Současný management gastrointestinálních stromálních tumorů

Souhrn

Východiska: Gastrointestinální stromální tumory (GIST) představují vzácné nádory trávicího traktu, u nichž došlo v posledních letech k významnému pokroku v diagnostice i léčbě. Klíčovým momentem bylo odhalení mutací genů c-KIT a PDGFRA, které umožnilo zavedení cílené terapie. Základem léčby lokalizovaného onemocnění je radikální chirurgická resekce (R0), přičemž u pacientů s vysokým rizikem recidivy se doporučuje adjuvantní podávání imatinibu. U pokročilých a metastatických forem onemocnění se standardně používá sekvenční léčba tyrozinkinázovými inhibitory zahrnující imatinib, sunitinib a regorafenib. Významný průlom v léčbě představuje ripretinib, který účinně inhibuje široké spektrum mutací KIT a PDGFRA a prokazatelně prodlužuje přežití pacientů, u nichž byly dosavadní standardní možnosti léčby vyčerpány. Rozšiřující se spektrum cílených terapií, vč. avapritinibu pro mutaci PDGFRA D842V, podtrhuje důležitost molekulárního profilování při výběru optimální léčby. Cíl: Cílem práce je shrnout současné poznatky o diagnostice a léčbě GIST se zaměřením na význam molekulárně genetického profilu nádorů, přínos jednotlivých tyrozinkinázových inhibitorů a nové terapeutické možnosti u pokročilého onemocnění s důrazem na ripretinib.

Klíčová slova:

GIST – sunitinib – imatinib – regorafenib – systémová léčba – ripretinib – avapritinib

Úvod

Gastrointestinální stromální tumory jsou vzácné nádory postihující trávicí trakt. Termín gastrointestinální stromální tumor (GIST) odlišující speciální podskupinu mezenchymálních tumorů žaludku postrádajících hladkosvalovou i neuroektodermální diferenciaci byl poprvé použit v roce 1983 [1]. Zásadní posun pro patologickou diagnostiku a později i léčbu znamenala práce Hiroty z roku 1998 [2], který identifikoval přítomnost mutace genu c-KIT u GIST a odvodil jejich původ z intersticiálních Cajalových buněk. Cílená léčba imatinibem krátce poté přinesla významný zvrat v léčbě a prognóze pacientů s tímto onemocněním.

 

Epidemiologie

S četností 1–2 % gastrointestinálních malignit [3] se GISTy řadí mezi vzácné typy nádorů. Data o incidenci naznačují odlišnosti mezi regiony – v některých asijských zemích jako Čína a Korea je 19–22 případů na milion obyvatel, zatímco jiné ukazují 10–15 případů na milion obyvatel [4]. Podobné výsledky lze nalézt v analýze českého registru GIST [5] z roku 2012 s incidencí 9,2/1 milion obyvatel. V některých studiích lze nalézt mírnou predominanci u mužského pohlaví, jiné studie toto nepotvrzují [3,4]. Medián věku výskytu se pohybuje od 60 do 69 let, přičemž nejnižší zaznamenaný věk výskytu činil 10 let a nejvyšší 93 let. V rámci anatomické sublokalizace je popisován nejvyšší záchyt v žaludku s 55,6 % všech GIST. Druhou nejčastější lokalizaci představuje tenké střevo, kde je popsáno 31,8 % případů, zatímco v tlustém střevě je diagnostikováno pouze 6 % GISTů a nejnižší četnost GIST je v jícnu s 0,7 % případů. Raritně bývá ve formě kazuistických sdělení popisován výskyt mimo trávicí trakt [6]. S výše uvedeným silně kontrastuje japonská studie z roku 2006 provedená u pacientů s karcinomem žaludku, v níž autoři identifikovali na vzorku 100 totálních gastrektomií mikroGIST velikosti 0,5–4 mm u 35 % případů [7].

