Vliv nízkých dávek kyseliny acetylosalicylové na výsledky IVF/ICSI cyklů


Influence of low dose aspirin on IVF/ICSI treatment.

Many factors influence the success of infertility treatment by IVF/ET method. Implantation is the crucial moment for the clinical pregnancy. One proposed strategy involves enhancement of blood flow at the implantation site with the use of low‑dose acetylsalicylic acid. The purpose of this review is to determine the effect of this approach on the pregnancy rate in women undergoing IVF/ICSI cycles.

Key words:
implantation – acetylsalicylic acid – in vitro fertilization


Autoři: I. Crha ;  K. Čadová ;  J. Žáková ;  P. Ventruba ;  T. Vrána
Působiště autorů: Gynekologicko‑porodnická klinika LF MU a FN Brno
Vyšlo v časopise: Prakt Gyn 2009; 13(1): 30-32

Souhrn

Úspěšnost léčby neplodnosti metodou IVF/ET je ovlivňována řadou faktorů. Významným momentem je implantace embrya. Jedním z přístupů je podpora prokrvení místa implantace pomocí nízkých dávek kyseliny acetylosalicylové. Mnohé studie uvádí často rozporné výsledky. Cílem této práce je uvést přehled současných znalostí o vlivu a možném přínosu nízkých dávek kyseliny acetylosalicylové na výsledky IVF/ICSI cyklů.

Klíčová slova:
implantace – kyselina acetylosalicylová – in vitro fertilizace

Úvod

Zlepšení podmínek pro implantaci embrya je jednou ze základních strategií, které mají zlepšit výsledky léčby poruch plodnosti metodou asistované reprodukce. Jedním z možných přístupů je zlepšení prokrvení v místě implantace pomocí nízkých dávek kyseliny acetylosalicylové (dále LDA = low-dose aspirin). Jednoduché aplikační schéma a nízké náklady vedly k rozšíření tohoto postupu. Racionální terapie a rizika možných vedlejších účinků však vyžadují objektivně prokázaný efekt. Cílem této práce je uvést přehled současných znalostí o vlivu nízkých dávek kyseliny acetylosalicylové na výsledky IVF/ICSI cyklů.

Kyselina acetylosalicylová

Nízké dávky kyseliny acetylosalicylové (obr. 1) ireverzibilně inhibují enzym cyklo-oxygenázu v krevních destičkách a brání tak syntéze thromboxanu, což je účinná vazokonstrikční látka [1]. Denní aplikace LDA vede k posunu rovnováhy od thromboxanu A2 k prostacyklinu. Výsledkem je vazodilatace a zvýšené prokrvení.

Vzorec a struktura kyseliny acetylosalicylové.
Obr. 1. Vzorec a struktura kyseliny acetylosalicylové.

Kyselina acetylosalicylová prochází placentou, při podávání na konci 3. trimestru hrozí riziko předčasného uzavření ductus arteriosus a zvýšení rizika krvácení během porodu u novorozence. V seznamech hodnocení teratogenního rizika farmak je aktuálně uvedeno, že v 1. a 2. trimestru těhotenství lze s opatrností podávat, v 3. trimestru je doporučeno nejpozději 14 dnů před termínem porodu vysadit. Za relativně bezpečnou je považována dávka 50–80 mg/den.

Z nejzávažnějších kontraindikací je nutno uvést přecitlivělost na kyselinu acetylosalicylovou, vředovou chorobu žaludku a dvanáctníku, hemoragickou diatézu. Opatrnost je nutná při současné léčbě antikoagulancie, těžkém poškození funkce jater a ledvin, peptickém vředu a zánětlivých střevních onemocněních v anamnéze, bronchiálním astmatu či jiných formách alergie.

K možným, ne příliš vzácným nežádoucím účinkům patří gastrointestinální obtíže, tlak až bolest v epigastriu, nauzea, zvracení, okultní krvácení do gastrointestinálního traktu (GIT), zvýšená krvácivost, trombocytopenie, purpura; ojediněle možnost ulcerací a krvácení do GIT doprovázené melenou nebo hematemezou. Byly popsány jednotlivé případy zhoršení funkce jater a ledvin, hypoglykemie, těžké kožní reakce (až exsudativní erythema multiforme).

LDA byly prokázány v experimentálních i klinických studiích jako kardioprotektivní, s velmi nízkým rizikem při dávkování 80–160 mg denně. Podávání LDA jako prevence ischemie myokardu je v současné době rozšířeným postupem.

Dřívější studie prokázaly, že podávání LDA zahájené v druhém trimestru těhotenství u žen s vysokým rizikem snižuje incidenci preeklampsie, předčasného porodu a zvyšuje porodní váhu novorozenců [2]. Bylo také prokázáno, že u žen s opakovanými samovolnými potraty a antifosfolipidovým syndromem LDA v kombinaci s he­pa­rinem zvyšuje počet úspěšných porodů [3].

Faktory implantace

Implantace embrya je komplexní proces, na kterém se podílí řada významných faktorů. Je chápána jako „dialog“ mezi embryem a endometriem. Nové a zásadní poznatky přináší v současnosti především molekulární biologie a genetika – genomika a proteomika.

