Metabolické komplikace a antiretrovirová léčba


Metabolic complications and antiretroviral therapy

The clinical course of HIV/AIDS has been substantially modified by improved therapy in recent years. The progress of the disorder has changed – today it is a chronic disease with a long course. Long-term cART (combination antiretroviral therapy) significantly affects the subsequent progress of the disease but produces adverse metabolic changes – dyslipidaemia, insulin resistance, coagulation changes, antropometric changes – lipodystrophy, lipoatrophy and so on. The most prominent clinical signs have been defined as a new syndrome – “HIV-associated lipodystrophy syndrome”. HIV-associated lipodystrophy syndrome includes metabolic alterations (dyslipidaemia, insulin resistance) and abnormal fat redistribution. The paper discusses the possible pathogenesis and potential mechanisms of the metabolic complications related to cART – defective activation and nuclear translocation SREBP-1, inhibition of GLUT 4, proteasomal inhibition and mitochondrial toxicity. But current data indicate a rather multifactorial pathogenesis where HIV infection, its therapy, and patient-related factors are major contributors. The paper discusses the possible impact of cART on cardiovascular risk and the possibilities of hypolipidaemic therapy in HIV-positive patients.

Key words:
HIV, cART, dyslipidaemia, insulin resistance, fat redistribution, lipodystrophy syndrome, cardiovascular risk.


Autoři: S. Snopková ;  K. Povolná ;  P. Husa
Působiště autorů: Klinika infekčních chorob Lékařské fakulty MU a FN Brno-Bohunice ;  Přednosta: prof. MUDr. Petr Husa, CSc.
Vyšlo v časopise: Prakt. Lék. 2008; 88(11): 630-634
Kategorie: Přehledy

Souhrn

Současná terapie podstatně modifikovala dosavadní klinický vývoj onemocnění HIV/AIDS, ze kterého se stala typicky chronická choroba s mnohaletým průběhem. Dlouhodobější užívání kombinované antiretrovirové terapie (cART) navozuje nežádoucí metabolické změny – dyslipidemii, inzulinovou rezistenci, poruchy koagulace, antropometrické změny – lipodystrofii, lipoatrofii a další. Nejnápadnější klinické projevy byly definovány jako nový syndrom – lipodystrofický syndrom spojený s HIV. Syndrom zahrnuje metabolické alterace (dyslipidemii a inzulinovou rezistenci) a abnormální redistribuci tuku. V článku je rozebrána možná patogeneze i potenciální mechanismy metabolických komplikací spojených s cART – defektní aktivace a jaderná translokace SREBP-1, inhibice GLUT 4, proteasomální inhibice a mitochondriální toxicita. Nové informace však naznačují, že změny budou mít patrně multifaktoriální patogenezi, kde významnou roli bude hrát vlastní HIV infekce, její léčba a na pacientovi závislé faktory. V článku je také diskutován možný vliv cART na kardiovaskulární riziko a možnosti hypolipidemické terapie u HIV-pozitivních jedinců.

Klíčová slova:
HIV, cART, dyslipidemie, inzulinová rezistence, redistribuce tuku, lipodystrofický syndrom, kardiovaskulární riziko.

Úvod

V posledních letech minulého století onemocnění způsobené virem lidského imunodeficitu (Human Immunodeficiency Virus – HIV) podstatně změnilo svůj klinický průběh. Zcela se modifikoval dosavadní vývoj onemocnění, ze kterého se stala typicky chronická choroba s mnohaletým průběhem (45, 51).

V roce 1996 byla do terapie onemocnění HIV/AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome – AIDS) zavedena tzv. vysoce aktivní antiretrovirová terapie (highly active antiretroviral therapy – HAART), což znamená, že v aktuálním léčebném režimu pacienta jsou kombinována alespoň tři léčiva nejméně ze dvou různých skupin virostatik s antiretrovirovou (AR) aktivitou. V současné době máme v léčebné praxi k dispozici léčiva následujících skupin:

  • nukleosidové a nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI),
  • nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI),
  • proteázové inhibitory (PI),
  • inhibitory fúze (FI),
  • inhibitory koreceptorů CCR5, a 
  • inhibitory integrázy.

Ve standardních léčebných režimech jsou různě vzájemně kombinovány NRTI, NNRTI a PI. Ostatní skupiny léčiv zůstávají rezervovány pro tzv. záchrannou terapii. Tato léčiva jsou určena pouze pacientům, pro které již není možné sestavit účinnou kombinaci z přípravků ze skupin NRTI, NNRTI a PI (27).

Farmakoterapie kombinovanými režimy dokáže snížit virovou replikaci pod úroveň detekovatelnosti počtu HIV-1 RNA kopií/ml krevní plazmy, což následně vede k imunologické restituci a zvýšení absolutního počtu CD4+ lymfocytů/ml plazmy. Důsledkem je významné zkvalitnění života a dramatické snížení morbidity i mortality léčených pacientů.

Takové schéma antiretrovirové terapie (ART) je zatím nejúčinnější způsob příznivého ovlivnění průběhu HIV infekce (43). Bohužel ale téměř všechny látky, které jsou schopny blokovat replikaci viru, zároveň významně zasahují do metabolismu hostitelské buňky (24). Již v roce 1997 a 1998 se ukázalo, že dlouhodobější užívání HAART, pro jejíž označení se začíná preferovat termín kombinovaná antiretrovirová terapie (combination antiretroviral therapy – cART), navozuje také nežádoucí změny, které mohou mít významný vliv na budoucí vývoj onemocnění v horizontu mnoha následujících let (9, 32, 45).