 

Histopatologie a molekulární charakteristiky

Histopatologická diagnóza GIST vychází z nálezu mezenchymální léze s vřetenobuněčnou, epiteloidní či vzácně pleomorfní morfologií v trávicím traktu, kde imunohistochemické vyšetření prokáže pozitivitu CD117 a současně negativitu desminu a S100 [8]. Dalším v praxi užívaným markerem je DOG1. Zhruba 4–5 % GISTů nevykazuje pozitivitu barvení na CD117 a/nebo DOG1 [9], proto je indikováno u těchto nálezů s morfologií svědčící pro GIST provést mutační analýzu. Zdaleka nejčastější je záchyt mutace genu KIT vyskytující v 75–80 % případů, v rámci této skupiny má klinický význam dále rozlišovat mezi mutacemi v exonech 11 a 9. Mutace genu PDGFRA (receptor pro růstový faktor destiček) se vyskytují u 10 % pacientů, přičemž nejvýznamnější je mutace D842V v exonu 18 PDGFRA (5,6 % pacientů), neboť je spojena s rezistencí na standardní systémovou léčbu GIST [10]. Zhruba 18 % pacientů je KIT + PDGFRA wildtype [11], nicméně mohou se u nich vyskytovat jiné molekulární alterace, přičemž by u nich měl být proveden molekulární panel vyšetření zahrnující BRAF, NF1, RAS, PIK3CA, fúze NTRK1/NTRK3, fúze FGFR1, EGFR, mutace SDH a metylaci promotoru SDHC.

Nebyly identikovány žádné rizikové faktory rozvoje GIST a naprostá většina pacientů má sporadicky se vyskytující onemocnění. U zhruba 5 % pacientů lze idenfitikovat některý s GISTy asociovaných syndromů. Tyto zahrnují Carneyho-Stratakisův syndrom, Carneyho triádu, GIST spojený s neurofibromatózou typu 1 a familiární GIST [12].

 

Prognostické faktory GIST

V biologickém chování GIST existuje velmi vysoká variabilita, která se projevuje mimo jiné v širokem rozpětí šancí na recidivu po chirurgickém odstranění. Na základě analýz souborů pacientů byly publikovány práce klasifikující GIST do kategorií rizika recidivy v závislosti na jeho vlastnostech. Nejstarší práce Fletchera z roku 2002 přiřazovala GIST do skupin rizika chování na základě velikosti tumoru a počtu mitóz [13]. V dnešní době je však využívána Miettinenova stratifikační tabulka, která zohledňuje kromě velikosti a mitotické aktivity také lokalizaci tumoru [14]. V roce 2014 publikoval Joensuu skóre rekurence započítávající velikost a lokalizaci tumoru, mitotickou aktivitu, délku adjuvantní léčby imatinibem a přítomnost ruptury, nicméně do oficiálních doporučení managementu GIST se tato kalkulace nedostala [15].

 

Léčba lokalizovaného onemocnění

Chirurgická léčba

Chirurgie zůstává hlavním přístupem k léčbě lokalizovaného GIST s kurativním záměrem. Cílem je kompletní resekce nádoru s negativními resekčními okraji (R0). Lymfadenektomie není obvykle nutná, protože GIST se šíří primárně hematogenně do jater nebo na peritoneum. Lokálně pokročilé GIST, kde by radikální resekce vyžadovala náročný resekční výkon nebo multiorgánovou resekci, je mnohem vhodnější chirurgicky řešit až po předchozí neoadjuvantní léčbě imatinibem, jejíž délka může dosahovat 6–12 měsíců. Při operaci je nutné dbát na to, aby nedošlo k ruptuře tumoru, neboť ta je spojena s násobně vyšším rizikem recidivy onemocnění [16]. V případě lokalizace v žaludku je preferovanou metodou klínovitá resekce s dostatečným bezpečnostním lemem.

