Problematika virových hepatitid u HIV infikovaných osob


Problems of viral hepatitis in patients infected with HIV

The co-infection of HIV and HCV or HBV is very common since all these agents share a very similar epidemiology. Approximately 30 % of all HIV positive patients are co-infected with HCV and in some cohorts up to 90 % of HIV positive patients have markers of HBV infection. Co-infection with HIV leads to the more rapid progression of both hepatitis C and B, but the presence of either HCV or HBV does not substantially influence the course of the HIV infection. The combination of pegylated interferon and ribavirin is the gold standard for therapy of HIV/HCV co-infected patients. Interferons and nucleoside analogues are used in the treatment of chronic hepatitis B, which often have dual antiviral activity against HIV and HBV. The course of hepatitis A is not modified in HIV positive patients. Co-infection with hepatitis G has been demonstrated to have some positive effect on the course of the HIV infection.

Key words:
HIV, HCV, HBV, hepatitis, co-infection.


Autoři: V. Aster ;  L. Machala 1;  H. Rozsypal ;  D. Jilich ;  M. Staňková
Působiště autorů: Univerzita Karlova, Praha 1. lékařská fakulta III. klinika infekčních a tropických nemocí Přednosta: doc. MUDr. Michal Holub, Ph. D. ;  Klinika infekčních nemocí, FN Na Bulovce, Praha Přednosta: MUDr. Hana Roháčová, Ph. D. 1
Vyšlo v časopise: Prakt. Lék. 2008; 88(11): 637-642
Kategorie: Přehledy

Souhrn

Vzhledem k prakticky identické epidemiologii vyvolávajících agens, je u HIV pozitivních osob velmi častá koinfekce s viry hepatitidy C nebo B. Virem hepatitidy C je infikováno kolem 30 % HIV pozitivních pacientů a známky prodělané infekce VHB má v některých souborech až 90 % HIV pozitivních pacientů. Koinfekce s HIV znamená rychlejší progresi jaterního onemocnění jak při hepatitidě C, tak i B, naopak přítomnost infekce HCV nebo HBV zásadně neovlivňuje průběh nemoci HIV. V léčbě virové hepatitidy C u HIV koinfikovaných osob je zlatým standardem kombinace pegylovaného interferonu a ribavirinu. V léčbě chronické virové hepatitidy B se uplatňují interferony a nukleosidové analogy, které mají často duální protivirovou aktivitu s účinkem na virus HIV i HBV. Průběh infekce virem hepatitidy A není u HIV pozitivních osob modifikován. Určitý benefit na průběh HIV infekce byl zaznamenán u HIV/HGV koinfekce.

Klíčová slova:
HIV, HCV, HBV, hepatitida, koinfekce.

Úvod

Virem HIV je dle současných odhadů infikováno 33 miliónů jedinců. Od začátku epidemie zemřelo více, než 35 miliónů HIV infikovaných osob. V roce 2007 se nově infikovalo 2,5 miliónů a zemřelo 2,1 miliónů osob. Do konce srpna 2008 bylo v ČR evidováno 1 149 HIV infikovaných pacientů, z toho 258 vstoupilo do stádia AIDS a z nich zemřelo 138 v souvislosti s HIV infekcí. Tato čísla se týkají občanů ČR včetně cizinců s trvalým pobytem. Kromě toho byla HIV infekce v ČR zachycena u cca 300 cizinců bez trvalého pobytu.

Pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience mají od druhé poloviny devadesátých let významně lepší prognózu ohledně délky přežívání, výskytu oportunních infekcí i kvality života. Tento fakt je dán zavedením tzv. HAART (highly active antiretroviral therapy), respektive nověji cART (combination antiretroviral therapy). Pokud do zavedení cART v  polovině devadesátých let přežívali HIV-infikovaní pacienti od data primoinfekce jen několik let, dnes se dle různých matematických modelů odhaduje délka přežívání pacientů s HIV infekcí v průměru na 30 až 40 let za předpokladu, že je pacient s časnou HIV infekcí od počátku adekvátně monitorován a léčen. Vzhledem k výhledu nových léčebných strategií lze v budoucnu očekávat další zlepšování prognózy těchto pacientů. Na tyto „optimistické“ prognózy však nelze hledět pouze z hlediska akcelerovaného vývoje léčebných možností. Na druhé straně dokáže virus HIV velmi čile vytvářet rezistentní mutanty, což může uvedené optimistické výhledy značně negativně ovlivnit.

Jaterní onemocnění a zejména virové hepatitidy stály v éře před zavedením cART spíše na pokraji zájmu odborníků v HIV problematice. Zásadní zdravotní rizika pro HIV infikované představovaly v této době zejména tzv. velké oportunní infekce. V současné době se dostává relativně nová problematika virových hepatitid u HIV-infikovaných osob do popředí zájmu odborníků v oboru infekce HIV i hepatologů. Zásadním důvodem této skutečnosti je zejména delší přežívání HIV-infikovaných pacientů a s tím spojený relativní nárůst nemocnosti a úmrtnosti na jaterní onemocnění. Přibližně 15 % HIV infikovaných pacientů umírá na důsledky infekce VHC, či VHB.

U pacientů infikovaných VHC či VHB je průměrná délka života 70 let, u HIV koinfikovaných pacientů 41 let. Dalším důvodem většího zájmu o jaterní problematiku jsou nové léčebné možnosti v léčbě virových hepatitid. V případě léčby virové hepatitidy C je to zejména užití pegylovaných interferonů, v léčbě virové hepatitidy B pak uvedení nových antivirových preparátů, z nichž některé mají duální protivirový efekt, jak proti viru hepatitidy B, tak proti viru HIV.