Metabolické a antropometrické změny

Již před zavedením cART byly u HIV infikovaných pacientů pozorovány určité metabolické změny víceméně přímo úměrné pokročilosti nemoci – úbytek tělesné tkáně, snižování celkové tělesné hmotnosti, zvýšená hladina triglyceridů, nízký LDL cholesterol a HDL cholesterol (3, 35).

Dyslipidemie (DLP), které vznikají v souvislosti s progresí infekce, jsou důsledkem dlouhodobé produkce prozánětlivých cytokinů, tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-alfa), interleukinu-1, interleukinu-6 a dalších. Tyto změny nejsou pro daný patogen specifické, jsou obecně pozorovány u akutní i chronické zánětlivé reakce (38).

Od zavedení cART, se spektrum metabolických změn rozšířilo. S efektivní terapií je spojeno zvýšení triglyceridů, zvýšení LDL cholesterolu a VLDL cholesterolu, snížení HDL cholesterolu, poruchy inzulinových receptorů, inzulinová rezistence a diabetes mellitus 2. typu, změny adipocytokinů (resistin, TNF-alfa, adiponectin, leptin), změny homocysteinu, prozánětlivých cytokinů, změny C-reaktivního proteinu, antitrombinu III a proteinu C, hladiny inhibitoru aktivátoru plazminogenu 1 (PAI-1), fibrinogenu, trombocytů, endotelinu a řady dalších (2, 14, 35).

Kromě toho se ukázalo, že antiretrovirová léčiva vedou ke vzniku určitých antropometrických abnormalit, které byly posléze definovány jako nové syndromy. Již v polovině devadesátých let minulého století byla popsána periferní lipodystrofie, jako úbytek tuku na tváři, na končetinách a na hýždích. Krátce na to byl definován tzv. smíšený lipodystrofický syndrom jako periferní lipodystrofie a současně přítomná viscerální adipozita. Postupně se detekuje stále více metabolických, koagulačních i antropometrických změn, které jsou dávány do souvislosti s antiretrovirovými léčivy (36).

Lipodystrofický syndrom spojený s HIV

Nejnápadnějšími změnami při užívání cART je dyslipidemie se změnou lipidového spektra, které je velmi podobné spektru typickému pro jedince se zvýšeným kardiovaskulárním (KV) rizikem, inzulinová rezistence s hyperinzulinemií a smíšený lipodystrofický syndrom. Tyto metabolické a morfologické změny u HIV-pozitivních jedinců byly označeny jako lipodystrofický syndrom spojený s HIV.

Lipodystrofický syndrom spojený s HIV zahrnuje metabolické alterace a abnormální redistribuci tělesného tuku. Z metabolických změn dominuje dyslipidemie s hypercholesterolemií a/nebo hypertriglyceridemií a inzulinová rezistence s hyperinzulinemií.

Abnormální redistribuce tělesného tuku má formy lipoatrofie a lipohypertrofie.

Lipoatrofie bývá popisována jako úbytek podkožního tuku na tvářích, na končetinách, na hýždích a jako nápadně vystouplá kresba povrchových žil.

Lipohypertrofie (nárůst tukové tkáně) bývá pozorována na hrudníku, kde může mít až obraz gynekomastie a v dorzocervikální oblasti (tzv. buffalo hump), nebo se projevuje jako lipomatóza viscerálních tkání a orgánů či akumulace tuku v abdominální oblasti (42).

Jednotlivé změny, ať už metabolické či morfologické, mohou být různě akcentovány, mohou být různě vzájemně kombinovány a některé z nich mohou být do jisté míry reverzibilní (29, 31, 40).

Mechanismus zodpovědný za rozvoj těchto změn není dosud objasněn a s největší pravděpodobností je jeho etiologie multifaktoriální. Významná bude také genetická predispozice, která je následně ovlivněna účinkem vlastního HIV i antiretrovirových léčiv (2) (tab. 1).

Tab. 1. Lipodystrofický syndrom spojený s HIV
 Lipodystrofický syndrom spojený s HIV

Dyslipidemie

Dyslipidemie, která byla evidentní u HIV-pozitivních před érou cART, se v době cART stala u léčených pacientů mnohem závažnější s nápadně vysokou prevalencí. Tyto abnormality je možné detekovat podle některých studií až u 75 % pacientů užívajících cART (39, 40). Změny lipidového profilu jsou patrny obvykle již za 2–3 měsíce po zahájení léčby PI, jsou ale pozorovány i u ostatních skupin AR léčiv (46).

DLP asociovaná s cART je charakterizovaná vysokou hladinou triglyceridů, celkového cholesterolu, VLDL cholesterolu, IDL cholesterolu a LDL cholesterolu, zvýšenou hladinou apolipoproteinu B a CIII a zvýšením hladiny volných mastných kyselin (21, 55). Tento metabolický fenotyp je typický pro defektní postprandiální lipidový metabolismus u pacientů se syndromem inzulinové rezistence a s diabetem 2. typu (49). Rovněž je pozorován u HIV-pozitivních pacientů, kteří jsou léčeni režimy cART, které obsahují PI, u kterých se rozvinula DLP a inzulinová rezistence. U pacientů, kteří neužívají v léčebném schématu PI, nejsou metabolické alterace obvykle vyjádřeny tak nápadně. Porucha fyziologického poklesu postprandiální lipémie a zvýšená hladina lipoproteinů bohatých na triglyceridy je nezávislý rizikový faktor kardiovaskulární nemoci (48).