U malých, submukózně uložených GIST (< 2 cm) v žaludku může být zvážena endoskopická submukózní disekce nebo endoskopická mukozální resekce. Tyto minimálně invazivní metody umožňují odstranění léze, avšak jejich využití je omezeno na nízce rizikové nádory.

U větších nebo komplikovaných nádorů může být nutná subtotální gastrektomie. Duodenální GIST většinou vyžaduje pankreatoduoenektomii, u menších lézí je občas proveditelná segmentální resekce. V oblasti tenkého střeva obvykle představuje řešení segmentální resekce s primární anastomózou. Rozsáhlejší léze si mohou vynutit provedení vícečetných resekcí. V případě inoperabilních nádorů lze zvážit bypass nebo paliativní přístup. Chirurgické řešení GIST tlustého střeva spočívá v segmentální resekci, provedení klasické hemikolektomie není potřeba vzhledem k nízké incidenci metastazování do lymfatických uzlin. V oblasti rekta jsou možné různé přístupy v závislosti na lokalizaci a velikosti tumoru.

V léčbě metastatického GIST se chirurgická resekce postižení jater nebo peritonea uplatňuje v několika situacích. Je indikována při solitárním nebo oligometastatickém metachronním postižení nebo oligoprogredujícím onemocnění, kde odstranění progredujících ložisek vede k prodloužení kontroly onemocnění a oddálení nutnosti změny systémové léčby [17].

 

Lokoregionální ablační techniky

V případech, kdy není možná chirurgická resekce, nebo u oligometastatických GIST lze zvážit lokoregionální ablační metody zahrnující radiofrekvenční nebo mikrovlnnou ablaci [18]. U neresekabilních jaterních metastáz může být přínosem provedení transarteriální (chemo) embolizace arteria hepatica [18].

Jen málo prací se zabývá rolí radioterapie v léčbě GIST. Finská studie Joensua popisuje u ozářených ložisek významně delší dobu do progrese oproti neošetřeným lézím v obdobné lokalizaci [19].

 

Role systémové léčby

Lokálně pokročilé onemocnění

GIST je rezistentní k cytostatické terapii, reaguje však velmi dobře na léčbu tyrozinkinázovými inhibitory (TKI). Historicky nejstarším lékem, který bez nadsázky přinesl revoluci v léčbě GIST, je imatinib.

 

Imatinib

Ve studii fáze II B2222 publikované v 2002 [20] na populaci chemoterapií silně předléčených pacientů – na kterou mimochodem nikdo z nich nereagoval léčebnou odpovědí – autoři zkoumali účinnost a bezpečnost imatinibu v dávkách 400 nebo 600 mg denně. Základní vstupní kritérium představovala pozitivní exprese CD117. Objektivní odpověd byla popsána u 53,7 %, přičemž dalších 27,9 % pacientů dosáhlo stabilizace onemocnění. Primárně na léčbě imatinibem progredovalo 13,6 % pacientů. Mezi dávkami 400 a 600 mg nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl v účinnosti. Zajímavý poznatek představoval velmi rychlý pokles akumulace na fluorodeoxyglukozovém PET/CT již po jediné dávce imatinibu. Profil nežádoucích účinků zahrnoval edém u 74,1 % pacientů, typicky kolem očí nebo kolem kotníků, nevolnost u 52,4 %, průjem u 44,9 %, bolesti svalů u 39,5 %, únavu u 34,7 %, dermatitidu nebo vyrážku u 30,6 %, bolest hlavy u 25,9 % a bolest břicha u 25,9 %, avšak ve většině případů byly klinické projevy výše popsaných příhod mírné.

