitek přidání i.v. železa k podávání ESA. Pacienti byli sledováni 1 500 dní. U pacientů, kteří dostávali i.v. železo, se neobjevila žádná známka zhoršení přežití nebo úmrtnosti ve srovnání jak s těmi, kteří nebyli nijak léčeni, tak s těmi, kteří dostávali samotné ESA (22).

Příznivých důkazů pro současné po-dávání ESA s i.v. železem stále přibývá. Nyní existuje devět studií, které všechny ukázaly, že i.v. železo zlepšuje odpověď na ESA u onkologických pacientů, a to bez odporujících si odlišností. Do těchto studií bylo zahrnuto téměř 1 200 pacientů. V žádné studii nebyla pozorována žádná klinicky významná toxicita. Dodatečnou výhodou současného podávání i.v. železa je také snížení dávky ESA, což může z nákladů na ESA ušetřit 100 US dolarů týdně na pacienta (23).

Studie zkoumající roli i.v. železa u onkologických pacientů ukazují, že:

  • i.v. železo je účinnější než perorální,
  • i.v. železo optimalizuje odpověď na léčbu ESA u pacientů s anémií vyvolanou chemoterapií nezávisle na parametrech i.v. železa.

Dalším užitečným efektem přidání i.v. železa k léčbě ESA je jeho vliv na počet destiček. Přidání i.v. železa redukuje vzrůst počtu destiček způsobeného po-dáváním ESA, pokud porovnáme léčbu bez železa, nebo s perorálním železem. To vede k redukci náhlých trombembolických příhod (24).

Co říkají směrnice

Aby byly směrnice přesvědčivé, musí být „evidence-based“ a ne „opinion-based“. Existuje množství národních a mezinárodních směrnic, které odrážejí důkazy publikované v době jejich přípravy. Přezkoumání studií odhaluje množství podobností ve studiích o anémii spojené s nádorovým onemocněním. Pacienti dostávali ESA, studie byly randomizované a srovnávaly buď podávání i.v. železa, podávání perorálního železa, léčbu bez železa, nebo standardní léčbu. Vyskytují se mezi nimi také některé rozdílnosti, např. pacienti měli různé typy nádorů, počet pacientů v jednotlivých ramenech studií se lišil a jen Pedrazzoli měl ve studii jednotná kritéria pro zařazení do skupin. Kontrolní skupiny ve studiích nekorelují s výsledky dřívějších studií s r-HuEPO, pro což může mít následující vysvětlení:

  • současné studie se železem mají kratší trvání,
  • studie s r-HuEPO byly prováděny na skupinách pacientů, u kterých vstupní kritéria vylučovala nedostatek železa.

Přezkoumání 4 velmi vážených směrnic (ASH/ASCO [American Society of Haematology/American Society of Clinical Oncology]; EORTC; Canadian; NCCN [National Comprehensive Cancer Net-work]) ukázalo, že 3 z nich podporují použití i.v. železa (EORTC uveřejněné v roce 2007 – ještě před tím, než se objevila nová data, navrhly potřebu více studií) (25–28). NICE (National lnstitute for Health and Clinical Excellence), který omezil používání ESA u onkologických pacientů s anémií, nebyl dříve do tohoto přezkoumání zahrnut, ale používání i.v. železa doporučil (29).

Očekávaní budoucích směrnic pro onkologické pacienty s anémií

Na základě současných dostupných údajů se očekává, že budoucí směrnice stanoví, že každý onkologický pacient léčený s ESA by měl současně dostávat i.v. železo. To by mělo zlepšit odpověď na léčbu ESA, snížit potřebu krevních transfuzí a umožnit snížení dávek ESA.

Každý pacient léčený ESA, u kterého je prokázán nedostatek železa, by měl být léčen železem, dokud se zásoby nedoplní. Podávání ESA může být ukončeno během doplňování železa. Přibývá důkazů pro to, že by se měla dávat přednost použití i.v. železa. U pacientů léčených ESA, kteří mají normální zásoby železa, podávání i.v. železa zlepšuje a zrychluje hematopoetickou odpověď.

Je třeba dalších studií k určení toho, zda existuje optimální rozpětí hladiny feritinu (jak je tomu u chronického onemocnění ledvin) a zda současné podávání i.v. železa zlepšuje přežití.

Co mohou přinést směrnice v příštím roce:

  • Každý pacient léčený ESA s funkčním nedostatkem železa by měl být léčen současně i.v. železem.
  • Každý pacient léčený ESA s pravým nedostatkem železa by měl být léčen perorálním nebo i.v. železem, dokud se zásoby nedoplní. Podávání ESA by se mělo ukončit během suplementace železa.
  • U pacientů s normálními zásobami železa, kteří jsou léčeni ESA, i.v. železo zlepšuje a zrychluje hematopoetickou odpověď.