Zvýšení inzulinové hladiny po jídle vede normálně k akceleraci syntézy zásobních triglyceridů v adipocytech a inhibici lipolýzy (uvolnění mastných kyselin ze zásobních triglyceridů) z tukových depozit. Při terapii PI není lipolýza v postprandiální fázi inhibována. Lipolýza také nezávisle ovlivňuje inzulinovou rezistenci. Akcelerovaná lipolýza a následné excesivní uvolnění mastných kyselin z tukové tkáně může hrát u pacientů užívajících PI signifikantní roli při rozvoji obojího – DLP i inzulinové rezistence (35). Riziko hyperlipidemie se podstatně zvyšuje, jestliže jsou kombinovány NRTI s PI (56).

Inzulinová rezistence

Inzulinová rezistence je definována jako kvantitativní porucha účinku inzulinu v cílové tkáni. Projevuje se především v tukové, svalové a jaterní tkáni. Viscerální tuková tkáň je pravděpodobně prvním místem, kde se inzulinová rezistence může projevit (1). Základní molekulární mechanismy vzniku inzulinové rezistence nejsou dosud zcela jasné.

Ze studií in vivo u HIV infikovaných i neinfikovaných jedinců jednoznačně vyplývá, že terapie PI je spojena s inzulinovou rezistencí. Inzulinová rezistence může být indukována PI velmi rychle přímo a nemusí být sekundární v důsledku viscerální akumulace tuku. Publikované studie ukazují, že pouze jedna dávka indinaviru 1 200 mg, který patří do skupiny PI, je schopna indukovat signifikantní redukci inzulinové senzitivity.

U pacientů s inzulinovou rezistencí v důsledku léčby PI byla zjištěna zvýšená hladina volných mastných kyselin ve tkáních a abnormální akumulace lipidů v buňkách kosterního svalstva a jater (18). Zvýšená hladina volných mastných kyselin ve tkáních vede k defektnímu glukózovému transportu závislému na inzulinu, prostřednictvím přenašeče glukózy 4 dependentnímu na inzulinu (GLUT 4), a glukózové fosforylaci.  Zvýšená hladina volných mastných kyselin je silný nezávislý prediktor inzulinové rezistence (32, 34). PI indukují inzulinovou rezistenci a dyslipidemii bohatou na triglyceridy patrně přes primárně společnou dysregulaci mastných kyselin (35). Tento předpokládaný mechanismus inzulinové rezistence je v souladu se současnými koncepcemi, které dávají primární a prioritní místo v patogenezi inzulinové rezistence intracelulární dysregulaci mastných kyselin.

Abnormality tělesného tuku

K markerům metabolických změn v důsledku cART patří postprandiální lipemie, vysoká hladina volných mastných kyselin a triglyceridů, snížená hladina HDL cholesterolu, zvýšení LDL cholesterolu, inzulinová rezistence, zvýšené ukládání tuku ve  tkáních a orgánech a akumulace tuku v abdominální oblasti. Tyto abnormality jsou v pozdější fázi základem pro vznik tzv. systémové steatózy (2).

Tuková tkáň je velmi aktivní endokrinní orgán, který produkuje řadu proteinových hormonů tzv. adipocytokinů (rezistin, TNF-alfa, adiponectin, leptin a další) a látek s endokrinním, parakrinním a autokrinním účinkem. Některé z těchto látek mají negativní vliv na vznik a manifestaci inzulinové rezistence, jiné naopak protektivní (1).

Infekce HIV, zejména ve své klinicky rozvinuté fázi, je provázena vysokou hladinou TNF-alfa. TNF-alfa je produkován převážně makrofágy a může přímo působit na inzulinovou signální kaskádu, akcelerovat lypolýzu a také potlačovat expresi gama receptoru aktivovaného peroxizomovými proliferátory (peroxisome proliferator-activated receptor gama – PPAR-gama) (2).

Již několik desítek let je známo, že abdominální obezita souvisí se zvýšeným KV rizikem. Novější práce prokázaly, že zvětšený obvod pasu koreluje nejen se zvýšeným výskytem KV příhod, ale i s vyššími koncentracemi glykémie nalačno, zvýšenou inzulinovou rezistencí v metabolických studiích a zvýšeným množstvím abdominálního tuku, hodnoceným pomocí moderních technik včetně CT. Distribuce tělesného tuku je tak lepším prediktorem KV rizika než samotný stupeň obezity.

Androidní (viscerální) obezita je charakteristická hromaděním tukových buněk v centrální abdominální oblasti. Intraabdominální tukové buňky jsou metabolicky aktivnější než periferní adipocyty a uvolňují více mastných kyselin. Zvýšené uvolňování mastných kyselin vede ke zvýšení jaterní produkce VLDL a k hypertriglyceridemii (50). Ty jsou zvýšeně ukládány do periferních orgánů a tkání. Zvýšená intracelulární koncentrace lipidů interferuje s působením inzulinu na úrovni postreceptorové inzulinové signální kaskády a vede ke snížené inzulinové senzitivitě daných tkání (1).