Později, v roce 2008, byla publikována analýza dlouhodobého sledování této studie [21], v níž prokázal delší follow-up navýšení počtu objektivních odpovědí na 68,1 %. Medián doby do odpovědi činil 2,7 měsíce, u 25 % však odpověď nastala po více než 5,3 měsíce. Obě skupiny s 400 a 600 mg vykázaly srovnatelnou účinnost v parametrech účinnosti zahrnujících četnosti objektivních odpovědí (68,5 vs. 64,9 %), dobu do progrese (24 vs. 26 měsíce), ale i doby do dosažení odpovědi nebo trvání léčebné odpovědi, která činila 29 měsíců.

Ve stejném roce publikovaná randomizovaná studie fáze III S0033 [22] řešila obdobnou otázku optimální dávky imatinibu, kdy pacienty rozřadila k dávkování 400 nebo 800 mg denně. Statistická hypotéza předpokládala 40% zlepšení parametru PFS při dávce 800 vs. 400 mg denně. Na podstatně větším vzorku 746 pacientů potvrdila výsledky předchozí studie ve všech parametrech. Četnost léčebných odpovědí (overall survival rate – ORR) činila v obou ramenech 45 %, stabilizace onemocnění pak při dávce 400 mg u 25 % a dávce 800 mg u 22 % pacientů. Medián doby do progrese (progression-free survival – PFS) dosáhl v rameni s 400 mg 18 měsíců oproti 20 měsícům v rameni s 800 mg, přičemž byl statisticky nesignifikantní. Také celkové přežití (overall survival – OS) pacientů se nelišilo; medián 55 měsíců v rameni s 400 mg oproti 51 měsícům v rameni s 800 mg. Design studie umožňoval pacientům na dávce 400 mg po progresi onemocnění přestoupit do ramene s 800 mg. Celkem 133 pacientů po progresi přešlo do ramene s 800 mg, přičemž u 3 % z nich následě nastala parciální regrese a u 28 % stabilizace onemocnění. Medián doby do progrese v této podskupině činil 5 měsíců a medián doby OS od přestupu pak 19 měsíců. Z hlediska profilu nežádoucích účinků byla při dávce 800 mg zaznamenána vyšší četnost nežádoucích příhod stupně 3–5 (43 vs. 63 %), s tím že největší rozdíly byly popsány u anemie, nevolnosti a průjmu a kardiovaskulární toxicity. Vyšší dávka vedla také k častější nutnosti redukce (16 vs. 58 %) nebo přerušení dávky.

Jednoznačně tak potvrdila výsledky dříve publikované EORTC-ISG-AGITG studie [23], která také randomizovala pacienty mezi dávku 400 vs. 800 mg denně, přičemž testovala podstatně skromnější hypotézu zlepšení parametru PFS o 10 % při dávce 800 vs. 400 mg denně a nenalezla statisticky signifikantní rozdíl v účinnosti mezi oběmi dávkami, ale potvrdila vyšší četnost nežádoucích příhod při dávce 800 mg denně. Také v této studii měli pacienti v rameni se 400 mg denně při progresi onemocnění možnost přestupu do ramene s 800 mg. V později publikové analýze [24] v této subpopulaci autoři popsali 2 % léčebných odpovědí a 27 % stabilizací. Doba do progrese onemocnění však činila pouze 81 dní (2,7 měsíce).

