Význam funkčních testů v diagnostice subklinických forem nedostatečnosti nadledvin – nové možnosti


New diagnostic approaches to subclinical adrenal insufficiency

The diagnosis of subclinical forms of hypocorticalism is an ongoing problem. New diagnostic approaches to adrenal insufficiency are still being sought, aimed at increasing and improving the specificity and sensitivity of results. Correct interpretation of the results is a pre-condition to early and correct treatment. Dynamic tests play a major role in the diagnosis of various degrees of hypocorticalism. The low dose ACTH test is described in detail, and its benefits and disadvantages are reviewed in comparison to standard high dose ACTH test. Evaluation of free fraction of cortisol would be beneficial, but is technically challenging. Therefore the total serum cortisol is assessed, but its concentration is affected by binding proteins of cortisol, especially by the concentration of transcortin. Estrogens in combined oral contraception are a big problem in daily practice since estrogens increase the concentration of transcortin and consequently the levels of cortisol are artificially increased. At the end of the article, the authors discuss new diagnostic approaches - mainly the evaluation of salivary cortisol.

Key words:
adrenal insufficiency, Short Synacthen test, low-dose ACTH test, transcortin, salivary cortisol.


Autoři: K. Šimůnková 1,2;  K. Vondra 1
Působiště autorů: Endokrinologický ústav, Praha Ředitel: doc. MUDr. Vojtěch Hainer, CSc. 1;  III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha Přednosta: prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc. MBA 2
Vyšlo v časopise: Prakt. Lék. 2009; 89(12): 698-702
Kategorie: Diagnostika

Souhrn

Detekce subklinických poruch nadledvin je stále diskutovaným problémem. Hledají se nové diagnostické postupy s cílem pozitivně ovlivnit specificitu i senzitivitu zjištěných nálezů. Správná interpretace výsledků podmiňuje včasné a správné nasazení substituční terapie. V diagnostice subklinických forem hrají zásadní roli dynamické testy, se kterými lze zjistit funkční rezervu nadledvin. Podrobněji je popsán nízkodávkový ACTH test jeho přednosti, i nevýhody ve srovnání s konvenčním 250 μμg ACTH stimulem. Hodnocení volné frakce kortizolu by přineslo řadu výhod, ale je zatím technicky neschůdné. Stanovujeme proto celkový kortizol, jehož hodnota je výrazně ovlivňována vazebnými bílkovinami, zejména koncentrací transkortinu. Hodnota transkortinu se mění za různých patofysiologických i klinických situací. V běžné praxi jsou největším problémem estrogeny v perorální hormonální antikoncepci, které zvyšují koncentrace transkortinu a následně arteficialně i hodnoty kortizolu. Na konci přehledu věnují autoři pozornost novým diagnostickým možnostem, vycházejícím ze stanovení kortizolu ve slinách.

Klíčová slova:
adrenální insuficience, klasický Synacthenový test, nízkodávkový ACTH test, transkortin, kortizol ve slinách.

Úvod

Včasná detekce snížené funkce nadledvin, zejména subklinických forem, je i v současnosti nedořešeným problémem. Proto jsme svědky stálé snahy o zavedení nových diagnostických postupů, které pozitivně ovlivnují specificitu i senzitivitu zjištěných nálezů. Subklinické poruchy jsou charakterizovány mírnými hormonálními změnami, které nejsou rutinně vyšetřovány a nespecifickými stesky pacienta (únava). Následkem toho je subklinická adrenální insuficience (AI) obvykle řadu let nepoznaná a neléčená. Zátěžové situace (operace, infekce, stres) spojené s většími nároky na produkci kortizolu mohou vést k nečekané a většinou závažné klinické manifestaci Addisonovy choroby (AD).

Při podezření na sekundární či primární hypokortikalismus využíváme stanovení bazálních hodnot hormonů v séru a provádíme stimulační dynamické testy. V klinické praxi hodnotíme bazální koncentraci ACTH (adrenonortikotropní hormon), na jejímž základě odlišujeme primární a sekundární hypokortikalimus, bazální hodnoty kortizolu, aldosteronu, plazmatickou reninovou aktivitu, nekonjugovaný a konjugovaný dehydroepiandrosteron.

Hypokortikalismus můžeme rozdělit na

  • klinicky manifestní formu AD,
  • latentní (subklinické) formy AD, a 
  • potencionální formy AD.

Na základě výsledků dosavadních studií byla navržena čtyřstupňová klasifikace snížené funkce nadledvin.

