XVII. Hereditární nádorové syndromy

XVII/ 90. Genetické testování pro predikci nádorového rizika a predikci léčby

Novotný J.

IKEM Praha

Problematika hereditárního testování byla ještě před několika lety založena na identifikaci hereditárních nádorových syndromů v rodinách, přičemž základem doporučení k primární prevenci byly pro nosiče kauzálních mutací ve studovaných genech: doporučení na modifikaci chirurgického výkonu pro nemocné (např. u nádorů tlustého střeva, konečníku, žaludku, štítné žlázy, prsu); u zdravých nosičů primární prevence zahrnovala specifické chirurgické výkony. V sekundární prevenci byl pro obě populace nosičů doporučován screeningový program daný věkem, pohlavím a typem přenášené mutace. V poslední době však lze pozorovat dva významné trendy. Tím prvním je individualizace systémové léčby osob s nádory vzniklými na hereditární bázi (např. PARP inhibitory u karcinomu prsu, prostaty, vaječníků, pankreatu nebo imunoterapie u osob s prokázanou mikrosatelitovou nestabilitou). Druhým trendem je pak doplňování dispenzárních programů o primární prevenci nádorů u zdravých nosičů (inhibitory aromatázy, tamoxifen, NSAIDs). Vzhledem k faktu, že existuje zásadní rozdíl v prognóze a léčbě pacientů s nádorem určitého orgánu vzniklým sporadicky nebo na hereditárním základě, dostáváme se dnes do situace, kdy testujeme na přítomnost hereditárních vloh i osoby, u nichž nejsou žádná dříve přijímaná kritéria naplněna, a to proto, že identifikace, byť i jen 1–3 % pacientů z celku, může znamenat zásadně větší šanci na jejich vyléčení. Nevyřešenou otázkou je správná organizace provádění analýz, tak aby výsledky byly z pohledu pacienta k dispozici co nejdříve a z pohledu pojišťovny co nejlaciněji.

XVII/ 92. PTEN hamartomatózní syndrom s vysokým rizikem nádorů prsu, štítnice, dělohy i ovaria

Foretová L., Navrátilová M., Valíčková A., Drábová K., Vašíčková P., Házová J.

Oddělení epidemiologie a genetiky nádorů, MOÚ Brno

PTEN hamartomatózní syndrom (syndrom Cowdenové –⁠ CS) je syndrom mnohočetných hamartomů s vysokým rizikem tvorby benigních a maligních nádorů štítné žlázy, prsu, ledvin a děložní sliznice. Zvýšené je i riziko karcinomu ledviny a kolorekta. Postižení jedinci mají obvykle makrocefalii, trichilemomy, akrální keratózu a papilomatózní papuly. CS se manifestuje do konce 2. dekády života u více než 90 % jedinců, během 3. dekády se u 99 % jedinců vyvíjejí kožní léze. Celoživotní riziko karcinomu prsu u žen je 85 % s průměrným věkem dia­gnostiky 38–46 let. Celoživotní riziko karcinomu štítné žlázy je asi 35 %, histologicky se jedná obvykle o folikulární karcinom, zřídka papilární, nikdy medulární karcinom štítné žlázy. Riziko renálního karcinomu (nejčastěji papilárního) je 34 %. Riziko karcinomu endometria je asi 28 %. V Masarykově onkologickém ústavu bylo dosud zachyceno osm rodin se zárodečnou mutací v genu PTEN (18 pozitivně testovaných). V každé rodině byla nalezena jiná patogenní nebo pravděpodobně patogenní mutace, class 4–5. Gen PTEN je tumor supresorový gen, který kóduje protein fosfatázu (fosfatidylinositol 3,4,5-trisfosfát), která je inhibitorem PI3K kináz, jako je AKT (signální dráha napojená na transmembránové receptory řídící proliferaci, angiogenezi a přežití buněk), nebo PDK1 (signální dráha regulující homeostázu a metabolizmus). V případě funkčního defektu PTEN genu je možné využít protinádorovou terapii cílenou především na inhibici PI3K/ AKT/ mTOR signální dráhy. Variabilita klinických příznaků v rodinách je výrazná, typická je však mohutná postava, makrocefalie a hrubší obličejové rysy. Mnohočetné kožní trichilemomy a slizniční hamartomy jsou pravidelně přítomny ve vyšším věku. V přehledu nádorových onemocnění se vyskytují především časný nádor prsu, u žen v 21, 31 a 43 letech, u muže v 49 letech, karcinom endometria ve věku 21, 40, 42, 57 let, karcinom ovaria ve věku 18 let, karcinom štítnice ve věku 22, 42 a 49 let, TTE v mladém věku pro nodozní strumu v 18, 18, 25, 25 a 30 letech, gangliocytom mozečku (Lhermitte-Duclosova nemoc) v 28 letech, ale i nádory ledviny v 50 letech, meningiom a neurinom. Pacientka s karcinomem prsu v 31 letech je nosička jak PTEN tak patogenní BRCA1 mutace. Kromě muže s pokročilým karcinomem prsu ve 49 letech jsou všichni žijící, sledováni onkologem a dalšími specialisty. Zdraví nosiči jsou sledováni v preventivní onkologické ambulanci. Guidelines pro sledování jsou vytvářeny v rámci ERN Genturis, kde probíhá i mezinárodní studie INSPECT sledující klinické projevy CS a jejich léčbu. Tento závažný syndrom je nyní díky testování panelem genů lépe dia­gnostikován, což umožňuje komplexní prevenci vícečetných rizik.