K paradoxnímu zhoršení latentní infekce VHB či VHC může také dojít při zahájení antiretrovirové terapie v rámci tzv. imunorestitučního zánětlivého syndromu (IRIS – immune restoration inflammatory syndrome). Byly pozorovány případy znovu vzplanutí HBV či HCV infekce, projevující se nejčastěji zvýšenou aktivitou aminotransferáz, ve výjimečných případech i s následným jaterním selháním. Tento jev je vysvětlován tak, že po nárůstu počtu CD4 lymfocytů za základě úspěšné HIV terapie může dojít k aktivaci specifických CD4 lymfocytů, jehož důsledkem je zvýšená aktivita jaterního zánětu. Ve větším riziku jsou zejména pacienti s nižšími hodnotami CD4 lymfocytů (< 100/∝l). Dalšími problémy, které komplikují léčbu hepatálních onemocnění u HIV infikovaných pacientů je potenciální hepatotoxicita protivirových léků a také riziko lékových interakcí.

Virová hepatitis C

Epidemiologie

Vzhledem k obdobnému způsobu přenosu infekce virem HIV i HCV (hepatitis C virus) je u HIV-infikovaných pacientů častější frekvence infekce virem hepatitidy C (1). Ve vyspělých zemích je výskyt HCV infekce v populaci přibližně 1 % (ČR 0,5 %). U HIV-infikovaných osob je frekvence HCV koinfekce udávána přibližně ve 30 %. Vysoká, až 90% frekvence HIV/HCV koinfekce je pozorována zejména u intravenózních toxikomanů.

Sexuální přenos HCV infekce u běžné populace není obvyklý. U HIV-infikovaných osob je v posledních letech dokumentován zvýšený přenos HCV infekce zejména u homosexuálů, což je dáno jednak sexuálními praktikami a zvýšeným výskytem ostatních sexuálně přenosných nemocí, zejména syfilis. U sexuálně promiskuitních HIV infikovaných osob je koinfekce s HCV přítomna přibližně u 10–14 %. Riziko akvizice HCV infekce vertikálním či perinatálním způsobem je v běžné populaci v rozmezí 3–6 %, u HIV--infikovaných je toto riziko přibližně dvojnásobné.

Kromě způsobu akvizice infekce je prevalence HIV/HCV koinfekce závislá i na geografickém rozložení. Například v jižní Číně HIV/HCV se koinfekce vyskytuje až u 95 %, vysoký výskyt je hlášen z Indie, regionu Himalájí (např. Nepál), či z Jihovýchodní Asie (např. Thajsko). U pacientů z AIDS-Centra Praha, kde je sledována více než polovina HIV infikovaných osob z celé ČR, byla zjištěna HIV/HCV koinfekce u 11 % pacientů (graf 1).

Výskyt anti-HCV protilátek u HIV-infikovaných pacientů z AIDS-Centra Praha
Graf 1. Výskyt anti-HCV protilátek u HIV-infikovaných pacientů z AIDS-Centra Praha

V posledních létech je některými autory pozorováno pozastavení trendu nárůstu relativního podílu úmrtnosti HIV infikovaných osob na ESLD (end stage liver disease – konečné stadium jaterního onemocnění) . Vysvětlením může být plošné zavedení terapie HCV infekce u HIV infikovaných.

Klinický obraz

Vývoj chronické HCV infekce je u HIV infikovaných častější a je přímo závislý na pokročilosti imunodeficitu. Pravděpodobnost přechodu HCV infekce do chronického stádia je u HIV/HCV koinfikovaných 90 %.

Průběh infekce HCV je u HIV koinfikovaných osob modifikován. HIV/HCV-koinfikovaní mívají vyšší HCV virémii, jež je opět závislá na pokročilosti imunodeficitu. Rovněž progrese chronické hepatitidy C do cirhózy je 2–3x rychlejší. Rychlejší progrese fibrózy u HIV/HCV koinfikovaných je zřejmě dána vyšší HCV virémií. Na vývoji patologických změn v jaterním parenchymu se pravděpodobně nepodílí jen virus HCV, ale pravděpodobně i virus HIV. Bylo prokázáno, že virus HIV dokáže vstoupit do jaterních hvězdicových buněk a v nich se replikovat, což může mít dopad na zvýšenou fibroprodukci, a tudíž rychlejší progresi jaterní fibrózy.

Jedním z dalších ukazatelů rychlosti progrese CHVHC (chronické virové hepatitidy C) je biochemická aktivita onemocnění. Je však všeobecně známo, že u pacientů s chronickou hepatitidou C dochází k progresi fibrózy i u pacientů s dlouhodobě normální aktivitou jaterních testů, u HIV infikovaných však i v tomto případě dochází k rychlejšímu vývoji HCV nemoci. Rychlejší progrese fibrózy byla dále pozorována u pacientů s vyššími GMT, nižšími počty CD4 lymfocytů, u pacientů staršího věku a u pacientů, užívající proteázové inhibitory. U pacientů s počty CD4 lymfocytů >250/μl je progrese do fibrózy i aktivita markerů specifické HCV imunitní odpovědi v případě HIV/HCV koinfekce srovnatelná s HCV monoinfikovanými.