Koncem 20. století byly v popředí vědeckého zájmu antifosfolipidové protilátky a otázky krevní perfuze jako možné příčiny infertility. Zhoršení krevního zásobení může snižovat receptivitu endometria a vést k selhání implantace. Poznatky o zlepšení prokrvení dělohy [4] vedly k podávání nízkých dávek kyseliny acetylosalicylové u žen podstupujících IVF/ICSI. Výsledky velkého počtu různě projektovaných studií však byly rozporné.

Meta analýza LDA

Velmi seriózní přehled a rozbor dosavadních studií sledujících efektivitu LDA přinesla meta analýza provedená ve Velké Británii [5]. Do této systematické práce byly zařazeny studie, které sledovaly a hodnotily vliv LDA na výsledky léčby IVF/ICSI. Pro meta analýzu byly použity jen randomizované studie s kontrolním souborem (RCT = randomized controlled trials), které porovnávaly LDA s placebem nebo bez podání LDA. Protokol aplikace LDA byl různorodý z hlediska dávky, počátku zahájení i jeho ukončení. Sledovaným výsledkem bylo nejčastěji dosažení klinického těhotenství, samovolný potrat a počet živě narozených dětí.

Základem meta analýzy bylo šest RCT studií – Rubinstein et al [6], Urman et al [7], Van Dooren et al [8], Waldenström et al [9], Päkkilä et al [10] a Duvan et al [11].

Při meta analýze počtu klinických těhotenství na transfer byla celková výsledná hodnota RR (relative risk) 1,09 a hodnota 95% CI (= confidence interval) 0,92–1,29 ve prospěch aplikace nízkých dávek aspirinu (tab. 1). Při tomto hodnocení měla zřetelně nejvyšší váhu studie Waldenströma et al [9], do které bylo zařazeno celkem 1480 žen, nebyla však uvedena informace o počtu předchozích cyklů. Celkový rozdíl však nebyl statisticky signifikantní.

Tab. 1. Porovnání klinických těhotenství ve skupině s nízkou dávkou aspirinu a skupině bez léčby [5].
Porovnání klinických těhotenství ve skupině s nízkou dávkou aspirinu a skupině bez léčby [5].

Další velmi důležitou sledovanou veličinou byl počet samovolných potratů v souvislosti s podáním nebo nepodáním LDA. Tento údaj byl sledován jen u 3 ze zařazených RCT studií. Velikosti souborů byly méně početné než při analýze klinických těhotenství. Výsledná hodnota RR byla 1,17 s 95% CI 0,84–1,63. Rovněž tento rozdíl nebyl statisticky signifikantní (tab. 2).

Tab. 2. Porovnání počtu samovolných potratů ve skupině s nízkou dávkou aspirinu a skupině bez léčby [5].
Porovnání počtu samovolných potratů ve skupině s nízkou dávkou aspirinu a skupině bez léčby [5].

Z dalších výsledků meta analýzy je vhodné zmínit také souvislost počtu zrušených cyklů s aplikací LDA. Tento parametr byl hodnocen celkem ve 4 studiích u 570 žen s LDA a 572 žen bez této aplikace. Kromě jediné studie [8] ve všech ostatních bylo zrušení cyklu častější ve skupinách žen bez LDA – RR 0,88 s 95% CI 0,54–1,43. Ani tento výsledek nebyl statisticky signifikantní.

Základní hypotézou o pozitivním účinku aspirinu na zlepšení implantace a ovariální odpovědi na stimulaci je zlepšení prokrvení. Současná analýza však nepřináší důkazy, které by tuto teorii potvrzovaly. Může se na tom podílet heterogenita uspořádání jednotlivých studií, rozdílné dávkování a nestejná délka podávání z hlediska zahájení i ukončení aplikace. Podaná dávka kyseliny acetylosalicylové 75–100 mg/den byla v rozmezí považovaném za dostatečné pro pozitivní efekt.

Při hodnocení LDA v cyklech s přenosem kryokonzervovaných embryí nebyl prokázán žádný přínos. Studie sledující LDA u žen s nízkou odpovědí na stimulaci („low-responders“) také neprokázaly zlepšení ovariální odpovědi.

Provedená meta analýza ukázala, že podávání nízkých dávek kyseliny acetylosalicylové prokazatelně nezlepšilo počet dosažených klinických těhotenství ani živě narozených dětí. Nebylo prokázáno ani snížení počtu zrušených cyklů. Tyto výsledky potvrzují složitost implantace embryí do endometria.

Implantace embryí zahrnuje interakci mezi embryem a endometriem, proto kvalita gamet [12], embrya a receptivita endometria jsou zásadní faktory určující úspěšnost implantace. Významná je také technika transferu. Na její úspěšnost může mít vliv použitá transferová souprava [13], příprava zevní branky děložního čípku, odstranění cervikálního hlenu, přesná topika zavedení embrya, receptivita endometria [14]. Transferový set by neměl traumatizovat endometrium. Metodou, která zpřesní zavedení transferové soupravy a umístění embryí v dutině děložní, je ultrazvuk [15,16].