Stupni nula

odpovídá potenciální AD. Je charakterizována pozitivními protilátkami proti vrstvám kůry nadledvin a/nebo přítomností specifické protilátky proti enzymu steroidogeneze 21- hydroxyláze bez laboratorní poruchy funkce nadledvin.

prvním stupni,

který již odpovídá subklinické formě AD, dochází ke zvýšení koncentraci plazmatické reninové aktivity současně při snížené nebo normální koncentraci aldosteronu v důsledku poškození zóny glomeruloza.

Druhý stupeň

je charakteristický poškozením zóna fascikulata a snížením sekrece kortizolu na stimulační podnět. Koncentrace nestimulovaného kortizolu je v normálním rozmezí. V důsledku negativní zpětné vazby dochází k mírné elevaci ACTH v séru. Nejprve je koncentrace ACTH zvýšena pouze v průběhu odpoledních hodin a později v průběhu celého dne. Tento mechanismus umožňuje udržení dostatečné kortizolémie v séru.

Ve třetím stupni

se výrazně snižuje až chybí sekreční odpověď kortizolu na podané ACTH, a hodnota ACTH je zvýšena již v ranních hodinách, koncentrace nestimulovaného kortizolu je nízká. V tomto stupni se ještě AD nemusí projevovat klinicky.

Ve čtvrtém stupni

s generalizovaným postižením kůry nadledvin s destrukcí 90 % adrenálního kortexu dochází k poklesu bazálního kortizolu spolu s velmi vysokou koncentrací ACTH v séru a k plné klinické manifestaci AD (34).

Bazální hodnoty kortizolu v séru jsou ovlivněny jednak diurnálním rytmem a jednak změnou sekrece kortizolu v reakci na stresové podněty. Bazální hodnota kortizolu v séru ráno mezi 8.–9.hodinou přesahující 500–550 nmol/l vylučuje s jistotou hypokortikalismus. Naopak hodnoty nižší než 83 nmol/l (podle některých autorů již 120–180 nmol/l) potvrzují jednoznačně hypokortikalismus. Oblast mezi těmito hodnotami (83–550 nmol/l) je považovaná za tzv. šedou zónu, kdy se nemůžeme jednoznačně vyjádřit ke konkrétnímu stavu nadledvin.

Za této situace je nutné k hodnocení funkce nadledvin použít dynamické stimulační testy (23). Dle Arlt se doporučuje při podezření na adrenální insuficienci provádět jako první vyšetření stimulační Synacthenový test, hodnocení ranní koncentrace kortizolu je zbytečné vzhledem k tomu, že tzv. šedá zona je velmi široká (4).

Hypoglykemický inzulínový test (ITT) je zlatým standardem hodnocení funkce osy hypothalamus-hypofýza-nadledviny (HPA). Je spojen s rizikem pro pacienty s kardiovaskulárním onemocněním, onemocněním CNS a pro starší pacienty. Kortikotropin-releasing hormon test (CRH) test je drahý a jeho úloha v odlišení hypothalamické a hypofyzární poruchy je nejistá. Metyraponový test je senzitivní a dobře koreluje s výsledky ITT, testovací látka však není všude dostupná, má mnoho vedlejších účinků a test je časově náročný (23). Z těchto důvodů se považuje za nejlepší 250 μμg ACTH test (Short Synacthen test (SST)). Je levný, bezpečný, bez vedlejších účinků a časově nenáročný.

Ani jeden z těchto testů nemá 100% senzitivitu a v řadě případů je nutné zopakovat testování s odstupem a/nebo provádět kombinace testů. Při diagnostických pochybnostech je lepší pacienta zajistit v případě zátěže.

Do popředí zájmu kliniků se nyní dostává Synacthenový test s použitím nižší dávky ACTH, tento test je schopen detekovat i subklinické poruchy funkce nadledvin, tato publikace se zaměřuje na tento nový test, sporné body a faktory, které ovlivňují diagnostickou hodnotu testu.

Klasický test versus nízkodávkový Synacthenový test

Od roku 1964 se pro diagnostiku hypokortikalismu používá Short Synacthen test (SST) (19). SST je doporučeno provést s použitím 250 μμg ACTH podaného intramuskulárně. Hodnotí se koncentrace kortizolu v séru za 30 a 60 minut po stimulaci ACTH, pokud je kortizolemie vyšší než 500–550 nmol/l, je hypokortikalismus bezpečně vyloučen. Není nutné provádět test, pokud je ranní koncentrace kortizolu nad 500 nmol/l, protože již je osa HPA sama nastimulována dostatečně (např. stresem z odběru krev) a je tak již vyloučen hypokortikalismus. Pokud je celkový kortizol pod 100 nmol/l, je vyloučena normální funkce nadledvin a není vhodné test provádět, protože může dojít k překrvení zbytku zachované tkáně a k její destrukci (20).