Přibližně 50 % HIV/HCV koinfikovaných osob má jaterní steatózu. Výskyt steatózy je závislý na trvání HIV infekce, zvýšené aktivitě jaterních enzymů a pokročilosti fibrózy.

Riziko vývoje ESLD (end stage liver disease – konečné stádium jaterního onemocnění) je u HIV/HCV koinfikovaných osob šestinásobné ve srovnání s HCV monoinfikovanými. Šestinásobná potenciace tohoto rizika je udávána u pacientů s HIV/HCV/HBV koinfekcí, dvojnásobná u pacientů s počty CD4 lymfocytů nižšími než 200/μμl (2).

Názory, týkající se vlivu antiretrovirové terapie na průběh HCV infekce jsou dosud nejednotné. Včasné zahájení antiretrovirové terapie u HIV/HCV koinfikovaných osob znamená zlepšení stavu buněčné imunity a s tím související zpomalení progrese HCV infekce, na druhé straně však dlouhodobá antiretrovirová terapie zvyšuje riziko nekrózy jaterních buněk či jaterní steatózy.

HCV infekce neovlivňuje průběh nemoci HIV. U osob s pokročilou jaterní fibrózou však existuje zvýšené riziko hepatotoxicity antiretrovirových preparátů. Z tohoto důvodu je před zahájením léčby u HIV/HCV koinfikovaných pacientů vhodné stanovit stupeň pokročilosti fibrózy a případně zvážit potenciální hepatotoxicitu režimu cART. HIV/HCV koinfikovaní pacienti dle většiny studií odpovídají na antiretrovirovou léčbu stejně úspěšně co do nárůstu počtu CD4 lymfocytů a poklesu virové nálože HIV, jako HIV monoinfikovaní.

Diagnóza

Všichni HIV-infikovaní pacienti by měli být testováni na přítomnost infekce virem hepatitidy C. Doporučenou rutinní metodou je stanovení anti-HCV protilátek metodou ELISA 3. generace. Potvrzení HCV infekce by mělo být stanoveno průkazem virémie metodou HCV PCR. Až 12 týdnů po získání HCV infekce mohou mít HIV-infikovaní negativní test anti-HCV. U chronické HCV infekce je popisována častější, až 3% falešná anti-HCV negativita. Z tohoto důvodu je třeba zejména u vybraných rizikových skupin pacientů provést test na HCV PCR z krve i při negativním výsledku anti-HCV testu. Zvláště rizikovými jsou v tomto ohledu intravenózní toxikomani se zvýšenými hodnotami ALT či nízkými počty CD4 lymfocytů (<200/μl). Je-li u HIV-infikovaných i.v. toxikomanů, splněno alespoň jedno z těchto dvou kritérií, anti-HCV test může být až u 24 % negativní.

Vzhledem k tomu, že virémie HCV může v průběhu chronické infekce kolísat, v určitých případech je vhodné test HCV PCR z krve v časovém odstupu opakovat, i když byl původní HCV RNA test negativní.

Pro stanovení pokročilosti postižení jaterního parenchymu jsou užívány stejné metody jako u HCV-monoinfikovaných pacientů. Jaterní biopsie zůstává zlatým standardem, neboť její výpovědní hodnota převyšuje co do spolehlivosti ostatní v současnosti dostupné vyšetřovací metody, včetně jejich kombinací (sonografické vyšetření, počítačová tomografie, magnetická rezonance, elastometrie, biochemické markery fibroprodukce, počet trombocytů, poměr AST/ALT, hodnoty GMT).

Léčba

Cílem léčby HCV infekce je eradikace viru, prevence progrese jaterní fibrózy, vývoje cirhózy, ESLD a vzniku hepatocelulárního karcinomu (3). V případě absence kontraindikací je všeobecně léčba HCV infekce u HIV pozitivních pacientů doporučována při infekci genotypem 2 a 3, při známkách signifikantní jaterní fibrózy (přemosťující fibróza nebo cirhóza), u akutní HCV infekce a také pacientů s kryoglobulinémií či membranoproliferativní glomerulonefritidou. U infekce genotypem 1 je léčba vhodná v případě nízké virové nálože HCV RNA (<400 000 IU/ml),

Od léčby by naopak mělo být upuštěno v případech, u kterých rizika terapie převyšují přínos léčby, u těhotných, u nichž není předpoklad kontrolovaného porodu, u pacientů v pokročilém stádiu AIDS a v případě všech obecných kontraindikací, platných pro HCV monoinfikované pacienty.

U pacientů s počty CD4 lymfocytů nižšími než 200/μl by měla být nejdříve zahájena antiretrovirová terapie. Léčbu HCV infekce lze odložit u pacientů s minimálním stupněm fibrózy a zánětu v jaterní biopsii. U těchto pacientů se doporučuje pečlivý monitoring ALT, případně opakování jaterní biopsie každé 2 až 3 roky.

V současnosti je lékem volby kombinace pegylovaného interferonu a ribavirinu v dávkách jako při léčbě HIV negativních osob. Hlavními limity této léčby jsou však nezanedbatelné toxické nežádoucí účinky a omezená terapeutická účinnost. Kritéria vyléčení je dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR – sustained virological response), čili negativního výsledku vyšetření HCV PCR v krvi 24 měsíců po skončení léčby. U HIV/HCV koinfikovaných bývá úspěšnost léčby HCV infekce o 10–15 % nižší, v případě léčby infekce genotypem 1 je SVR dosahována u 14–36 %. Při léčbě pacientů s genotypy 2 a 3 bývá dosaženo SVR ve 43–73 %.