Zdá se nepochybné, že dyslipidemie bohatá na triglyceridy, inzulinová rezistence a akumulace viscerálního tuku je u HIV-pozitivních jedinců v kauzální souvislosti s účinkem antiretrovirových léčiv. Tyto metabolické komponenty se objevují v těsném vzájemném vztahu (15). Není zcela jasné, jestli PI přispívají k akumulaci viscerální tukové tkáně nezávisle na jejich vlivu na lipidový a glukózový metabolismus. Jako pravděpodobnější se jeví, že inzulinová rezistence je dominantní rizikový faktor pro viscerální adipozitu. Řada studií ukazuje, že HIV-pozitivní pacienti se smíšeným lipodystrofickým syndromem, to znamená s periferní lipodystrofií (úbytek tuku na tváři, na pažích, na dolních končetinách a na hýždích) a současně přítomnou viscerální adipozitou, mají více vyjádřenou inzulinovou rezistenci než pacienti s prostou periferní lipodystrofií, u kterých byla prokázána relativně solidní inzulinová senzitivita (58).

Akumulace viscerálního tuku má pravděpodobně souvislost s dysregulací inzulinového a postprandiálního lipidového metabolismu. Některé studie prokázaly silnou asociaci mezi viscerálním tukem a inzulinovou rezistencí nezávisle na periferní lipodystrofii (18, 22). Periferní lipodystrofie u HIV-pozitivních je patrně nezávislý nebo částečně nezávislý proces a je primárně determinována změnami, které navozují zejména NRTI. Významnou roli v tomto případě hraje délka léčby NRTI (11, 16, 22). PI nemají na tyto změny zřejmě primární významnější vliv. Některé studie ale naznačují, že periferní lipodystrofie může negativně ovlivňovat inzulinovou rezistenci a přes inzulinovou rezistenci potencovat viscerální akumulaci tuku (2).

Potenciální mechanismy vzniku metabolických komplikací spojených s cART

Na základě studií in vitro byly dosud identifikovány některé možné mechanismy, které by, jsou-li ovlivněny AR léčivy, mohly vést k DLP a inzulinové rezistenci. Jednotlivé mechanismy nepůsobí izolovaně, ale představují obrovské množství vzájemných interakcí. Tyto předpoklady jsou nepřímo podporovány klinickými daty.

Defektní aktivace a jaderná translokace SREBP-1

Sterol-regulační proteiny (sterol regulatory element-binding proteins – SREBPs) jsou regulátory základních metabolických cest – syntézy mastných kyselin, periferní lipolýzy, glykolýzy a řady dalších procesů, závislých na inzulinu. Aktivovaný SREBP-1c reguluje determinaci a diferenciaci adipocytů (33, 34).

Po aktivaci SREBP-1 dochází k jeho translokaci do jádra, kde je indukována transkripce genu jaderných receptorů aktivovaných peroxizomovými proliferátory (peroxisome proliferator-activated receptors – PPARs). PPARs jsou obecnými transkripčními faktory nezbytnými pro regulaci buněčného cyklu, uplatňujícími se v zánětlivém procesu a také v řízení imunitní odpovědi, v karcinogenezi a v aterogenezi (53).

Studiemi in vitro bylo prokázáno, že PI inhibují translokaci aktivního SREBP-1c z endoplazmatického retikula a jaderné membrány do jádra. Byla zaznamenána změna mobility aktivovaného SREB-1c. Kromě toho bylo také zjištěno, že farmakologické dávky PI mohou přímo indukovat defekt až v pozdějších stadiích maturace adipocytů (34,44).

Inhibice GLUT 4

V postprandiální fázi se zvyšuje hladina inzulinu v plazmě. Plazmatická membrána všech buněk senzitivních na inzulin je vybavena specifickým inzulinovým receptorem. Přes inzulinový receptor na povrchu buněk je převeden inzulinový signál do nitra buňky složitou fosforylační kaskádou, na jejímž konci je mimo jiné i přesun molekul přenašeče glukózy (GLUT) závislého na inzulinu z buněčných zásobáren do plazmatických membrán. Transport glukózy do buněk v adipocytech a svalových buňkách zajišťuje v membránách lokalizovaný GLUT 4.

Studiemi bylo prokázáno, že PI, velmi významně indinavir, mohou indukovat reverzibilní inhibici GLUT 4. Vše nasvědčuje tomu, že mezi PI a GLUT 4 na povrchu adipocytů a svalových buněk je přímá interakce, která způsobí jeho neefektivní translokaci (4).

Proteasomální inhibice

Správná exprese SREBP-1 zajišťuje také adekvátní sekreci proteasomů, které proteolyticky degradují apolipoprotein B. Pravděpodobná je i přímá inhibice proteasomů proteázovými inhibitory (38).

Mitochondriální toxicita

Hlavním patofyziologickým mechanismem, kterým NRTI patrně indukují metabolické změny, je tzv. mitochondriální toxicita. NRTI jsou inkorporovány do mitochondriální DNA, výsledkem je deplece mitochondriální DNA, což vyústí v dysfunkci mitochondrií a změně jejich struktury (19, 26). V adipocytech tyto změny vedou k dysfunkci oxidativní fosforylace, k narušení proliferace adipocytů, k indukci apoptózy a následné lipoatrofii subkutánních adipocytů. Úbytek periferní tukové tkáně je hlavní symptom, pozorovaný při terapii NRTI (28).

Následkem poškození funkce mitochondrií jsou i různé další nežádoucí změny – vysoká koncentrace laktátu, mikrovesikulární steatosa, steatohepatitida s laktátovou acidozou, polyneuropatie, myopatie a další (19,25).

