Nová šance pro pacienty s pokročilým karcinomem žaludku − kombinace trifluridin/tipiracil

Úskalí léčby karcinomu žaludku

Diagnóza karcinomu žaludku bývá typicky stanovena až v pozdějších stadiích onemocnění a třetina nově diagnostikovaných pacientů v ČR tak má metastatické onemocnění. Terapie je poměrně obtížná a přes řadu nových léčiv se příliš nedaří dosáhnout významného zlepšení celkového přežití (OS). Nejlepší výsledky zatím vykazoval kombinovaný chemoterapeutický režim EOX (epirubicin, oxaliplatina, kapecitabin), který však v klinických studiích dosáhl OS pouze 11,3 měsíce. Cílená léčba vzhledem k biologii nádoru nepřináší velké zlepšení, v 1. linii se nyní používá pouze trastuzumab u nemocných s HER2-pozitivními nádory (přibližně 22 % případů), s mediánem OS 16 měsíců.

Karcinom žaludku je velmi agresivní a onemocnění má rychlý průběh. Průměrná doba do progrese na 1. linii léčby se pohybuje v rozmezí 6−7 měsíců, léčbu ve 3. linii je schopno absolvovat jen cca 21−27 % pacientů. Významný posun přinášejí výsledky klinické studie TAGS, která hodnotila použití kombinace trifluridin/tipiracil ve 3. linii léčby.

Metodika studie TAGS

Multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie fáze III TAGS se zúčastnilo 507 pacientů s histologicky potvrzeným neresekovatelným metastatickým adenokarcinomem žaludku (včetně adenokarcinomů gastroezofageální junkce). Nemocní byli před vstupem do studie léčeni nejméně 2 předchozími chemoterapiemi a došlo u nich k progresi potvrzené radiologickými metodami.

Pacienti byli v poměru 2 : 1 randomizováni k podání perorálního trifluridinu/tipiracilu (35 mg/m² 2× denně ve dnech 1−5 a 8−12 v každém 28denním cyklu) nebo k užívání  placeba. Všem pacientům byla poskytnuta nejlepší dostupná podpůrná péče.

Primárním cílem bylo celkové přežití. Účinnost léčby byla hodnocena v režimu intention-to-treat a bezpečnostní analýza byla provedena pro všechny pacienty, jimž byla podána nejméně 1 dávka léčby.

Výsledky

Medián OS ve skupině léčené trifluridinem/tipiracilem dosáhl 5,7 měsíce (95% interval spolehlivosti [CI] 4,8−6,2), v rameni s placebem to bylo 3,6 měsíce (95% CI 3,1−4,1; poměr rizik [HR] 0,69; p = 0,00058). Medián přežití bez progrese onemocnění (PFS) činil 2,0 měsíce (95% CI 1,9−2,3) v rameni s aktivní látkou a 1,8 měsíce (95% CI 1,7−1,9) ve skupině s placebem (HR 0,57; p < 0,0001). Odpověď nádoru na léčbu bylo možné hodnotit u 86 % pacientů léčených trifluridinem/tipiracilem a u 85 % pacientů na placebu; objektivní odpověď na léčbu byla zaznamenána u 13 pacientů (4 %) v rameni s aktivní látkou a u 3 pacientů (2 %), jimž bylo podáváno placebo.

Předem definovaná analýza podskupin neodhalila žádný signifikantní prediktor celkového přežití v závislosti na demografických charakteristikách nebo předchozím průběhu onemocnění. Nebyl pozorován signifikantní rozdíl v účinnosti léčby u pacientů s primárním nádorem žaludku vs. karcinomem gastroezofageální junkce, předchozí gastrektomie taktéž neměla na efektivitu léčby vliv.

Nežádoucí příhody stupně ≥ 3 se vyskytly u 80 % pacientů léčených trifluridinem/tipiracilem (nejčastěji neutropenie a anemie) a 58 % v placebové skupině (nejčastěji bolest břicha a celkové zhoršení zdravotního stavu). Incidence závažných nežádoucích příhod byla srovnatelná v obou skupinách. V každé skupině se vyskytlo 1 úmrtí ve spojení s léčbou (kardiopulmonální selhání ve skupině s aktivní látkou, toxická hepatitida v rameni s placebem).

Závěr

Trifluridin/tipiracil ve srovnání s placebem signifikantně zlepšoval celkové přežití pacientů s těžce předléčeným metastatickým adenokarcinomem žaludku a byl spojen spíše s mírnými a dobře zvladatelnými nežádoucími účinky. Na základě studie TAGS upravila Evropská společnost pro lékařskou onkologii (ESMO) v listopadu 2019 svá doporučení pro léčbu rakoviny žaludku, a trifluridin/tipiracil se tak stal jedinou léčbou 3. linie metastatického karcinomu žaludku s dostatečně prokázanou účinností.

(este)

Zdroje:
1. Shitara K., Doi T., Dvorkin M. et al. Trifluridine/tipiracil versus placebo in patients with heavily pretreated metastatic gastric cancer (TAGS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018; 19 (11): 1437–1448, doi: 10.1016/S1470-2045(18)30739-3.
2. Batko S. Nová indikace pro trifluridin/tipiracil: léčba metastatického karcinomu žaludku. Farmakoterapie 2019; 15 (6): 876–878.
3. Smyth E. C., Verheij M., Allum W. et al. Gastric cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2016; 27 (Suppl. 5): v38–v49, doi: 10.1093/annonc/mdw350, e-update 2019 Nov 4. Dostupné na: www.esmo.org/guidelines/gastrointestinal-cancers/gastric-cancer