Závěr

Představa, že lepší krevní zásobení může zlepšit implantaci při léčbě poruch plodnosti metodami asistované reprodukce, je lákavá, ale hodnocení výsledků podávání nízkých dávek kyseliny acetylosalicylové s tímto cílem nepřineslo důkazy, které by podporovaly zavedení tohoto postupu do klinické praxe. Současně přibývá také poznatků, že aspirin může mít vedlejší účinky na matku i plod. Vzhledem k těmto skutečnostem by podávání nízkých dávek kyseliny acetylosalicylové nemělo být rutinně doporučováno ženám léčeným metodami asistované reprodukce.

Práce podpořena grantem IGA Ministerstva zdravotnictví ČR NS 9661-4.

doc. MUDr. Igor Crha, CSc.
MUDr. Kateřina Čadová
RNDr. Jana Žáková, Ph.D.
prof. MUDr. Pavel Ventruba, DrSc.
MUDr. Tomáš Vrána

Gynekologicko‑porodnická klinika
LF MU a FN Brno


Zdroje

1. Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin‑like drugs. Nature 1971; 231: 232–235.

2. CLASP (Collaborative Low-Dose Aspirin Study in Pregnancy) Collaborative Group. A randomized trial of low‑dose aspirin for the treatment and prevention of preeclampsia among 9364 pregnant women. Lancet 1994; 343: 619–629.

3. Tulpala M, Marttunene M, Soderstrom-Anttila V et al. Low‑dose aspirin in prevention of miscarriage in women with unexplained or autoimmune related recurrent miscarriage: effect on prostacyclin and thromboxane A2 production. Hum Reprod 1997; 12: 1567–1572.

4. Kuo HC, Hsu CC, Wang ST. Aspirin improves uterine blood flow in the peri-implantation period. J Formos Med Assoc 1997; 96: 253–257.

5. Gelbaya TA, Kyrgiou M, Li TC et al. Low‑dose aspirin for in vitro fertilization: a systematic review and meta‑analysis. Hum Reprod Update 2007; 13: 357–364.

6. Rubinstein M, Marazzi A, Polak DF. Low dose aspirin treatment improves ovarian responsiveness, uterine and ovarian blood flow velocity, implantation and pregnancy rates in patients undergoing IVF. Fertil Steril 1999; 71: 825–829.

7. Urman B, Mercan R, Alatas C et al. Low dose aspirin does not increase implantation rates in patients undergoing intracytoplasmic sperm injection: a prospective randomized study. J Assist Reprod Genet 2000; 17: 586–590.

8. Van Dooren IM, Schoot BC, Dargel E et al. Low‑dose aspirin demonstrates no positive effect on clinical results in the first IVF cycle. Fertil Steril 2004; 82: S18.

9. Waldenström U, Hellberg D, Nilsson S. Low‑dose aspirin in a short regimen as standard treatment in IVF: a randomised, prospective study. Fertil Steril 2004; 81: 1560–1564.

10. Päkkilä M, Räsänen J, Heinonen S et al. Low‑dose aspirin does not improve ovarian responsiveness or pregnancy rate in IVF and ICSI patients: a randomized, placebo-controlled double-blind study. Human Reproduction 2005; 20: 2211–2214.

11. Duvan CI, Ozmen B, Satyroglu H et al. Does addition if low‑dose aspirin and/or steroid as a standard treatment in nonselected ICSI cycles improve IVF success? A randomised, prospective, placebo-controlled study. J Assist Reprod Genet 2006; 23: 15–21.

12. Žáková J, Ventruba P, Crha I et al. Sperm donation programme at the Centre of assisted reproduction in Brno: results from 1995–2005. Brno: Scripta Medica 2005; 78(6): 323–328.

13. Žáková J, Ventruba P, Crha I et al. Four embryotransfer techniques and their results. J Gynaec Obstet 2000; 70(Suppl 1): 65–66.

14. Oborná I, Dostál J, Březinová J et al. Sonografické hodnocení přípravy endometria orální estrogen-progesteronovou substitucí před kryoembryotransferem. Čes Gynek 2004; 69: 431–437.

15. Buckett WM. A meta‑analysis of ultra­sound-guided versus clinical touch embryo transfer. Fertil Steril 2003; 80(4): 1037–1041.

16. Crha I, Žáková J, Ventruba P et al. Analýza výsledků ultrazvukové kontroly embryotransferu. Prakt Gyn 2007; 11: 117–119.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Praktická gynekologie

Číslo 1

2009 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Cesta pacienta s CHOPN
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Vladimír Koblížek, Ph.D.

Arteriální hypertenze ve světle nových evropských guidelines
Autoři: MUDr. Libor Jelínek

Precizní medicína v onkologii
Autoři:

Kožní toxicita cílené terapie inhibitory EGFR a VEGF
Autoři: MUDr. Karolína Svobodová

Jak na psoriázu v každodenní ambulantní praxi?
Autoři: MUDr. Jan Šternberský, Ph. D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se