Lipodystrofický syndrom spojený s HIV je výsledkem velkého množství vzájemně se překrývajících a synergních mechanismů. Výše zmíněné klinické manifestace jsou pravděpodobně pouze nejnápadnější a nejdříve se manifestující projevy.

Kardiovaskulární riziko při cART

Mezi hostitelským organismem, HIV a AR léčivy vznikají synergické interakce, které následně dají vznik některým metabolickým změnám, které jsou všeobecně spojeny s akcelerací aterosklerózy a zvýšeným kardiovaskulárním rizikem (20). Předpokládá se, že AR léčiva představují potenciální riziko pro vznik předčasné aterosklerózy a všech komplikací z ní vyplývajících, které by u léčených HIV-pozitivních pacientů mohly nastat. S ohledem na mnohem nižší průměrný věk těchto jedinců, by se zmíněné komplikace daly očekávat v podstatně nižších věkových kategoriích, než je tomu u HIV-negativních.

Je třeba vzít v úvahu, že riziko kardiovaskulárních onemocnění není dáno jen hladinou krevních lipidů, ale součtem všech rizikových faktorů. Klasické KV rizikové faktory jako je kouření, hypertenze, pohlaví, věk, nevhodný životní styl, genetické predispozice a další mají stejný význam a stejnou závažnost jako u všeobecné populace. Ve věkové kategorii 30–40 let, ve které je největší počet HIV-pozitivních, je ale obecně riziko fatální KV příhody velmi malé. Není však vyloučeno, že cART může u predisponovaných osob podstatně urychlit progresi předčasné aterosklerózy (17, 52).

Výsledky studií jsou zatím kontroverzní. Některé studie prokazují zvýšení incidence KV rizika u léčených HIV-pozitivních, jiné nikoli (5, 6, 8, 12, 30, 54). Nejsou dosud k dispozici data dlouhodobého prospektivního sledování, která by měla náležitou výpovědní hodnotu.

Na druhou stranu je třeba vzít v úvahu přirozený vývoj nemoci HIV/AIDS a skutečnost, že s postupnou progresí imunodeficitu, zejména v jeho rozvinuté fázi, dochází k elevaci triglyceridů, ale ostatní metabolické parametry klesají paralelně s poklesem absolutního počtu CD4+ lymfocytů (celkový cholesterol, LDL cholesterol a HDL cholesterol, apolipoprotein B).

Nynější koncepce aterogeneze jako zánětlivého procesu se opírá o mechanismy, které jsou podmíněny a modifikovány buněčnými funkcemi. Stěžejní roli přitom hrají buňky imunitního systému. Progredující pokles imunitních funkcí, který je podstatou onemocnění HIV/AIDS, může tuto proaterogenní schopnost podstatně limitovat (41).

Řada studií, které sledují vztah mezi cART, dyslipidemií bohatou na triglyceridy a KV rizikem vychází ze studií endoteliální dysfunkce, která je všeobecně v časných fázích aterogeneze značná (41, 52). Jelikož je cART k dispozici teprve od roku 1996, dlouhodobý vliv a důsledek alterace metabolických procesů na své jasné zhodnocení teprve čekají.

Terapie metabolických změn

Dlouhodobé konsekvence a důsledky DLP nejsou ještě u HIV-pozitivních zcela jasné. Proto se doporučuje individuálně zvážit její potenciální rizika a v určitých případech zahájit léčbu. Použití hypolipidemik významně limituje jejich mimořádně vysoký potenciál pro závažné lékové interakce s AR léčivy. Kromě toho se ukazuje, že u některých HIV-pozitivních jsou i velmi závažné DLP s vysokou hladinou triglyceridů zcela refrakterní k hypolipidemické léčbě (16).

Podle oficiálního doporučení Americké společnosti infekčního lékařství (Infectious Disease Society of America – IDSA) jsou v každém případě prioritní nefarmakologická opatření:

  • dieta a snížení tělesné hmotnosti u obézních,
  • pohybový režim,
  • zákaz kouření,
  • řádná kompenzace diabetu,
  • kompenzace hypertenze atd.

Rozvinutá a progredující HIV infekce je často spojena s různými formami gastrointestinální symptomatologie, s výrazným katabolismem a všeobecným chřadnutím (wasting syndrom). V takových situacích mají některá režimová opatření velmi omezená uplatnění a před řešením DLP se jednoznačně preferuje zachovat uspokojivý celkový somatický stav (3, 16).

IDSA doporučuje při elevaci non-HDL cholesterolu nebo LDL cholesterolu s hladinou triglyceridů 2,3–5,7 mmol/l statiny. Možnosti výběru mezi mnoha statiny, které jsou k dispozici, jsou při současném užívání cART značně zúženy pro významné vzájemné interakce obou léčiv na cytochromu P450.

Méně optimální alternativou léčby hypercholesterolemie jsou fibráty.

Dalším možným způsobem léčby hypercholesterolemie je niacin. Niacin není vhodný pro jedince, kteří užívají PI nebo kteří mají lipodystrofii, protože může způsobit nebo potencovat inzulinovou rezistenci i u nediabetických jedinců.

Pryskyřice u HIV-pozitivních pacientů nejsou doporučovány vůbec, protože mohou mít zásadní vliv na absorpci antiretrovirových léčiv (3, 16).