V molekulárně neselektované populaci je tudíž standardní dávka imatinibu 400 mg denně. Účinnosti imatinibu v závislosti na mutačním profilu genu KIT se zabývala analýza z roku 2006, v níž profitovali z léčby imatinibem nejlépe pacienti s mutací KIT v exonu 11 oproti pacientům s mutacemi v exonu 9 nebo wildtype KIT [25]. Objektivní odpovědi dosáhlo 69 % pacientů s mutací v exonu 11 KIT ve srovnání s 34 % u mutací v exonu 9 KIT a 25 % u KIT wildtype a 0 % u mutací D842V nebo D846V genu PDGFRA. Denní dávka 800 mg imatinibu vedla v porovnání se 400 mg k signifikantně delší době do progrese u pacientů s mutací exonu 9 KIT, neměla však vliv na PFS u podskupiny KIT wildtype nebo KIT mutace exonu 11. Zajímavé je, že přechod z 400 na 800 mg při progresi onemocnění byl spojen vyšší šancí na léčebnou odpověď u pacientů s mutací exonu 9 KIT (57 %) nebo wildtype KIT (83 %) ve srovnání s GIST s mutací exonu 11 KIT. Tato data doplnila práce [26] analyzující výsledky populace americké studie SWOG S0033/CALGB 150105, ve které byli pacienti léčeni dávkou 400 nebo 800 mg imatinibu denně. Nejdelší doba do progrese byla zaznamenána v podskupině s mutací exonu 11 KIT (24,7 měsíce), zatímco u GIST s mutací exonu 9 KIT činila 16,7 a 12,8 měsíce u KIT wildtype tumorů. Molekulární profil se promítl také do parametru OS, kde ve stejném pořadí činilo OS 60,0 vs. 38,4 vs. 49 měsíce. Studiová populace zahrnovala také pacienty s CD117 negativními tumory, přičemž i u nich byl popsán benefit léčby imatinibem ve smyslu doby do progrese, avšak s kratším OS. Malá část pacientů může z léčby imatinibem profitovat dlouhodobě – dlouhodobé sledování populace studie S0033 ukázalo 7% podíl pacientů bez progrese onemocnění a 23% podíl přežívajících pacientů [27].

 

Imatinib v adjuvanci

Profit imatinibu v adjuvantní léčbě GIST prokázala v roce 2009 randomizovaná studie fáze III [28], do níž byli zařazováni pacienti po resekci GIST velikosti nejméně 3 cm. Studie byla ukončena předčasně již po první průběžné analýze. Přežití bez recidivy ve skupině léčené imatinibem při mediánu sledování 19,7 měsíce činilo 98 % oproti 83 % v placebo skupině (HR 0,35; 95% CI 0,22–0,53; p < 0,0001). Současným standardem je ale adjuvantní léčba imatinibem po dobu 3 let, a to na základě výsledků studie [29], jež zkoumala v randomizovaném designu účinnost 1leté vs. 3leté adjuvantní léčby. Kritéria vstupu do studie se od té předchozí lišila a zahrnovala pacienty splňující alespoň jedno z následujících kritérií: tumory > 10 cm, počet mitóz >10/50 HPF, tumory s velikostí > 5 cm a současně počtem mitóz > 5/50 HPF nebo rupturu tumoru před/při operaci. Srovnání četnosti podílů pacientů bez recidivy onemocnění v 5 letech favorizovalo 3letou adjuvantní léčbu (RFS 65,6 vs. 47,9 %; HR 0,46; 95% CI 0,32–0,65; p < 0,001). Tříletá adjuvantní léčba vedla k lepším výsledkům 5letého přežití (92,0 vs. 81,7 %; HR 0,45; 95% CI 0,22–0,89; p = 0,02). Podskupinové analýzy ukázaly profit prodloužené adjuvance u pacientů s mutacemi exonu 11 KIT, zatímco u mutací exonu 9 KIT, mutací PDGFRA a wildtype KIT profit prokázán nebyl. Aktuálně poslední publikovaná studie IMADGIST [30] srovnávala 3letou vs. 6letou léčbu imatinibem. Kritéria vstupu se opět mírně lišila od předchozí práce a zahrnovala všechny pacienty s rizikem recidivy ≥ 35 % (do čehož nespadají GIST duodena s nízkými mitózami a velikostí > 10 cm dle Miettinenovy stratifikační tabulky). Na rozdíl od předchozích studií sem byli zařazováni pouze pacienti s molekulárním profilem senzitivním k léčbě imatinibem. Pacienti byli randomizováni 36 měsíců po zahájení adjuvantní léčby imatinibem ke sledování či pokračování imatinibem v délce 3 roky. Prodloužená adjuvance byla spojena s významným zlepšením parametru přežití bez nemoci, které po 3 letech činilo v rameni s imatinibem oproti kontrolnímu rameni 72 vs. 42 % (HR 0,40 (0,20–0,69); p < 0,0008). Výsledky této studie se zatím nepromítly do aktuálně platných léčebných doporučení.