V roce 1964 byly provedeny první dose-response studie, které ukázaly, že použitá dávka 250 μμg ACTH je nefyziologická a lze použít až o dva řády nižší dávky ACTH k maximální stimulaci nadledvin a ke zjištění rezervy nadledvin (19, 29). Maximální odpovědi nadledvin je dosaženo v průběhu stimulace CRH při koncentraci ACTH v séru mezi 60–70 ng/l (tj. 13–14 pmol/l). Tato hodnota ACTH odpovídá rozmezí ranních hodnot v séru. Po 10-ti minutách po podání 250 μμg ACTH nalézáme koncentrace ACTH v séru kolem 2000 ng/l a dávka 250 μμg ACTH vede k přestimulování nadledvin. Po podání 250 μμg ACTH zůstávají koncentrace celkového kortizolu zvýšené až do 240. minuty po podání ACTH, na rozdíl od podání 0,5-1 μμg ACTH, kde se koncentrace kortizolu nachází již v 60. minutě po podání ACTH významně níže a k bazálním hodnotám kortizolu se vrací již v 90. minutě po podání ACTH (10). Maximální odpověď v koncentraci kortizolu, která vyvolá stejnou maximální odpověd jako podání 250 μμg ACTH, se tedy pohybuje v rozmezí 0,5–1 μμμg ACTH (9).

V průběhu ITT se dosahuje maximálně koncentrace ACTH 100 ng/l v plazmě, podání fyziologické dávky 1μg ACTH zvýší koncentraci ACTH 1–24 v oběhu na koncentrace srovnatelné s ITT (2).

Při testování použitelnosti fyziologických dávek ACTH testu bylo zjištěno, že u pacientů dlouhodobě užívajících kortikoidy po SST se pohybuje koncentrace kortizolu v séru v pásmu normálních hodnot, zatímco po podání 1 μμg ACTH je koncentrace kortizolu v oblasti hypokortikalismu.

Tyto výsledky vedly k všeobecnému konsenzu v užívání nižších dávek ACTH, protože 250 μμg ACTH test může zachytit falešně normální odpovědi v koncentraci kortizolu (29, 9).

Použití 1 μμg ACTH je stejné jako pro SST. Je vhodný pro hodnocení sekundárního i primárního hypokortikalismu a může nahradit ITT a metyraponový test. 1 μμg ACTH měří přímo funkční rezervu nadledvin a nepřímo ACTH deficit (28). 1 μμg ACTH umožnuje diagnostiku mírných (subklinických) forem hypokortikalismu např., autoimutní adrenalitidy v rámci autoimunitního polyglandulárního syndromu a dále může test predikovat nežádoucí efekt suprese nadledvin při používání kortikoidů.

Při hodnocení poruch nadledvin musíme přihlížet k hloubce poruchy u primárního hypokortikalismu a u sekundárního hypokortikalismu k délce trvání deficitu ACTH a vyvarovat se hodnocení funkce nadledvin bezprostředně po vzniku deficitu ACTH (chirurgické zákroky na hypofýze, tumory, používání exogenně podaných glukokortikoidů). K funkční atrofii nadledvin dochází při několikatýdenním trvání deficitu ACTH (4–6 týdnů) (7).

Pro 1 μμg ACTH se používá název nízkodávkový ACTH test (low-dose Synacthen test – LDST). 1 μg ACTH se aplikuje pouze intravenozně. Dodnes není jednotný názor na používání ACTH testu v hodnocení adrenální insuficience zvláště pro sekundární hypokortikalismus.

Prvním sporným bodem je vlastní hodnocení testu. Diagnostická kriteria LDST odpovídají SST; je možné hodnotit:

  • bazální hladinu kortizolu,
  • výši maximální stimulované odpovědi kortizolu,
  • vzestup kortizolu od bazální hodnoty,
  • čas objevení se maximální stimulované hodnoty kortizolu.

Provedení testu není závislé na diurnálním rytmu kortizolu a na bazální (nestimulované) hladině kortizolu v séru a lze jej provádět v kteroukoliv denní dobu. Při nižší ranní hodnotě kortizolu u zdravých jedinců dochází k vyššímu vzestupu kortizolu po podání ACTH a maximální odpovědi nadledvin je dosaženo ve 30. minutě po podání 1 μμg ACTH stejně jako po podání suprafyziologické dávky ACTH, tedy 250 μμg. Vzestup kortizolu od bazální hodnoty je vyšší, ale koncentrace kortizolu je srovnatelná s koncentrací kortizolu dosaženou při provedení testu v ranních hodinách. Z toho vyplývá, že vzestup kortizolemie není vhodný jako diagnostické kriterium (9, 10).