Ezetimib je nový selektivní inhibitor absorpce cholesterolu ve střevě a neindukuje cytochromy P450 (10, 13). Přes velké počáteční očekávání není v současné době jeho pozice v terapii DLP jednoznačná ani u všeobecné populace. Prospektivní rozsáhlá studie, která má prokázat klinický dopad léčby ezetimibem na morbiditu a mortalitu, byla zahájena teprve v roce 2006 a skončí patrně až v roce 2012 (57). K jeho eventuální možnosti použití u HIV-pozitivních pacientů se bude možné proto vyjádřit až po zhodnocení jeho účinku u všeobecné populace.

Základním léčebným opatřením při terapii hypertriglyceridemie je dieta, pohybová aktivita a redukce tělesné hmotnosti u obézních. Při současném onemocnění diabetem je nezbytná jeho těsná kompenzace. Fibráty by měly být rezervovány pro terapii hypertriglyceridemie s hladinou vyšší než 5,7 mmol/l (3,16). Pro terapii izolované hypertriglyceridemie všeobecně nejsou vhodné statiny. Lze však za určitých okolností uvažovat o současné terapie fibráty a statiny u extrémně vysokých hodnot triglyceridů a cholesterolu (3).

Tato kombinovaná terapie se ale u HIV-pozitivních paušálně nedoporučuje. U HIV-pozitivních je nebezpečí velkého zvýšení rizika myopatie vlivem současně užívaných potenciálně myotoxických léků (např. zidovudin) a léků, které zpomalují metabolismus statinů (PI, antimykotika a další) a dále vlivem vlastní progredující HIV infekce.

V terapii diabetu 2. typu jsou jednoznačně indikovány thiazoloidindiony (rosiglitazon, pioglitazon) (3). Thiazoloidindiony vedou k lepší aktivaci PPAR-gama a normální stimulaci SREBP-1, které jsou v prostředí s PI defektní (7). Tato léčiva ukázala také jistou perspektivu pro terapii lipodystrofie, která má s největší pravděpodobností rovněž souvislost s patologickou aktivací SREBP-1/PPARgama.

Velmi vhodnou terapií pro HIV-pozitivní pacienty s inzulinovou rezistencí a viscerální adipozitou spojenou s PI je rovněž metformin, který je všeobecně velmi dobře tolerován (3, 16).

Závěr

Ideálním cílem léčby onemocnění HIV/AIDS je naprostá eradikace viru z organismu. Současným způsobem farmakoterapie dokážeme ochránit imunitní systém před jeho destrukcí HIV po dlouhou dobu, což vede k podstatnému prodloužení plnohodnotného kvalitního života pacientů o mnoho let.

Úplná eliminace viru z organismu a definitivní vyléčení infekce HIV je v nejbližších letech víceméně nereálné (47). Rovněž tak nereálné je potlačení virové suprese a replikace jiným způsobem, než prostřednictvím cART.

Intenzivní sledování a také dlouhodobější prospektivní studie ukáží skutečnou míru dosud nejednoznačného a velmi diskutovaného kardiovaskulárního rizika v důsledku cART.

Vzájemné souvislosti mezi metabolickými změnami, průběhem vlastní HIV infekce, účinkem cART a KV rizikem jsou předmětem intenzivního výzkumu. V každém případě je nutné vzít v úvahu, že tyto metabolické změny jsou ovlivňovány nejen samotnými léčivy, ale také mírou genetické predispozice, faktory životního stylu, nepochybně velmi významně faktory imunologickými a přirozeným průběhem vlastní HIV infekce (23).

V neposlední řadě je také velkou otázkou, jestli případná míra zvýšení KV rizika po řadě let užívání cART bude signifikantně převyšovat rizika z totálního selhání imunitního systému.

MUDr. Svatava Snopková, Ph.D.

Klinika infekčních chorob

Lékařské fakulty MU a FN Brno,

pracoviště Bohunice

Jihlavská 20

63500 Brno

E-mail: svatava.snopkova@fnbrno.cz


Zdroje

1. Anderlová, K., Haluzík, M. Tuková tkáň a inzulinová rezistence. DMEV 2005, 2, s. 87-96.

2. Balasubramanyam, A., Sekhar, R.V., Jahoor, P. et al. Pathophysiology of dyslipidemia and increased cardiovascular risk in HIV lipodystrophy: a model of „systemic steatosis“. Curr. Opin. Lipidol. 2004, 15, p. 59-67.

3. Bartlett, J.G., Gallant, J.E. Medical management of HIV infection 2007. Johns Hopkins University School of Medicine Baltimore, Health Publishing Business Group 2007, p. 93-98.

4. Ben-Romano, R., Rudich, A., Torok, D. et al. Agent and cell-type specifity in the induction of insulin resistance by HIV protease inhibitors. AIDS 2003, 17, p. 23-32.

5. Bozzette, S.A., Ake, C.F., Tam, H.K. et al. Cardiovascular and cerebrovascular events in patients treated for HIV infection. N. Engl. J. Med. 2003, 348, p. 702-710.

6. Braitstein, P., Yip, B., Heath, K.V. et al. Interventional cardiovascular procedures among HIV-infected individuals on antiretroviral therapy 1995-2000. AIDS 2003, 17, p. 2071-2075.

7. Calza, L., Manfredi, R., Colangelli, V. et al. Substitution of nevirapine or efavirenz for protease inhibitor versus lipid-lowering therapy fort he management of dyslipidaemia. AIDS 2005, 19, p. 1051-1058.

8. Carr, A., Grund, B., Neuhaus, J. et al. Asymptomatic myocardial ischaemia in HIV-infected adults. AIDS 2008, 22, p. 257-267.