 

Sunitinib

V druhé linii systémové léčby pokročilého/metastatického GIST rezistentního na imatinib má v současnosti své pevné místo sunitinib. Jeho efektivitu prokázala v roce 2006 randomizovaná studie fáze III [31], v níž byli pacienti po progresi na imatinibu přiřazeni v poměru 2: 1 k sunitinibu v režimu 50 mg po dobu 4 týdnů s následnou 2týdenní pauzou nebo k placebu. Design studie umožňoval při progresi onemocnění pacientů léčených placebem přestoupit do ramene s aktivní léčbou. V porovnání s placebem vedla léčba sunitinibem k významnému prodloužení doby do progrese (24,1 vs. 6,0 týdne v aktivním rameni vs. u placeba). Medián OS byl publikován až mnohem později [32], u pacientů léčených sunitinibem činil 72,7 týdne (16,7 měsíce). U pacientů léčených placebem autoři reportovali medián OS 64,9 týdne (14,9 měsíce) a medián OS s aplikovanou RPSFT – metodou analýzy přežití pro studie umožňující pacientům přechod na účinnější léčbu, který dosáhl 38 týdne (8,7 měsíce). Léčebné odpovědi dosáhlo 7 % pacientů v rameni se sunitinibem oproti 0 % v rameni s placebem. Stabilizace onemocnění byla zaznamenána u 53 % pacientů v porovnání se 43 % v rameni s placebem. Nejčastější nehematologické nežádoucí příhody spojené s léčbou sunitinibem zahrnovaly únavu, hypertenzi, astenii a průjem.

Byla provedena také menší studie fáze II [33], která zkoumala sunitinib v kontinuální dávce 37,5 mg na vzorku 61 pacientů. Léčebná odpověď byla zaznamenána u 13 % a stabilizace u 40 % pacientů. Medián doby do progrese činil 34 týdnů (7,8 měsíce), medián OS dosáhl 107 týdnů (24,6 měsíce).

Mutační analýza genu KIT a PDGFRA u pacientů léčených sunitinibem ukázala vyšší účinnost u KIT wildtype a KIT exon 9 mutovaných tumorů [34].

 

Regorafenib

Další posun v léčebných možnostech metastatického GIST přinesly výsledky randomizované studie fáze III publikované v roce 2013 [35]. Pacienti rezistentní či intolerantní k imatinibu a sunitinibu byli přiřazeni v poměru 2: 1 k regorafenibu v denní dávce 160 mg či k placebu, přičemž po progresi mohli pacienti léčení placebem přejít do ramene s regorafenibem a pacienti léčení v aktivním rameni měli možnost po progresi dle uvážení investigátora pokračovat v léčbě regorafenibem. Objektivní odpověď byla pozorována u 4,5 % pacientů s regorafenibem oproti 0 % v placebo rameni. Ke stabilizaci onemocnění došlo u 71,4 % pacientů v rameni s regorafenibem v porovnání s 33,3 % v rameni s placebem. Medián doby do progrese pacientů léčených regorafenibem činil 4,8 měsíce v porovnání s 0,9 měsíce u placeba. Updatované výsledky ukázaly medián OS 17,4 měsíce v obou léčebných ramenech [36]. Po aplikaci metody RPSFT – analýzy přežití pro studie umožňující pacientům přechod na účinnější léčbu – došli autoři k poměru rizik (HR 0,39; CI 0,26–0,58). Bezpečnostní profil regorafenibu se od sunitinibu odlišoval ve vyšší incidenci hand-foot syndromu, orální mukozitidy a v nižší incidenci hematologické toxicity.