Dalším problémem je interpretace výsledků. Specificita a senzitivita testu je velmi závislá na určení maximální stimulované koncentrace kortizolu, nebo-li nejnižšího limitu pro normální odpověď nadledvin. Všeobecně je rozmezí odpovědi v koncentraci kortizolu u zdravých jedinců po podání 1 μg a 250 μμg ACTH od 390–770 nmol/l (28). Řada studií navrhuje různé koncentrace pro maximální stimulaci kortizolu po podání 1 μμg ACTH od 600 nmol/l až po 480 nmol/l (35). Byly zachyceny i vyšší koncentrace kortizolu odpovídající koncentracím kortizolu v průběhu chirurgických výkonů, ovšem je otázkou, do jaké míry tato koncentrace byla ovliněna stavem organismu, např. hemokoncetrací v průběhu operace a následnou změnou koncentrace bílkovin.

Většina studií udává tuto hranici mezi 500–550 nmol/l, která odpovídá stimulaci nadledvin po ITT a má citlivost 94 % a specificitu 90 % nmol/l (32). Doi et al. dochází k závěru, že hodnoty kortizolu pod 400 nmol/l po stimulaci ACTH jsou jednoznačně nedostatečné, a kortizol nad 600 nmol/l je vysoce specifický pro normální funkci nadledvin, šedou zónu mezi těmito limity je nutné dále testovat a sledovat. Poslední práce, která hodnotí chronickou adrenální insuficienci na pokladě dlouhodobého deficitu ACTH ukazuje, že pokud je maximální stimulovaná hodnota kortizolu po 250 μμg ACTH 580 nmol/l a pro nízkodávkový ACTH test je 480 nmol/l, je správně rozpoznáno 70 % pacientů se sekundární adrenální insuficiencí (13). Pokud změníme maximální stimulovanou hodnotu kortizolu na 500 nmol/l, snížíme citlivost klasického 250 μμg testu, ale senzitivita 1 μμg testu zůstane stejná. Pokud tedy mají oba testy určenou svojí specifickou maximální stimulovanou hodnotu, jejich senzitivita je srovnatelná (15).

Další otázkou je interpretace maximální stimulované hodnoty. Objevují se práce, které ukazují, že celodenní produkce kortizolu je dostatečná i u pacientů s mírně sníženou odpovědí na stimulační testy, tedy v průběhu ITT, tyto výsledky pak rozhodují o zahájení substituční terapie (26).

Všeobecně se uznává, že zachycení maximální stimulované hodnoty kortizolu nalezneme ve 30. minutě po podání 0,5–1 až po SST. Známkou hypokortikalismu může být také záchyt maximálního vzestupu kortizolu po podání ACTH v pozdějších minutách testu – ve 40. minutě (9). Některé práce popisují výskyt maximální koncentrace kortizolu již ve 20. minutě po podání nižší dávky ACTH. Proto se doporučuje sledovat změny v hladině kortizolu v průběhu LDST častěji v čase 20, 30, 40 a 60 minut (32).

Reprodukovatelnost u klasického testu je dobře známá. Při opakovaném provedení LDST se nenašly rozdíly v odpovědi kortizolu ráno ani ve večerních hodinách po 3 testech ve 3 následujících dnech (27).

Do dnešní doby bylo napsáno přes 100 prací, které se zabývají porovnáváním SST a LDST s ostatními testy, které hodnotí osu HPA. Většina studií se přiklání k tomu, že použití 1 μμg je lepší než 250 μμg ACTH (11). Minimum studií ukazuje, že ani jeden test není dostatečný, nebo poukazuje, že LDST použitý ke stimulaci je nedostatečný (33). Při sekundární adrenální insuficienci můžeme najít širší rozmezí v maximální odpovědi kortizolu na stimulaci ACTH. To může být způsobeno jednak receptory pro ACTH a jednak odlišným prokrvením nadledvin, kdy podstatně nižší prokrvení je po podání 1 μμg ACTH.

Řada autorů potvrzuje použitelnost nízkodávkového ACTH testu v hodnocení primárního hypokortikalismu. Složitá a nedořešená je situace diagnostického použítí při hodnocení sekundárního hypokortikalismu.