XVII/ 94. Význam testování variant v DPYD genu před podáním 5-FU a jeho derivátů v naší populaci

Kleibl Z.1,2, Kleiblová P.1,3

1 Ústav lékařské bio­chemie a laboratorní dia­gnostiky 1. LF UK a VFN v Praze, 2 Fakultní poliklinika 1. LF UK a VFN v Praze, 3 Ústav bio­logie a lékařské genetiky 1. LF UK a VFN v Praze

Východiska: Fluoropyrimidiny (FP) –⁠ 5-fluorouracil (5-FU) a jeho perorální prekurzory –⁠ jsou dlouhodobě používaná chemoterapeutika v kombinované léčbě řady solidních nádorů. Klinický přínos léčby FP omezuje vznik toxicity, jejíž výskyt se pohybuje mezi 10–40 % léčených pacientů. Farmakokinetiku FP určuje aktivita degradačního enzymu 5-FU –⁠ dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) kódované DPYD genem. Snížení enzymové aktivity DPD u pacientů léčených FP zpomaluje jinak velmi rychlé odbourávání 5-FU a důsledkem je pak překročení terapeutického indexu 5-FU se vznikem závažné až život ohrožující toxicity u přibližně 1,5 % léčených v průběhu prvních cyklů léčby. U pacientů s dědičnými variantami DPYD genu způsobujícími snížení funkční kapacity DPD dochází k tomuto stavu při podání standardní dávky FP. Prevencí vzniku závažné toxicity u nosičů takovýchto variant je snížení dávky zajišťující dostatečnou terapeutickou odpověď při zachování tolerance léčby. Cíl: Ačkoliv asociace mezi poruchou funkce DPD v důsledku alterací DPYD genu je známa přes 20 let, EMA vydala doporučení pro rutinní testování DPYD před podáním FP v dubnu 2020. O měsíc později obdobné národní doporučení formuloval i SÚKL. Doporučení zahrnuje testování 4 variant: c.1905+1G>A, c.1679T>G (p.Ile560Ser), c.2846A>T (p.Asp949Val) a c.1236G>A (p.E412=)/ HapB3. Alternativou genetického testování germinální DNA může být stanovení cirkulující koncentrace uracilu v plazmě. V rámci CZECANCA konzorcia bylo vyšetřeno 10 480 onkologicky nemocných pomocí panelu CZECANCA obsahujícího i gen DPYD, což umožňuje získat dobrou představu o výskytu vrozených alterací DPYD v naší populaci. Zachyceno bylo: 1) 412 nosičů varianty E412=/ hapB3; 2) 79 nosičů varianty D949V; 3) 67 nosičů varianty c.1905+1G>A; 4) 9 nosičů varianty I560S. Celkem jsme nalezli 567/ 10 480 (5,4 %) nosičů DPYD variant, u kterých hrozí vysoké riziko rozvoje závažné až letální toxicity. Kromě nosičů variant se známým funkčním dopadem se ve studované populaci vyskytlo i 11 nosičů (0,1 %) vzácných posunových mutací a 119 (1,1 %) nosičů 87 vzácných missense variant nejasného významu. Závěr: Identifikace doporučených 4 rekurentních dědičných alterací je schopna identifikovat přibližně 4/ 5 patogenních alterací DPYD v naší populaci, a má tedy vysoký potenciál redukovat výskyt závažné toxicity léčby FP. Recentní farmakoekonomické analýzy z různých zemí Evropy nadto shodně prokázaly, že genotypizace všech pacientů před započetím léčby FP je ekonomicky účelnější než léčba závažné toxicity u netestovaných osob.