9. Carr, A., Law, M. An objective lipodystrophy severity grading scale derived from the lipodystrophy case definition score. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2003, 33, p. 571-576.

10. Chaloupka, V. Ezetimib - terapeutický přínos v léčbě dyslipidemií. Cor. Vasa 2005, 47, s. 315-318.

11. Chene, G., Angelini, E., Cotte, L. et al. Role of long-term nucleoside-analogue therapy in lipodystrophy and metabolic disorders in human immunodeficiency virus-infected patients. Clin. Infect. Dis. 2002, 34, p. 649-657.

12. Currier, J.S., Kendall, M.A., Henry, W.K. et al. Progression of carotid artery intima-media thickening in HIV-infected and uninfected adults. AIDS 2007, 21, p. 1137-1145.

13. Češka, R. Jak dosáhnout cílových hodnot LDL-cholesterolu? Místo ezetimibu v moderní léčbě hypercholesterolemie. Cor. Vasa 2004, 46, s. 452-456.

14. De Gaetano Donati, K., Rabagliati, R., Iacoviello, L., Cauda, R. HIV infection, HAART, and endothelial adhesion molecules: current perspectives. Lancet Infect. Dis. 2004, 4, p. 213-222.

15. Dreschler, H., Powderly, W.G. Switching effective antiretroviral therapy: a review. Clin. Infect. Dis. 2002, 35, p. 1219-1230.

16. Dubé, M.P., Stein, J.H., Aberg, J.A. et al. Giudelines for the evaluation and management of dyslipidemia in human immunodeficiency virus – infected adults receiving antiretroviral therapy: recommendations of the HIV Medicine Association of the Infectious Disease Society of America and the Adult AIDS Clinical Trials Group. Clin. Infect. Dis. 2003, 37, p. 613-627.

17. Galli, M. Cardiovascular disease in HIV: The risks in perspective. In: Program and Abstracts of the scientific symposium on the management of HIV infection. Marrakech 2005, p. 12-13.

18. Gan, S.K., Samaras, K., Thompson, C.H. et al. Altered myocellular and abdominal fat partitioning predict disturbance in insulin action in HIV protease inhibitor-related lipodystrophy. Diabetes 2002, 51, p. 3163-3169.

19. Gerard, Y., Yazdanpanah, Y., Ajana, F., et al. Use of stavudine is associated with a high risk of severe hyperlactataemia in black women. Antiv. Ther. 2005, 10, p. 42-43.

20. Grinspoon, S., Carr, A. Cardiovascular risk and body-fat abnormalities in HIV-infected adults. N. Engl. J. Med. 2005, 352, p.48-62.

21. Haugaard, S.B., Andersen, O., Dela, F. et al. Defective glucose and lipid metabolism in human immunodeficiency virus-infected patients with lipodystrophy involve liver, muscle tissue and pancreatic beta-cells. Eur. Endocrinol. 2005, 152, p. 103-112.

22. Joly, V., Flandre, P., Meiffredy, S. et al. Increased risk of lipoatrophy under stavudine in HIV-1-infected patients: results of a substudy from a comparative trial. AIDS 2002, 16, p. 2447-2454.

23. Klein, D., Hurley, L.B., Quesenberry, C.P. et al. Do protease inhibitors increase the risk for coronary heart disease in patients with HIV-1 infection? J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2002, 30, p. 471-477.

24. Konvalinka, J., Machala, L. Terapie AIDS po dvaceti letech. Vesmír 2001, 6, s. 332-340.

25. Lactic Acidosis International Study Group. Risk factors for lactic acidosis and severe hyperlactataemia in HIV-1-infected adults exposed to antiretroviral therapy. AIDS 2007, 21, p. 2455-2464.

26. Lowell, B.B., Shulman, G.I. Mitochondrial dysfunction and type 2 diabetes. Science 2005, 307, p. 384-387.

27. Machala, L. Enfuvirtid. Klin. mikrobiol. inf. lék. 2004, 3, s. 114-117.

28. Mallon, P.W., Unemori, P., Sedwell, R. et al. In vivo, nucleoside reverse/transcriptase inhibitors alter expression of both mitochondrial and lipid metabolism genes in the absence of depletion of mitochondrial DNA. J. Infect. Dis. 2005, 191, p. 1686-1696.

29. Martin, A., Smith, D.E., Carr, A. et al. Reversibility of lipoatrophy in HIV/infected patients 2 years after switching from a thymidine analogue to abacavir: the MITOX Extension Study. AIDS 2004, 18, p. 1029-1036.

30. Mary-Krause, M., Cotte, L., Simon, A. et al. Increased risk of myocardial infarction with duration of protease inhibitor therapy in HIV-infected men. AIDS 2003, 17, p. 2479-2486.

31. McDermott, A.Y., Terrin, N., Wanke, C. et al. CD4+ cell count, viral load, and highly active antiretroviral therapy use are independent predictors of body composition alterations in HIV-infected adults: a longitudinal study. Clin. Infect. Dis. 2005, 41, p. 1662-1670.

32. Meininger, G., Hadigan, C., Laposata, M. et al. Elevated concentrations of free fatty acids are associated with increased insulin response to standard glucose challenge in human immunodeficiency virus-infected subjects with fat redistribution. Metabolism. 2002, 51, p. 260-266.

33. Miserez, A.R., Muller, P.Y., Spaniol, V. Indinavir inhibits sterol-regulatory element-binding protein-1c-dependent lipoprotein lipase and fatty acid synthase gene activations. AIDS 2002, 16, p. 1587-1594.