Otázka srovnatelnosti s ITT jako zlatým standardem hodnocení HPA osy je stále předmětem studia (15). Vysvětlení rozdílných výsledků těchto studií by mohlo být v dosažené hloubce hypoglykemie a následné odpovědi nadledvin. Použítí nižší dávky ACTH pod 1 μμg se nedoporučuje pro hodnocení maximální funkční rezervy nadledvin (10).

Faktory ovlivňující výpovědní hodnotu nízkodávkového ACTH testu

Kortizol, který rutině stanovujeme v klinické praxi, je celkový kortizol, jehož součástí je kortizol vazaný na proteiny – 94 % a volný kortizol – 6 %. Nejdůležitejšími vazebnými proteiny pro kortizol je transkortin (CBG) a albumin. Volný kortizol reprezentuje biologicky aktivní kortizol (22).

Hodnotu celkového kortizolu ovlivňuje řada faktorů. Velmi často je ovlivňována koncentrací vazebných bílkovin i změnou koncentrace albuminu v séru. Tyto změny ovlivňují výpovědní hodnotu stanovení kortizolu bazálního i v průběhu dynamických testů a jsou tak limitujícím faktorem hodnocení koncentrace celkového kortizolu v séru. Proto se doporučuje využít stanovení volného kortizolu při hodnocení funkce nadledvin a zahrnout do interpretace výsledků dynamických testů i hodnocení vazebných proteinů pro kortizol, hlavně CBG (8).

CBG je plazmatický transportní glykoprotein o hmotnosti 50–60 kDa, primárně syntetizovaný v játrech. CBG se vyskytuje v séru v koncentraci 30–52 pg/ml. Představa, že pouze na proteiny nevázaný steroid může projít přes membránu buněk a působit na intracelulární úrovni, ponechává CBG pouze jeho transportní funkci. Další úlohou CBG je ochrana kortizolu před degradací a absorpcí do buněk, a tím primárně regulace dostupnosti a metabolické degradace glukokortikoidů. Vedle transportní funkce CBG se nově popisuje i jeho tkáňově specifická úloha (23).

Různé klinické stavy a léky mění koncentraci CBG a mění tak hladinu celkového sérového kortizolu. Gonadální steroidy, hormony štítné žlázy nebo diabetes mellitus zvyšují syntézu CBG v játrech. Existuje i familiární elevace CBG (6). Koncentraci CBG zvyšují estrogeny, a to jak v průběhu těhotenství, tak jako součást léků s estrogeny. Estrogeny také mění citlivost osy HPA na podněty. Těhotenství a užívání estrogenních preparátů zvyšuje koncentraci CBG až 2–3 krát.

Koncentrace kortizolu při užívání perorální kombinované antikoncepce (HAT) se pohybují v koncentracích nad 1 000 nmol/l, a často vedou k chybné interpretaci výsledků a k diagnóze Cushingovy choroby. Perorálně podáváné estrogeny způsobují svou první pasáží játry zvýšenou syntézu CBG. Použití transdermálních nebo jiných cest podání estrogenu v HAT nebo HRT nemá tento efekt na jaterní syntezu CBG, po podání těchto preparátů nedochází ke změnám v koncentraci CBG a celkového kortizolu (31).

Efekt fytoestrogenů na CBG není zatím popisován i přes to, že dochází k nárůstu v jejich užívání v léčbě klimakterických potíží. Pro hodnocení kortizolemie při užívání HAT, je nutné vysadit terapii na alepsoń 3 menstruační cykly.

Nízké hladiny CBG mohou být u jaterních onemocnění, katabolických stavů, nefrotického syndromu, myelomu, hypertyreozy, obezity. Existuje velmi vzácné onemocnění – familiárně nízká koncentrace CBG (14). Takoví jedinci mají za bazálních podmínek nízkou hladinu celkového kortizolu v plazmě. Po stimulaci dochází k normální odpovědi volného kortizolu a normální funkci osy HPA. Klinicky se tyto dědičné stavy projevují pouze hypotenzí a únavou (21).

Obezita způsobuje změnu v  koncetraci CBG a přispívá ke vzniku inzulinové rezistence. U obezity je snížený CBG. Dochází k strukturálním změnám CBG při hyperinzulinemii, a inzulín také snižuje uvolňování CBG z hepatálních buněk a zvyšuje tak koncentraci volného kortizolu v séru. U DM1 může být naopak zvýšená koncentrace CBG (3).