Délka léčby je při infekci genotypem 1 shodná jako u běžné populace, při léčbě genotypů 2 a 3 nejsou zkrácené 24 týdenní léčebné režimy vhodné, ale je doporučována 48 týdenní léčba. Úspěšnost léčby HCV infekce má pro HIV infikované pacienty zásadní význam, riziko výskytu jaterních komplikací je u pacientů, kteří nedosáhli SVR až devítinásobně vyšší.

Zůstává dosud nezodpovězená otázka, jaký vhodný léčebný režim zvolit u HIV/HCV koinfikovaných pacientů, u kterých nebyla úspěšná terapie HCV infekce standardním režimem. U pacientů, kteří nedosáhli ETR (end treatment response – nedetekovatelná HCV PCR na konci léčby) je jednou z možností 72-týdenní monoterapie peginterferonem. Výsledky tohoto léčebného režimu jsou však kontroverzní i s ohledem na progresi fibrózy.

Obecným pravidlem pro léčbu HCV infekce u HIV-koinfikovaných osob je léčit nejdříve HCV a teprve poté i HIV z důvodu potenciálních lékových interakcí. Antiretrovirová terapie by se u HIV/HCV koinfikovaných měla zahajovat raději dříve, než u HIV-monoinfikovaných.

Všeobecně špatnými předpovědními ukazateli pro léčbu HCV infekce jsou genotyp 1 či 4, preexistující těžká jaterní fibróza nebo cirhóza, nižší počty CD4 lymfocytů, mužské pohlaví, černá rasa a řada dalších negativních prediktivní faktorů obecně platných v souvislosti s léčbou HCV infekce u osob bez HIV infekce.

Nebylo-li po zahájení léčby dosaženo EVR (early virological response – vymizení HCV RNA), či pokles virové nálože HCV o minimálně 2 log10 po 12 týdnech léčby, léčba HCV infekce by měla být ukončena, neboť nedosažení EVR znamená již jen 1–2% pravděpodobnost dosažení SVR.

Nežádoucí účinky léčby se u HIV/HCV koinfikovaných pacientů objevují častěji. Přibližně 12–25 % pacientů léčbu nedokončí a vážné nežádoucí účinky se objevují v 17–29 %. Před zahájením anti-HCV terapie je nutno předejít možným lékovým interakcím s antiretrovirovými preparáty.

Didanosin je při anti-HCV léčbě přísně kontraindikován vzhledem možnosti vzniku závažné mitochondriální toxicity, jež může při současném užívání ribavirinu navodit pankreatitidu, či laktátovou acidózu s jaterním selhání s potenciálními letálními důsledky.

Stavudin je při léčbě HCV infekce rovněž kontraindikován.

Užití nevirapinu představuje kontraindikaci pouze relativní – riskantní je nasazení u žen s počtem CD4 lymfocytů > 250/μl. Současné užívání zidovudinu během anti-HCV léčby může způsobit závažnou anémii, což je často důvodem k redukci dávky ribavirinu, či jeho vysazení.

Nežádoucí interakce jsou popisovány i u současného užívání ribavirinu a abacaviru.

K relapsům HCV infekce během léčby i po léčbě dochází častěji u HIV/HCV koinfikovaných homosexuálů. Tento relaps může být vysvětlen reinfekcí přenesenou sexuální cestou. U HIV infikovaných osob s akutní hepatitidou C byla pozorována málo frekventní spontánní clearance HCV a chabá anti-HCV specifická imunitní odpověď. Naopak včasná anti-HCV terapie bývá úspěšná, ETR bývá až u 90 %.

Nejčastěji užívaným terapeutickým režimem bývá 24 týdenní terapie peginterferonem a ribavirinem ve stejném dávkování, jako při léčbě chronické HCV infekce, bez ohledu na HCV genotyp. Anti-HCV terapie obvykle neovlivňuje významně počty CD4 lymfocytů.

HIV infekce není obecnou kontraindikací transplantace jater. Výsledky dosavadních zkušeností s transplantací jater u HIV-infikovaných jsou srovnatelné s výsledky transplantací HIV-neinfikovaných. Indikační kritéria jsou u HIV infikovaných osob omezena přítomností, či pozitivní anamnézou tzv. velkých oportunních infekcí a pokročilostí imunodeficitu.

Prevence

U HIV-infikovaných toxikomanů platí všeobecně známá pravidla prevence parenterálně přenosných nemocí. Na rozdíl od běžné populace je u HIV-infikovaných účinnou prevencí přenosu HCV infekce bariérový sex, zvláště pak u homosexuálně orientovaných jedinců.

Virová hepatitis B

Epidemiologie

Infekce virem hepatitidy B může být přenesena sexuální cestou, perkutánně, či vertikálně. V USA a v Evropě je infekce nejčastěji přenášena sexuální cestou, následně pak nejčastěji intravenózním užíváním drog. V Asii a sub-saharské Africe je akvizice HBV (hepatitis B virus) infekce nejběžnější přenosem z matky na dítě v období raného dětství. Z důvodu obdobného způsobu přenosu infekcí HIV a HBV, má v některých souborech až 90 % HIV-infikovaných osob laboratorní známky prodělané HBV infekce (pozitivní anti-HBc IgG). V AIDS-Centru Praha byla anti-HBcIgG pozitivita zjištěna u 37 % HIV-infikovaných pacientů (graf 2).