 

Ripretinib

Po vyčerpání léčby regorafenibem po dlouhou dobu scházela další léčebná možnost. Zvrat přišel s příchodem ripretinibu. V průběhu léčby metastatického GIST pomocí TKI typicky dochází k rozvoji sekundárních mutací v exonech 13, 14, 17, 18 KIT i sekundárních mutacích genu PDGFRA. Imatinib, sunitinib i regorafenib patří mezi kinázové inhibitory 2. typu; mechanizmus jejich účinku spočívá ve vazbě na inaktivní formu KIT a PDGFRA. Z principu budou tudíž vykazovat omezenou účinnost u většiny aktivačních mutací. Struktura ripretinibu umožňuje zablokovat protein KIT i PDGFRA v aktivním i inaktivním stavu a zabránit vnitrobuněčné signalizaci u většiny sekundárních mutací genu KIT a PDGFRA vč. mutace D842V [37].

V roce 2020 byla publikována dvojitě zaslepená randomizovaná studie fáze III INVICTUS [38]. Pacienti rezistentní nebo intolerantní k imatinibu, sunitinibu a regorafenibu byli v poměru 2: 1 přiřazeni k léčbě ripretinibem v denní dávce 150 mg nebo odpovídajícím placebem. Studie probíhala v Severní Americe, Evropě a Singapuru. I v této studii byl pacientům v placebo rameni povolen při progresi onemocnění přestup do aktivního ramene. Pacienti léčení ripretinibem měli dle uvážení investigátora možnost v případě klinického benefitu při progresi onemocnění pokračovat v ripretinibu 150 mg jednou denně nebo eskalovat na dávku 150 mg dvakrát denně. Studiová populace čítala 154 pacientů, z toho 85 v rameni s ripretinibem a 44 v rameni s placebem. Léčba ripretinibem navodila léčebnou odpověď u 9 % a stabilizaci onemocnění u 66 % pacientů, u placeba nebyly zaznamenány žádné léčebné odpovědi a 20 % stabilizací onemocnění. Medián doby do progrese hodnocený investigátory dosáhl 4,7 měsíce, zatímco dle nezávislého zaslepeného centrálního přezkoumání v rameni s ripretinibem činil 6,3 měsíce (graf 1), v porovnání s 1,0 měsícem v rameni s placebem. Updatované výsledky prezentované na kongresu European Society for Medical Oncology (ESMO) 2021 ukázaly podíl pacientů bez události PFS ve 12 měsících 22 %, v 18 měsících 11,8 %. Medián trvání odpovědi činil 14,5 měsíce [39]. Léčba ripretinibem vedla ke klinicky i statisticky významnému prodloužení OS, medián OS v aktivním rameni dosáhl 15,1 měsíce, zatímco v placebo rameni bylo 6,6 měsíce (graf 2). Medián OS pacientů, kteří nepřestoupili do ramene s ripretinibem po progresi onemocnění, činil pouze 1,6 měsíce, podskupina léčená po progresi ripretinibem dosáhla 11,6 měsíce. V podskupině 43 pacientů v aktivním rameni s ripretinibem, kteří po progresi onemocnění pokračovali v léčbě eskalací ripretinibu na 150 mg dvakrát denně, zaznamenali autoři medián doby do progrese 3,7 měsíce [40]. Updatované výsledky OS ukázaly 18,2 měsíce v aktivním rameni a 10,0 měsíce ve skupině pacientů z placebo ramena, kteří přestoupili na léčbu ripretinibem [39]. Dvouleté OS činilo 42,8 % v rameni s ripretinibem oproti 19,8 % u placeba. Podskupina pacientů léčených eskalovanou dávkou ripretinibu zaznamenala medián OS 18,4 měsíce [40].