Závěr

Skutečnost, že se vedle známých rizik krevních transfuzí stále objevují nová znepokojivá rizika, ukazuje, že transfuzím je třeba se vyhýbat. ESA jsou v léčbě anémie onkologických pacientů užitečné, ale měly by být podávány v nepříliš vysokých dávkách, aby se předešlo možným nežádoucím účinkům. Hladina železa by se měla vyšetřit vždy před podáním ESA. Přidání i.v. železa k léčbě ESA zlepšuje účinnost ESA a může přispět k snížení dávek ESA a vyhnout se tak krevní transfuzi. Současné podávání železa a ESA může zlepšit a zrychlit odpověď na léčbu dokonce u pacientů s normálními zásobami železa. Je zřejmé, že i.v. železo hraje klíčovou úlohu v léčbě nedostatku železa u onkologických pacientů, a ve spojení s ESA se používá k léčbě anémie vyvolané jejich léčbou.

Dr. med. Josip Slipac
Česká společnost bezkrevní medicíny
Brožíkova 581/19a
638 00 Brno
E-mail: csbmcz@tiscali.cz
www.bloodless.wz.cz


Zdroje

1. Koch, C.G., Li, L., Sessler, D.I. et al. Duration od red-cell storage and complication after cardiac surgery. N. Engl. J. Med. 2008, 358, p. 1229-1239.

2. van Straten, A.H., Bekker, M.W., Hamad, M.A.S. et al. Transfusion of red blood cells: the impact on short-term and long-term survival after coronary artery bypass grafting, a ten-year follow-up. Interact. CardioVasc. Thorac. Surg. 2010, 10(1), p. 37-42.

3. Vamvakasn, E.C., Blajchman, M.A. Transfusion-related mortality: the ongoing risks of allogeneic blood transfusion and the available strategies for their prevention. Blood 2009, 113(15), p. 3406-3417.

4. Kiefmann, R., Rifkind, J.M., Nagababu, E., Bhattacharya, J. Red blood cells induce hypoxic lung inflammation. Blood 2008, 111(10), p. 5205-5214.

5. Reynolds, J.D., Ahearn, G.S., Angelo, M. et al. S-nitrosohemoglobin deficiency: A mechanism for loss of physiological activity in banked blood. Proc. Natl. Acad. Sci. 2007 104, p. 17058-17062.

6. Khorana, A.A., Francis, C.W., Blumberg, N. et al. Blood transfusions, thrombosis, and mortality in hospitalized patients with cancer. Arch. Intern. Med. 2008, 168(21), p. 2377-2381.

7. Glaspy, J.A. The development of erythropoietic agents in oncology. Expert. Opin. Emerg. Drugs 2005, 10(3), p. 553-567.

8. Glaspy, J.A. Erythropoietin in cancer patients. Annu. Rev. Med. 2009, 60, p. 181-192.

9. Bennett, C.L., Silver, S.M., Djulbegovic, B. et al. Venous thromboembolism and mortality associated with recombinant erythropoietin and darbepoetin administration for the treatment of cancer-associated anemia. JAMA 2008, 299(8), p. 914-924.

10. Weiss, G., Goodnough, L.T. Anemia of chronic disease. N. Engl. J. Med. 2005, 352, p. 43-55.

11. Auerbach, M., Ballard, H., Trout, J.R. et al. Intravenous iron optimizes the response to recombinant human erythropoietin in cancer patients with chemotherapy-related anemia: a multicenter, open-label, randomized trial. J. Clin. Oncol. 2004, 22, p. 1301-1307.

12. Hedenus, M., Birgegård, G., Näsman, P. et al. Addition of intravenous iron to epoetin beta increases hemoglobin response and decreases epoetin dose requirement in anemic patient with lymphoproliferative malignancies: a randomized multicenter study. Leukemia 2007, 21, p. 627-632.

13. Eschbach, J.W., Egrie, J.C., Downing, M.R. et al. Correction of the anemia of end‑stage renal disease with recombinant human erythropoetin: results of a combined phase I and II clinical trial. N. Engl. J. Med. 1987, 316, p. 73–78.

14. Glaspy, J.A., Charu, V., Luo, D. et al. Initiation of epoetin-alpha therapy at a starting dose of 120,000 units once every 3 weeks in patients with cancer receiving chemotherapy: an open-label, multicenter study with randomized and nonrandomized treatment arms. Cancer 2009, 115(5), p. 1121-1131.