Při zvýšení a snížení koncentrace CBG dochází ke změně v celkovém sérovém kortizolu. Volná frakce kortizolu zůstává nezměněná vlivem zpětné vazby HPA osy. Změna v koncentraci CBG a albuminu má obrovský dopad na interpretaci výsledků studií. Proto by měření volného kortizolu bylo výhodnější, protože by odclonilo vliv CBG (24). Stanovení volné frakce kortizolu v séru má výhody, protože odráží biologicky aktivní frakci kortizolu.

Dalším významným vazebným proteinem je albumin. Je nutné jej hodnotit při zjištování hladiny kortizolu, jak vyplývá ze studií s kriticky nemocnými pacienty (16).

Volnou frakci sérového kortizolu je možné vypočítat, nebo je možné ji stanovit laboratorně. Laboratorní stanovení je obtížné a finančně nákladné a pro běžnou diagnostiku nedostupné a rutinně se neprovádí. Určitou možností je použít vypočítané hodnoty indexu volného kortizolu nebo vypočítat volný kortizol podle tzv. Coolensovy rovnice. Výsledky však nejsou uspokojivé (18). Hledají se proto jiné alternativy a nejslibnější alternativou se zdá stanovení kortizolu ve slinách.

Zásadní nevýhodou nízkodávkového Synacthenového testu je nedostupnost preparátu s 1μ μμg ACTH a nutnost ředění komerčně dodávaného 250 μμg balení. Odpověd na 1μ μμg ACTH není ovlivněna hmotností pacienta do váhy 120 kg (10).

Dalším problémem je variabilita ve stanovení hodnot kortizolu různými typy kitů a metodikami. Použítí rozdílné metodiky stanovení může způsobit rozdíl až 100 nmol/l celkového sérového kortizolu. Nezbytné je stanovit hodnotu referenčního rozmezí testu pro každou laboratoř. Jinou komplikací je zkřížená reaktivita některých steroidů při metabolismu HAT s kortizolem v kitu (18).

Nové diagnostické možnosti – stanovení kortizolu ve slinách

Stanovení kortizolu ve slinách se již uplatňuje v diagnostice hyperkortikalismu hodnocením koncentrace kortizonu při odběru slin v půlnoci (30). Ve slinách se nachází frakce volného sérového kortizolu a dobře koreluje se sérovou frakcí. Výhodou stanovení kortizolu ve slinách je neinvazivnost odběru, venepunkce zvyšuje sama hladinu kortizolu a může zkreslit výsledky. Další výhodou je odběr v průběhu dne kdekoliv a kýmkoliv, stabilita v pokojové teplotě umožňující odeslání vzorku poštou do laboratoře (1).

Průběh stimulovaných hodnot kortizolu ve slinách je odlišný při testech osy HPA v porovnání s průběhem sérového celkového kortizolu, protože zde hraje roli saturace CBG. CBG je saturovaný při koncentraci celkového kortizolu 450 nmol/l až 500 nmol/l. Do plné saturace CBG stoupá koncentrace kortizolu v séru lineárně. Když hladiny kortizolu přesáhnou saturaci CBG, vzrůstá skokově koncentrace pouze volné frakce kortizolu. To můžeme vidět v průběhu dynamických testů osy HPA, kde odpověď v kortizolu ve slinách má relativně větší rozsah než kortizolu v séru (16).

Koncentrace bazálního kortizolu ve slinách odráží asi 2,1 % celkového sérového kortizolu do plné saturace CBG a pak při plné saturaci CBG odráží až 3 % celkového kortizolu (1). Referenční rozmezí bazálních hodnot kortizolu ve slinách bylo stanoveno na 3,5–27,0 nmol/l v 8 hodin ráno a pod 6 nmol/l ve 22 hodin. Opět záleží na metodice stanovení, stejně jako u sérového kortizolu, ovšem zde může být při použítí odlišné metodiky rozdíl až 220 %. Z důvodu ne-gaussovské distribuce a velké variační šíře je nutné udávat referenční rozmezí pro každou laboratoř individuálně.

Největším problémem je stanovení referenční hodnoty pro kortizol ve slinách v průběhu Synacthenového testu, která by jasně odlišila hypokortikalismu od normální funkce nadledvin. Z výsledků vyplývá, že by mohla být kolem mezi 20 až 25 nmol/l (5).Volnou frakci kortizolu můžeme také hodnotit v moči. Močový kortizol ovšem závisí na renálních funkcích a na přesnosti sběru moči za 24 hodin a neodráží okamžité rychlé změny v hladině kortizolu v průběhu dne (16). Používá se k diagnostice hyperkortizolismu a nízké hodnoty by se neměly interpretovat.