Bezpečnostní profil ripretinibu se mírně odlišuje od jiných TKI používaných v léčbě GIST. Nejčastější nežádoucí příhody zahrnovaly únavu, nauzeu, hand-foot syndrom a průjem. Mezi nejčastější nežádoucí příhody stupně 3/4 vzniklé při léčbě ripretinibem patřila elevace lipázy, hypertenze, únava a hypofosfatemie. Celkově byla terapie ripretinibem dobře tolerována; s léčbou spojené nežádoucí příhody (treatment emergent adverse events – TEAE) vedoucí k redukci dávky nastaly u 5,9 % pacientů, přerušení dávky pro TEAE bylo zaznamenáno u 14,1 % pacientů a k ukončení léčby z důvodu TEAE došlo u 4,7 % pacientů.

 

Léčba vzácných podtypů GIST

GIST s mutací D842V genu PDGFRA je terapeuticky ovlivnitelná avapritinibem. Svou účinnost prokázal ve studii fáze I/II Navigator [41]. Fáze I studie zahrnovala eskalaci dávek, fáze II studie poté pokračovala v dávce 300 mg nebo 400 mg. V populaci 56 pacientů s mutací D842V PDGFRA vedla léčba avapritinibem k celkové léčebné odpovědi u 91 %, v subpopulaci s dávkou 300 mg k 96% ORR, celková kontrola onemocnění pak nastala u všech pacientů. V podskupině léčené dávkou 300/400 mg činil medián trvání odpovědi 22,1 měsíce, medián doby do progrese 27,6 měsíce a mediánu OS nebylo dosaženo. V 12, 24 a 36 měsících zůstalo naživu 91 %, 71 % a 71 % pacientů léčených dávkou 300/400 mg. Vzácné podtypy GIST zahrnující BRAF mutované nebo NTRK mutované tumory lze léčit BRAF inhibitory nebo NTRK inhibitory.

 

Závěr

Gastrointestinální stromální tumory představují specifickou skupinu mezenchymálních nádorů s výraznými pokroky v diagnostice a léčbě. Identifikace mutací genu KIT a PDGFRA zásadně změnila přístup k terapii, což vedlo k vývoji cílených tyrozinkinázových inhibitorů. Základní přístup u lokalizovaného onemocnění představuje chirurgická resekce. V adjuvantní terapii je ESMO [42] doporučen imatinib v dávce 400 mg denně po dobu 36 měsíců, a to pouze u pacientů s high risk onemocněním. Doporučení National Comprehensive Cancer Network (NCCN) [43] k adjuvantní léčbě se odlišují v tom, že doporučují pacienty s vysokým, ale i středním rizikem recidivy, ovšem pouze u imatinib senzitivních mutací. V ČR je hrazen v adjuvanci na 36 měsíců u high risk pacientů dle kritérií Armed Forces of Institute of Pathology (AFIP).

V léčbě pokročilého/metastatického onemocnění je velmi vhodné stanovit mutační status ještě před zahájením léčby. GIST s mutací exonu 11 bude dobře reagovat na základní dávku 400 mg denně, u mutací exonu 9 je doporučena léčba imatinibem v dávce 800 mg denně. Wildtype KIT a SDH deficientní GIST jsou spojeny s vysokým rizikem primární rezistence a budou reagovat lépe na sunitinib a regorafenib. V úhradě sunitinibu plátcem u GIST je ovšem zakotvena nutnost předléčení imatinibem. GIST s mutací PDGFRA D842V je indikován k léčbě avapritinibem. Ve třetí linii je jedinou volbou regorafenib. Novou léčebnou možnost pro pacienty předléčené imatinibem, sunitinibem a regorafenibem nyní představuje ripretinib, který v porovnání s placebem prokázal významné prodloužení přežití bez progrese a také prodloužení OS, a to při příznivém profilu nežádoucích účinků.

Probíhající výzkum se zaměřuje na identifikaci nových molekulárních cílů a vývoj dalších účinných léčiv, které by mohly zlepšit prognózu pacientů s metastatickým GIST.