Výskyt anti-HBcIgG u HIV-infikovaných pacientů z AIDS Centra Praha. 160 z 433 (37 %) pacientů mělo známky prodělané infekce virem hepatitidy B
Graf 2. Výskyt anti-HBcIgG u HIV-infikovaných pacientů z AIDS Centra Praha. 160 z 433 (37 %) pacientů mělo známky prodělané infekce virem hepatitidy B

Chronická HBV infekce, vyjádřená pozitivitou HBsAg (hepatitis B surface antigen – povrchový antigen viru hepatitidy B) je u HIV-infikovaných všeobecně zastoupena v 5–15 %. U HIV-infikovaných pacientů z AIDS-Centra Praha byla HBsAg pozitivita zjištěna ve 3,63 %. Přechod do chronického stádia HBV infekce je u HIV-infikovaných pacientů všeobecně častější než u běžné populace.

Klinický obraz

Vývoj chronické HBV infekce ve fibrózu, cirhózu, HCC (hepatocelulární karcinom), či ESLD je u HIV-pozitivní populace častější u mužů, starších pacientů, kuřáků, alkoholiků, u pacientů se zvýšenými transaminázami, či vysokou virovou náloží HBV. HIV/HBV-koinfikovaní pacienti mívají signifikantně vyšší virovou nálož HBV a vyšší riziko morbidity a mortality v souvislosti s jaterními onemocněními, než HBV monoinfikovaní. Toto riziko je vyšší zejména u pacientů s nízkými počty CD4 lymfocytů. Existují teoretické předpoklady o podílu vyššího výskytu rekombinantních HBV genotypů na rychlejší progresi VHB u HIV/HBV koinfikovaných pacientů. Výskyt směsných HBV genotypů je u HBV monoinfikovaných 16 %, u HIV/HBV koinfikovaných pacientů je výskyt rekombinantních HBV genotypů dle předběžných studií dvojnásobný. Přítomnost HBV virových mutant by mohla být jedním z vysvětlení vyššího stupně replikace HBV u HIV infikovaných osob.

Zajímavý je vztah antiretrovirové terapie k HBV infekci. U pacientů se zlepšeným stavem imunity v důsledku antiretrovirové léčby byla zaznamenána spontánní uzdravení v souvislosti s HBV infekcí. U HIV infikovaných pacientů se známkami současné či anamnestické HBV infekce je třeba určité opatrnosti, protože může dojít ke vzplanutí hepatitidy v rámci IRIS.

Je-li u HIV/HBV-koinfikovaných pacientů nasazena antiretrovirové léčba s duálním efektem (obsahující např. tenofovir, emtricitabin a lamivudin), dochází u těchto pacientů častěji ke zpomalení progrese HBV nemoci a častější sérokonverzi.

Vliv HBV infekce na vývoj nemoci HIV nebyl jednoznačně prokázán. Stejně jako u koinfekce virem hepatitidy C, neovlivňuje signifikantně ani HIV/HBV koinfekce imunitní ani virologickou odpověď na antiretrovirovou terapii. HBV infekce však může u HIV infikovaných komplikovat antiretrovirovou terapii zvýšeným rizikem hepatotoxicity. Míra rizika hepatotoxicity u HIV/HBV koinfikovaných souvisí s výší hodnot virové nálože HBV. U pacientů s vysokou hladinou HBV DNA je popisována signifikantně vyšší hepatotoxicita v souvislosti s cART. Naopak u HIV/HBV koinfikovaných pacientů s nízkou hladinou HBV je stupeň hepatotoxicity srovnatelný s HIV monoinfikovanými pacienty.

U HIV/HBV-koinfikovaných pacientů se však rozhodně nedoporučuje vysazení antiretrovirové terapie s duální aktivitou, neboť byla pozorována výrazná zhoršení progrese HBV nemoci v důsledku nárůstu HBV virémie. Pokud je u HIV/HBV-koinfikovaných nezbytné léky s duální aktivitou vysadit, je třeba tyto pacienty ohledně HBV infekce přísně monitorovat.

Okultní HBV infekce

U HIV-infikovaných osob může být až v 10 % zachycena HBV DNA v séru i při absenci pozitivity HBsAg, zejména u pacientů s pozitivními anti-HBe IgG.

Diagnóza

Potvrzením HBV infekce je pozitivní záchyt HBsAg a HBV DNA v krvi. Ztráta HBeAg a následná pozitivita anti-HBe je většinou spojována s poklesem virové nálože HBV. Vzhledem k možnosti HBeAg negativních virových mutant je nejdůležitějším laboratorním markerem aktivity infekce monitoring HBV virémie. Vzhledem k nebezpečí vývoje HCC (hepatocelulárního karcinomu) je u pacientů s chronickou HBV infekcí velmi důležitý screening AFP (alfa-1 fetoproteinu) a sonografie jater v pravidelných půlročních až ročních intervalech.

Anti-HBc protilátky jsou nejspolehlivějším ukazatelem proběhlé infekce HBV. U dobrovolníků a krevních dárců však byla zaznamenána falešná anti-HBc pozitivita. Vzhledem ke zvýšené rizikovosti HBV infekce u HIV-infikovaných pacientů, doporučují proto někteří autoři plošnou vakcinaci HIV-infikovaných, bez ohledu na status anti-HBc.

Léčba

V léčbě HBV infekce jsou v současnosti dostupné tyto preparáty:

  • interferon alfa,
  • peginterferon alfa,
  • adefovir,
  • lamivudin,
  • telbivudin,
  • entecavir,
  • tenofovir,
  • emtricitabin.