Použité zkratky:

ACTH adrenokortikotropní hormon

AD Addisonova choroba

AI adrenální insuficience

CBG transkortin

CRH kortikotropin – releasing hormon

HAT perorální antikoncepce

HPA hypothalamo-hypofyzární- adrenální osa

HRT hormonální substituční terapie

ITT hypoglykemický inzulínový test (ITT)

LDST low dose Synacthen (ACTH) test (nízkodávkový ACTH test)

SST Short Synacthen test (klasický 250 μg ACTH test)

Poděkování:

Tato práce vznikla za podpory grantového projektu IGA MZČR NR/ 9154-3.

MUDr. Kateřina Šimůnková, Ph.D.

Endokrinologický ústav

Národní třída 8

116 94 Praha 1

E-mail: ksimunkova@endo.cz


Zdroje

1. Aardal, E., Holm, A.C. Cortisol in saliva - reference ranges and relation to cortisol in serum. Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1995, 33, p. 927-932.

2. Alia, P., Villabona, C., Gimenez, O. et al. Profile, mean residence time of ACTH and cortisol responses after low and standard ACTH tests in healthy volunteers. Clin. Endocrinol. 2006, 65, p. 346-351.

3. Angeli, A., Ramenghi, U., Del Bello, S. et al. Increased plasma corticosteroid-binding globulin in insulin-dependent pubertal diabetics: relationships with other glycoproteins, growth hormone and prolactin. Acta Diabetol. Lat. 1979, 16, p. 295–304.

4. Arlt, W. The approach to the adult with newly diagnosed adrenal insufficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009, 94, p. 1059-1067.

5. Contreras. L.N., Arregger, A.L., Persi, G.G. et al. A new less-invasive and more informative low-dose ACTH test: salivary steroids in response to intramuscular corticotrophin. Clin. Endocrinol. 2004, 61, p. 675-682.

6. Coolens, J.L., Heyns, W. Marked elevation and cyclic variation of corticosteroid-binding globulin: an inherited abnormality? J. Clin. Endocrinol. Metab. 1989, 68, p. 492-494.

7. Courtney, C.H., McAllister, A.S. Bell, P.M. et al. Low- and standard-dose corticotropin and insulin hypoglycemia testing in the assessment of hypothalamic-pituitary-adrenal function after pituitary surgery. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004, 89, p. 1712-1717.

8. Dhillo, W.S., Kong, W.M., Le Roux, C.W. et al. Cortisol-binding globulin is important in the interpretation of dynamic tests of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Eur. J. Endocrinol. 2002, 146, p. 231-235.

9. Dickstein, G., Shechner, C., Nicholson, W.E. et al. Adrenocorticotropin stimulation test: effects of basal cortisol level, time of day, and suggested new sensitive low dose test. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991, 72, p. 773-778.

10. Dickstein, G., Spigel, D. Arad, E. Shechner, C. One microgram is the lowest ACTH dose to cause a maximal cortisol response. There is no diurnal variation of cortisol response to submaximal ACTH stimulation. Eur. J. Endocrinol. 1997, 137, p. 172-175.

11. Dickstein, G. The assessment of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis in pituitary disease: are there short cuts? J. Endocrinol. Invest. 2003, 26, p. 25-30.

12. Dickstein, G. The low dose (1 microgram) ACTH test-when and how to use it. Clin. Endocrinol. 1998, 49, p. 135.

13. Doi, S.A.R., Lasheen, I., Al-Humood, K., Al-Shoumer, K.A.S. Relationship between cortisol increment and basal cortisol: Implications for the low-dose short adrenocorticotropic hormone stimulation test. Clin. Chem. 2006, 52, p. 746-749.

14. Emptoz-Bonneton, A., Cousin, P., Seguchi, K., Avvakumov, G.V. Novel human corticosteroid-binding globulin variant with low cortisol-binding afinity. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 85, p. 361-367.

15. Giordano, R., Balbo, M., Picu, A. et al. Hypothalamus-pituitary adrenal axis evaluation in patients with hypothalamo-pituitary-disorders: comparison of different provocative tests. Clin. Endocrinol. 2008, 68, p. 935-941.

16. Gozansky, W.S., Lynn, J.S., Laudenslager, M.L., Kohrt, W.M. Salivary cortisol determined by enzyme immunoassay is preferable to serum total cortisol for assessment of dynamic hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity. Clin. Endocrinol. 2005, 63, p. 336-341.

17. Christ-Crain, M., Jutla, S., Widmer, I. et al. Measurement of serum free cortisol shows discordant responsivity to stress and dynamic evaluation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007, 92, p. 1729-1735.