34. Miserez, A.R. Principles of lipoprotein metabolism: the role of the SREBPs. E. J. Med. Res. 2003, 8, Suppl II, p. 5-6.

35. Nolan, D. Metabolic complications associated with HIV protease inhibitor therapy. Drugs 2003, 63, p. 2555-2574.

36. Nolan, D., Mallal, S. Complications associated with NRTI therapy: update on clinical features and possible pathogenic mechanisms. Antivir. Ther. 2004, 9, p. 849-863.

37. Osborne, T.F. Sterol regulatory element-binding proteins (SREBPs): key regulators of nutritional homeostasis and insulin action. J. Biol. Chem. 2000, 275, p. 32379-32382.

38. Perret, B., Ferrand, C., Bonnet, E. et al. Lipoprotein metabolism in HIV-positive patients. E. J. Med. Res. 2003, 8, Suppl II, p. 6-7.

39. Petit, J.M., Duong, M., Duvillard, L. et al. HIV-1 protease inhibitors induce an increase of triglyceride level in HIV-infected men without modification of insulin sensitivity: a longitudinal study. Horm. Metab. Res. 2000, 32, p. 367-372.

40. Rakotoambinina, B., Medioni, J., Rabian, C. et al. Lipodystrophic syndromes and hyperlipidemia in a cohort of HIV-1-infected patients receiving triple combination antiretroviral therapy with a protease inhibitor. J. Acquir. Immune. Defic. Syndr. 2001, 27, p. 443-449.

41. Ranjit, N., Diez-Roux, A.V., Shea, S. et al. Socioeconomic position, race/ethnicity, and inflammation in the multi-ethnic study of atherosclerosis. Circulation 2007, 116, p. 2383-2390.

42. Roth, V.R., Kravcik, S., Angel, J.B. Development of cervical fat pads following therapy with human immunodeficiency virus type 1 protease inhibitors. Clin. Infect. Dis. 1998, 27, p. 65-67.

43. Rozsypal, H., Staňková, M. Úskalí antiretrovirové terapie. Klin. mikrobiol. inf. lék. 2000, 6, s. 242-249.

44. Rudich, A., Vanounou, S., Reisenberg, K. et al. The HIV protease inhibitor nelfinavir induces insulin resistance and increases basal lipolysis in 3T3-L1 adipocytes. Diabetes 2001, 50, p. 1425-1431.

45. Sedláček, D., Staňková, M., Machala, L. et al. Komplexní postup antiretrovirové léčby osob infikovaných virem lidské imunodeficience (HIV) v České republice. Klin. mikrobiol. inf. lék. 2007, 13, 1, s. 28-34.

46. Simon, G.L., Liappis, A.P., Granger, S.L., et al. Antiretroviral therapy-induced changes in lipoprotein subclass phenotype: comparison of protease inhibitor and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor regimens. Antivir. Ther. 2002, 7, L9.

47. Skokanová, V., Staňková, M. Buňky imunitního systému v patogenezi HIV infekce. Klin. mikrobiol. inf. lék. 2005, 11, s. 56-61.

48. Sniderman, A.D., Scantlebury, T., Cianflone, K. Hypertriglyceridemic hyperapoB: the unappreciated atherogenic dyslipoproteinemia in type 2 diabetes mellitus. Ann. Intern. Med. 2001, 135, p. 447-459.

49. Soška, V. Dyslipidemie u metabolického syndromu. Vnitř. Lék. 2005, 1, s. 77-81.

50. Souček, M. Úvod do problematiky metabolického syndromu. Vnitř. Lék. 2005, 1, s. 48-52.

51. Staňková, M., Skokanová, V. Problematika HIV/AIDS - ohlédnutí a perspektivy. Klin. mikrobiol. inf. lék. 2004, 10, s. 56-60.

52. Stein, J.H. Managing cardiovascular risk in patients with HIV infection. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2005, 38, p. 115-123.

53. Šrámková, D., Kunešová, M., Hainer, V., Bendlová, B. Gen PPAR g ve středu zájmu obezitologů a diabetologů. DMEV 2001, 4, s. 278-286.

54. The Writing Committee of the D:A:D Study Group. Cardio- and cerebrovascular events in HIV-infected persons. AIDS 2004, 13, p. 1811-1817.

55. Van der Valk, M., Bisschop, P.H., Romijn, J.A. et al. Lipodystrophy in HIV-1-positive patients is associated with insulin resistance in multiple metabolic pathways. AIDS 2001, 15, p. 2093-2100.

56. Wand, H., Calmy, A., Carey, D.L., et al. Metabolic syndrome, cardiovascular disease and type 2 diabetes mellitus after initiation of antiretroviral therapy in HIV infection. AIDS 2007, 21, p. 2445-2453.

57. Widimský, J. Problémy s novými a novějšími hypolipidemiky. Cor. Vasa 2008, 50, 6, s. 232-234.

58. Worm, D., Kirk, O., Andersen, O. et al. Clinical lipoatrophy in HIV-1 patients on HAART is not associated with increased abdominal girth, hyperlipidemia nor glucose intolerance. HIV Med. 2002, 3, p. 239-246.

Štítky
Praktické lékařství pro děti a dorost Praktické lékařství pro dospělé

Článek vyšel v časopise

Praktický lékař

Číslo 11

2008 Číslo 11

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
nový kurz
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se