15. Willmann, P.A., Dean, A. Retrospective review of total-dose iron dextran in iron-deficiency anemia of chronic disease and relevance to blood transfusion requirements: an individual institution experience. 50th Annual Meeting of American Society of Hematology, December 6-9, 2008, San Francisco, Poster No. 2876. Dostupný na http://ash. confex.com/ash/2008/webprogram/Paper3103.html.

16. Shord, S.S., Cuellar, S. Chemotherapy-induced anemia at an urban academic medical center: iron studies and supplementation. J. Am. Pharm. Assoc. 2008, 48(4), p. 487-493.

17. Auerbach, M., Winchester, J., Wahab, A. et al. A randomized trial of three iron dextran infusion methods for anemia in EPO-treated dialysis patients. Am. J. Kidney. Dis. 1998, 31, p. 81-86.

18. Rivera, S., Liu, L., Nemeth, E. et al. Hepcidin excess induces the sequestration of iron and exacerbates tumor-associated anemia. Blood 2005, 105, p. 1797-1802.

19. Sharma, S., Nemeth, E., Chen, Y.H. et al. Involvement of hepcidin in the anemia of multiple myeloma. Clin. Cancer. Res. 2008, 14(11), p. 3262-3267.

20. Pedrazzoli, P., Farris, A., Del Prete, S. et al. Randomized trial of intravenous iron supplementation in patients with chemotherapy-related anemia without iron deficiency treated with darbepoetin alpha. J. Clin. Oncol. 2008, 26(10), p. 1619-1625.

21. Bastit, L., Vandebroek, A., Altintas, S. et al. Randomized, multicenter, controlled trial comparing the efficacy and safety of darbepoetin alpha administered every 3 weeks with or without intravenous iron in patients with chemotherapy-induced anemia. J. Clin. Oncol. 2008, 26(10), p. 1611-1618.

22. Beguin, Y., Maertens, J., De Prijck, B. et al. Darbepoetin-alfa and I.V. iron administration after autologous hematopoietic stem cell transplantation: a prospective randomized multicenter trial. Blood 2008, 112(11), p. 54.

23. Hedenus, M., Birgegard, G., Nasman, P. et al. Addition of intravenous iron to epoetin beta increases hemoglobin response and decreases epoetin dose requirement in anemic patient with lymphoproliferative malignancies: a randomized multicenter study. Leukemia 2007, 21, p. 627-632.

24. Dahl, N.V., Henry, D.H., Coyne, D.W. Thrombosis with erythropoietic stimulating agents – does iron-deficient erythropoiesis play a role? Semin. Dial. 2008, 21(3), p. 210-211.

25. Rizzo, J.D., Somerfield, M.R., Hagerty, K.L. et al. American Society of Hematology/American Society of Clinical Oncology 2007 clinical practice guideline update on the use of epoetin and darbepoetin. Blood 2008, 111(1), p. 25-41.

26. Aapro, M.S., Link, B. September 2007 Update on EORTC guidelines and anemia management with erythropoiesis-stimulating agents. Oncologist 2008,13(suppl 3), p. 33–36.

27. Mikhael, J., Melosky, B., Cripps, C. et al. Canadian supportive care recommendations for the management of anemia in patients with cancer. Curr. Oncol. 2007, 14(5), p. 209–217.

28. Greenberg, P.L. Erythropoiesis-Stimulating Agent (ESA) treatment of MDS: controversies and perspectives. Hematologist 2007, 4(5), 2. Dostupné na www.hematology.org/Publications/Hematologist/2007/1115.aspx.

29. NICE technology appraisal guidance 142. Erythropoetin (alpha and beta) and darbepoetin for the treatment of cancer-treatment induced anaemia. National Institute for Health and Clinical Excellence, 2008, 36 p. Dostupné na www.nice.org. uk/TA142.

Štítky
Praktické lékařství pro děti a dorost Praktické lékařství pro dospělé

Článek vyšel v časopise

Praktický lékař

Číslo 7

2010 Číslo 7

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Diabetická neuropatie a její léčba
nový kurz
Autoři: MUDr. Michal Dubský, Ph.D.

Mnohočetný myelom: Úvodní léčba netransplantovatelných pacientů
Autoři:

Proč v prevenci zubního kazu kartáček nestačí?
Autoři: doc. MUDr. Romana Koberová – Ivančaková, CSc.

Hypersenzitivita dentinu jako příznak poškození tvrdých zubních tkání
Autoři: MUDr. Erika Lenčová, Ph.D.

Cesta pacienta s CHOPN
Autoři: doc. MUDr. Vladimír Koblížek, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se