18. Klose, M., Lange ,M., Rasmussen, A.K. et al. Factors influencing the adrenocorticotropin test: role of contemporary cortisol assays, body composition, and oral contraceptive agents. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007, 92, p. 1326-1333.

19. Landon, J., James, V.H., Cryer, R.J. et al. Adrenocorticotropic effects of syntetic polypeptide-b1-24-corticotropin-in man. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1964, 24, p. 1206-1213.

20. Le Roux, C.W., Meeran, K., Alaghband-Zadeh, J. Is a 0900-h serum cortisol useful prior to a short synacthen test in outpatient assessment? Ann. Clin. Biochem. 2002, 39, p. 148-150.

21. Lewis, J.G., Bagley, C.J., Doder, P.A. et al. Plasma free cortisol fraction reflects levels of functioning corticosteroid-binding globulin. Clin. Chim. Acta. 2005, 359, p. 189-194.

22. Lewis, J.G., Mopert, B., Srand, B.I. et al. Plasma variation of corticosteroid-binding globulin and sex hormone-binding globulin. Horm. Metab. Res. 2006, 38, p. 241-245.

22. Mihrshahi, R., Lewis, J.G., Ali, S.O. Hormonal effects on the secretion and glycoform profile of corticosteroid-binding globulin. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2006, 101(4-5), p. 275-285.

23. Mishra, S.K., Gusta, N., Goswami, R. Plasma adrenocorticotropin (ACTH) values and cortisol response to 250 and 1 ∝g ACTH stimulation in patients with hyperthyroidism before and after carbimazole therapy: case-control comparative ctudy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007, 92, p. 1693-1696.

24. Nieman, L.K. Dynamic evaluation of adrenal hypofunction. J. Endocrinol. Invest. 2003, 26, p. 74-82.

25. Paisley, N.A., Rowles, S.V., Brandon, D., Trainer, P.J. Subnormal peak cortisol response to stimulation testing does not predict a subnormal cortisol production rate. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009, 94, p. 1757-1760.

26. Park, Y.J., Park, K.S., Kim, J.H. et al. Reproducibility of the cortisol response to stimulation with the low dose (1 microg) of ACTH. Clin. Endocrinol. (Oxf) 1999, 51, p. 153-158.

27. Patel, L., Clayton, P.E. Clinical usefulness of the low dose ACTH test. J. Endocrinol. Invest. 1999, 22, p. 401-404.

28. Poršová, I., Stárka, L., Blahoš, J., Putz, Z. Stupňovaný nitrosvalový ACTH test se stanovením kortizolu ve slinách. Vnitř. Lék. 1987, 33, s. 356-360.

29. Putignano, P., Toja, P., Dubini, A. et al. Midnight salivary cortisol versus urinary free and midnight serum cortisol as screening tests for Cushing’s syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003, 88, p. 4153-4157.

30. Quereshi, A.C., Bahri, A., Breen, L.A. et al. The influence of the route of oestrogen administration on serum levels of cortisol-binding globulin and total cortisol. Clin. Endocrinol. 2007, 66, p. 632-635.

31. Rasmuson, S., Olsson, T., Hagg, E. A low dose ACTH test to assess the function of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Clin. Endocrinol. 1996, 44, p. 151-180.

32. Suliman, A.M., Smith, T.P., Labib, M. et al. The low-dose ACTH test not provide a useful assessment of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in secondary adrenal insufficiency. Clin. Endocrinol. 2002, 56, p. 533-539.

33. Ten, S., New, M., Maclaren, N. Addison’s disease 2001. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86, p. 2909-2922.

34. Tordjman, K., Jaffe, A., Grazas, N. et al. The role of the low dose (1 microgram) adrenocorticotropin test in the evaluation of patients with pituitary diseases. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80, p. 1301-1305.

Štítky
Praktické lékařství pro děti a dorost Praktické lékařství pro dospělé

Článek vyšel v časopise

Praktický lékař

Číslo 12

2009 Číslo 12

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Cesta pacienta s CHOPN
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Vladimír Koblížek, Ph.D.

Arteriální hypertenze ve světle nových evropských guidelines
Autoři: MUDr. Libor Jelínek

Precizní medicína v onkologii
Autoři:

Kožní toxicita cílené terapie inhibitory EGFR a VEGF
Autoři: MUDr. Karolína Svobodová

Jak na psoriázu v každodenní ambulantní praxi?
Autoři: MUDr. Jan Šternberský, Ph. D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se