Lamivudin, tenofovir a emtricitabin mají tzv. duální efekt, což znamená,že tyto preparáty se užívají jak v léčbě HIV, tak HBV infekce. Částečný antiretrovirový efekt byl pozorován i u entecaviru.

Interferony

U pacientů s CHVHB (chronickou virovou hepatitis B) je vzhledem ke lepšímu terapeutickému efektu upřednostňována terapie pegylovaným interferonem před interferonem standardním. U HIV/HBV-koinfikovaných pacientů však dosud nebylo provedeno dostatek studií, které by tuto skutečnost potvrdily. Přesto dle konsensuálních guidelines je PegIFN (pegylovaný interferon) vhodný pro léčbu HBV infekce u HIV-infikovaných pacientů s vysokými počty CD4 lymfocytů (>350/μμl), s nízkou sérovou hladinou HBV DNA, u HBV genotypů A nebo B, u pacientů bez cirhózy za současné nepřítomnosti kontraindikací (4).

Lamivudin

Lamivudin je nukleosidový analog, jež inhibuje HBV DNA polymerázu a HIV reverzní transkriptázu. Po 1 roce užívání lamivudinu dochází k poklesu HBV DNA v průměru o 2,7 log10 virových kopií/ml. Nárůst HBV lamivudin-rezistentních kmenů je u HIV/HBV infikovaných pacientů přibližně 20 % za rok. Při nárůstu rezistence na lamivudin byla pozorována všeobecná zhoršení průběhu HBV infekce. Vzhledem k vysokému riziku vzniku rezistencí je klinický efekt léčby HBV infekce lamivudinem v případě monoterapie kontroverzní.

Entecavir

Entecavir je nukleosidový analog, určený k léčbě HBV infekce u HBV-monoinfikovaných i u HIV/HBV koinfikovaných pacientů. V léčbě lamivudin-rezistentních mutant je doporučován ve dvojnásobné dávce. V případě 24-týdenního podávání entecaviru byl u HIV/HBV koinfikovaných pacientů s rezistencí na lamivudin pozorován 3,66 log10 pokles HBV DNA. Tento efekt je srovnatelný s terapií HBV-monoinfikovaných pacientů. Avšak suprese HBV pod 300 virových kopií/ml po 48 týdenním podávání byla zaznamenána jen u 9 % pacientů.

V léčbě HBV infekce u monoinfikovaných pacientů s rezistencí na lamivudin byla pozorována rezistence po 48 týdenní léčbě v 7 %, po 4-leté léčbě v 39 %. Vzhledem k tomu, že u entecaviru byl pozorován minimální antiretrovirový efekt, je pro léčbu HBV infekce u HIV/ /HBV koinfikovaných pacientů nevhodná léčba entecavirem v monoterapii vzhledem k možnému vzniku rezistentních mutant viru HIV (M184V) s možnou korezistencí na lamivudin a emtricitabin. Entecavir je proto pro HIV/HBV koinfikované pacient indikován v léčbě infekce HBV pouze v případě současného užití účinné antiretrovirové kombinované léčby.

Adefovir

Adefovir dipivoxil je nukletidový analog, inhibující HBV DNA polymerázu. V léčbě CHVHB u HIV/HBV koinfikovaných pacientů byl pozorován signifikantní pokles HBV DNA (>4 log10) po 4-letém podávání adefoviru. V léčbě HBV-monoinfikovaných pacientů byl ve srovnání s lamivudinem pozorován podstatně nižší výskyt rezistencí. Vzhledem k tomu, že ve vyšších dávkách, než jsou užívány v léčbě HBV infekce, má adefovir antiretrovirový efekt, existuje potenciální riziko selektivního vzniku tenofovir-rezistentních mutant viru HIV, neboť tenofovir a adefovir mají velmi podobný způsob antivirového působení.

HIV-rezistence po užívání adefoviru však dosud nebyla dokumentována. Přesto někteří experti doporučují léčbu adefovirem pouze u osob, které současně neužívají antiretrovirovou léčbu.

Tenofovir

Tenofovir je nukletidový analog, schválený pro léčbu HIV infekce. Je strukturálně příbuzný adefoviru, lišící se v jedné metylové skupině. In vitro je jeho aktivita proti viru HBV srovnatelná s adefovirem. U HIV/HBV-koinfikovaných osob, u kterých je přítomnost HBV rezistence na lamivudin častá, byl efekt tenofoviru na pokles HBV DNA shodný s adefovirem.

Dle současných doporučení by u HIV/ /HBV koinfikovaných pacientů měla antiretrovirové kombinace zahrnovat kombinaci tenofovir + emtricitabine, či tenofovir + lamivudin (4).

Emtricitabin

Emtricitabin je nukleosidový analog, inhibující replikaci jak viru HIV, tak HBV. U HBV-monoinfikovaných osob byl pokles HBV DNA (<400 kopií/ml) pozorován u 54 % pacientů po 48 týdenní léčbě. Rezistence viru HBV byla zjištěna u 13 % pacientů.

Vzhledem k vysokému riziku vzniku HIV či HBV rezistence, není, stejně tak jako u lamivudinu, doporučováno užití emtricitabinu v monoterapii. Užití emtricitabinu je proto vhodné pouze v kombinaci s antiretrovirovou terapií, především s tenofovirem.

Telbivudin

Telbivudin je thymidinový nukleosidový analog, schválený pro léčbu chronické hepatitidy B, bez prokázaného efektu na virus HIV. Po dvoutýdenní léčbě byl pozorován pokles HBV DNA o 6,45 log10 u HBeAg pozitivních pacientů a o 4,45 log10 u HBeAg negativních pacientů s CHVHB. U HBeAg pozitivních pacientů byla po léčbě telbivudinem pozorována nedetekovatelná HBV virémie u 60 % pacientů oproti 40 % pacientů, užívajících lamivudin.

Rezistentní virové varianty byly pozorovány v 8,1 % a ve 21 % v závislosti na statu HBe (vyšší u HBeAg negativních). Telbivudin rezistentní varianty HBV jsou rovněž rezistentní na emtricitabin a lamivudin.

V léčbě HBV infekce u HIV/HBV koinfikovaných pacientů má telbivudin exkluzivní postavení, neboť jej lze užít bez současného užití antiretrovirové kombinace.

Kombinovaná terapie

V souvislosti s prevencí rezistence viru HBV se v současné době doporučuje léčit koinfikované pacienty dvěma preparáty s anti-HBV účinkem. Vzhledem k tomu, že HIV infekce akceleruje progresi HBV infekce, anti-HBV léčba je u HIV/HBV koinfikovaných pacientů všeobecně doporučována, zejména při zvýšených hodnotách ALT a virové náloži HBV DNA >10 000 IU/ml. Dosud však nebyla definována nejlepší anti-HBV strategie.

U pacientů, kteří nevyžadují antiretrovirovou terapii (např. s počty CD4 lymfocytů >350/μμl), je doporučováno vyvarovat se léků účinných na virus HIV (např. emtricitabin, lamivudin, entecavir a tenofovir) a je doporučena léčba adefovirem, telbivudinem nebo peginterferonem, případně kombinace peginterferonu s adefovirem, či telbivudinem. Naproti tomu jiní autoři doporučují podání kompletního kombinovaného antiretrovirového režimu, který zahrnuje 2 léky aktivní na HBV. Toto doporučení se opírá o tu skutečnost, že nekontrolovaná HIV infekce vede k progresi CHVHB.

U pacientů, vyžadujících antiretrovirovou terapii, jsou doporučení expertů méně kontroverzní. Většinou doporučují kompletní antiretrovirový režim, obsahující 2 léky účinné na HBV (např.: tenofovir+emtricitabin nebotenofovir+lamivudin).

U koinfikovaných pacientů s lamivudin rezistentní HBV infekcí není dosud jasný konsensus. Většina autorů doporučuje užití tenofoviru spolu s emtricitabinem nebo s lamivudinem přes prokázanou rezistenci, zatímco jiní autoři doporučují užití dvou léků s aktivitou na lamivudin rezistentní mutanty, jako například tenofovir a entecavir.

Prevence

U HIV infikovaných osob je všeobecně doporučována vakcinace proti virové hepatitidě B. Užití rekombinantní vakcíny je u HIV infikovaných pacientů bezpečné, ovlivnění virové nálože HIV či progrese nemoci HIV po vakcinaci nebylo prokázáno.

Imunogenita anti-HBV vakcinace je však u HIV infikovaných redukována a závisí na stavu CD4 lymfocytů. Zlepšení postvakcinační odpovědi bylo dosaženo podáním dalších 3 dávek oproti běžnému očkovacímu schématu, či zdvojením vakcinačních dávek. Někteří autoři doporučují až čtyřnásobné dávky vakcíny, zejména u pacientů s pokročilejším imunodeficitem.

Virová hepatitis D

Vysoký výskyt virové hepatitidy D byl zpočátku popisován zejména v Itálii. Přestože je v této zemi v posledních létech popisován nižší výskyt HDV infekce, v Evropě je výskyt HBV/HDV koinfekce stabilní, což je dáno zejména stoupající imigrací. HDV superinfekce pacientů s infekcí HBV znamená zhoršení průběhu hepatitidy ve srovnání s HBV monoinfikovanými. Stejný efekt HDV infekce byl pozorován i u HIV/HBV/HDV koinfikovaných osob (5). Stejně jako u HBV infekce nebyl vliv HDV infekce u HIV infikovaných na progresi nemoci HIV ani na efekt cART pozorován.

Virová hepatitis A

Virová hepatitis A nepřechází do chronického stádia ani u HIV infikovaných pacientů (6). Průběh infekce nebývá u HIV infikovaných modifikován. Pozorována byla protrahovanější pozitivita anti-HAV IgM protilátek.

Prevence virové hepatitidy A spočívá v aktivní imunizaci. Narozdíl od vakcinace proti VHB není doporučováno u HIV infikovaných pacientů vakcinační schéma modifikovat. Postvakcinační imunitní odpověď je všeobecně nižší a krátkodobější, než u běžné populace. U HIV infikovaných pacientů z AIDS Centra Praha, očkovaných proti virové hepatitidě A dle standardního očkovacího schématu, byla vakcinace úspěšná u 88 % pacientů.

Infekce virem GBV-C/HGV

U infekce virem GBV-C/HGV, přenášené parenterálně, nebyl prokázán vztah s postižením jater, či jiných orgánů, či jiná souvislost s lidským onemocněním. Frekvence HGV infekce je u HIV-infikovaných osob častější, než v běžné populaci. HGV virémie byla u pacientů z AIDS Centra Praha prokázána ve 32,5 % (graf 3).

Srovnání markerů HGV infekce u prvodárců v ČR a HIV-infikovaných pacientů z AIDS Centra Praha. Recentní GBV-C infekce byla zjištěna u 107 z 329 (32,5%) pacientů, anamnestická GBV-C infekce u 123 z 329 (37,4%)
Graf 3. Srovnání markerů HGV infekce u prvodárců v ČR a HIV-infikovaných pacientů z AIDS Centra Praha. Recentní GBV-C infekce byla zjištěna u 107 z 329 (32,5%) pacientů, anamnestická GBV-C infekce u 123 z 329 (37,4%)

U HIV/HGV koinfekce prokazuje 80 % autorů určitý benefiční vliv na průběh nemoci HIV (7). Přitomnost HGV virémie je dávána do souvislosti s vyššími počty CD4 lymfocytů, nižší virovou náloží HIV, či delším přežíváním pacientů s HIV infekcí (8). U HIV infikovaných pacientů z AIDS Centra Praha byla prokázána častější frekvence HGV infekce u pacientů s vyššími počty CD4 lymfocytů. Na základě pilotní studie ze stejného centra lze vysledovat i určitý trend lepší kvality života u HIV/HGV koinfikovaných ve srovnání s pacienty bez infekce HGV.

Závěr

Vzhledem k velmi podobné epidemiologii je výskyt koinfekce HIV s viry hepatitidy B i C velmi častý, a tato koinfekce významně zhoršuje průběh VHB i VHC, zvyšuje pravděpodobnost přechodu do chronického stádia a akceleruje progresi jaterního onemocnění.

Jaterní onemocnění jsou v současné době jednou z hlavních příčin nemocnosti a úmrtnosti u HIV infikovaných osob. Nezbytný je proto screening všech HIV infikovaných s ohledem na infekce HBV i HCV. U obou nemocí může být přítomna aktivní infekce bez sérologických známek nemoci (antigen nebo protilátky), proto je nutné ve vybraných případech provádět v obou případech průkaz infekce vyšetřením RNA, či DNA. Léčba chronických virových hepatitid je u HIV koinfikovaných osob všeobecně doporučována.

Zlatým standardem léčby chronické virové hepatitidy C je užití peginterferonu alfa spolu s ribavirinem po dobu 48 týdnů. Stejně tak jako u HCV monoinfikovaných pacientů závisí rozhodnutí o pokračování anti-HCV léčby na výsledku časné virologické odpovědi 4. a 12. týden po zahájení léčby.

V léčbě chronické virové hepatitidy typu B se uplatňuje interferon alfa, peginterferon alfa-2a, adefovir, telbivudin a entecavir. Lamivudin, tenofovir a emtricitabin jsou užívány v léčbě pacientů HIV/HBV koinfikovaných zejména pro svůj duální efekt. Optimální anti-HBV strategie nebyla dosud pro HIV/HBV koinfikované pacienty stanovena především v případech, kdy jsou pacienti v časnějším stádiu HIV nemoci a nevyžadují ještě antiretrovirovou terapii. Pro HIV/HBV koinfikované pacienty, u kterých je antiretrovirová léčba indikována, doporučuje většina expertů užití antiretrovirového režimu, obsahující dva léky s efektem na HBV (např.: tenofovir + emtricitabin nebo lamivudin).

U HIV pozitivních pacientů, kteří se dosud nenakazili HBV či HCV, je maximálně důležitá prevence infekce těmito viry.

V článku jsou uvedena vybraná data, jež byla získána díky grantovému projektu IGA MZCR číslo NR/9288 - 3 pod názvem: „Nové souvislosti ve vztahu koinfekce HGV a prognózy pacientů s infekcí HIV“.

MUDr. Viktor Aster

III. klinika infekčních a tropických nemocí 1. LF UK

Budínova 2,

180 81 Praha 8

E-mail: asterviktor@hotmail.com


Zdroje

1. Sulkowski, M. Viral hepatitis and HIV coinfection. J. Hepatol. 2008, 48(2), p. 353-367.

2. Pol, S., Soriano V. Management of chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. Clinical Infectious Diseases 2008, 47(1), p. 94-101.

3. Matthews, G.V., Dore, G.J. HIV and hepatitis C coinfection. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2008, 23(7), p. 1000-1008.

4. Rockstroh, J., Bhagan, S., Benhamou, Y., et al. European AIDS Clinical Society (EACS) guidelines for the clinical management and treatment of hepatitis B and C coinfection in HIV-infected adults. HIV Med. 2008, 9, p. 82-88.

5. Sheng, W.H. W.H, Hung, C.C. Kao, J.H. et al. Impact of hepatitis D virus infection on the long-term outcomes of patients with hepatitis B virus and HIV coinfection in the era of highly active antiretroviral therapy: a matched cohort study. Clinical Infectious Diseases 2007, 44(7), p. 988-995.

6. Wedemeyer, H., Heidrich, B., Manns, M.P. Hepatitis D virus infection - not a vanishing disease in Europe! Hepatology 2007, 45(5), p. 1331-1332.

7. Herman, K., Shire, N., Rouster, S. et al. Viral kinetics in Hepatitis C or Hepatitis C/HIV-infected patients. Gastroenterology 2005, 128, p. 313-327.

8. Tillmann, H.L., Heiken, H., Knapik-Botor, A. et al. Infection with GB Virus C and reduced mortality among HIV-infected patients. New Engl. J. Med. 2001, 345(10), p. 715-724.

Štítky
Praktické lékařství pro děti a dorost Praktické lékařství pro dospělé

Článek vyšel v časopise

Praktický lékař

Číslo 11

2008 Číslo 11

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
nový kurz
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se