Podpořeno granty AZV NU20-03-00283; NU20-03-00285.

XVII/ 265. Péče o zdravé nosičky s mutací v genech BRCA1 a BRCA2 –⁠ jaké jsou výsledky po 22 letech existence preventivní ambulance?

Palácová M.

Klinika komplexní onkologické péče LF MU a MOÚ Brno

Preventivní onkologická ambulance MOÚ zajišťuje komplexní preventivní péči pro ženy s vysokým dědičným rizikem nádorů prsu a ovarií způsobeným zárodečnou mutací v genech BRCA1 a BRCA2. Tyto zdravé ženy –⁠ nosičky mutací v genu BRCA1/ BRCA2 –⁠ mají vysoké riziko vzniku karcinomu prsu a karcinomu ovaria. Cílem péče o tyto ženy je ekvivalentní doba života ve srovnání s běžnou ženskou populací. Riziko vzniku nádoru prsu nelze anulovat, nicméně lze ho výrazně zredukovat provedením preventivních operací. V současné době těmto rizikovým ženám můžeme nabízet preventivní operace v rozsahu bilaterální mastektomie (BME) a bilaterální salpingo-ooforektomie (RRSO). Z dalších léčebných variant je to případná chemoprevence tamoxifenem. Většina žen akceptuje pouze pravidelné sledování, jehož cílem je zachytit nádor prsu v klinickém stadiu I do velikosti 1 cm, kdy je riziko relapsu onemocnění pouze 10 %. Je možno je pouze sledovat v pravidelných 6měsíčních intervalech nebo jim nabídnout preventivní operace –⁠ bilaterální totální mastektomii (BME) a gynekologickou operaci –⁠ bilaterální salpingo-oophorektomii (RRSO) s případnou HY. Na našem pracovišti nyní sledujeme 643 žen s mutacemi, z toho 427 žen s mutací v genu BRCA1 a 216 žen s mutací v genu BRCA2. Medián věku při nálezu mutace byl u nosiček mutace v genu BRCA1 31 let, u nosiček mutace v genu BRCA2 36 let. Pro profylaktickou gynekologickou operaci minimálně v rozsahu bilaterální RRSO se rozhodlo 235 žen (37 %), z toho bylo 153 nosiček mutace BRCA1 a 82 nosiček mutace BRCA2. Pouze 25 žen absolvovalo operaci po již dia­gnostikovaném DCIS nebo invazivním karcinomu prsu. Profylaktickou ME absolvovalo 125 žen (19 %), 88 BRCA1 nosiček a 37 nosiček mutace BRCA2. Z toho 56 žen absolvovalo preventivní operaci až po dia­gnóze karcinomu prsu. Preventivní operace si v naší ambulanci, stejně jako v zahraničí, volí menšina sledovaných žen. Karcinom prsu byl nalezen u 80 žen (12 %), u 61 nosiček BRCA1 mutace a u 19 nosiček BRCA2 mutace; DCIS u 14 žen (2,2 %) –⁠ u 8 žen s mutací BRCA1 a 6 žen s mutací BRCA2. Další bližší specifikace celé skupiny žen bude v prezentaci.

XVII/ 371. Germinální mutace v genu POLE a POLD1 jako příčina dědičné dispozice k nádorům

Macháčková E., Házová J., Vašíčková P., Mišove A., Navrátilová M., Valíčková A., Drábová K., Svoboda M., Pavlů H., Foretová L.

Oddělení epidemiologie a genetiky nádorů, MOÚ Brno

Východiska: Zárodečné mutace polymerázy epsilon (gen POLE) a polymerázy delta (gen POLD1) ovlivňují opravnou kapacitu polymerázy a byly popsány jako příčina predispozice mnohočetných kolorektálních adenomů a karcinomů. S PPAP syndromem (polymerase proofreading–associated polyposis) byly asociovány také nádory prsu, dělohy, mozku, ovaria, nádory žaludku, pankreatu, kůže. Mutace v exonukleázové doméně těchto genů byly zaznamenány v souvislosti s MSI-stabilním, ale hypermutovaným (tj. > 10 mutací/ Mb) typem nádoru. Bi-alelické germinální funkčně ztrátové mutace v genu POLE byly popsány jako příčina IMAGe syndromu: primordiálního mikrocefalického nanismu s variabilní imunitní dysfunkcí. Soubor pacientů a metody: DNA vzorky pacientů s genetickou indikací k vyšetření dědičné formy nádorového onemocnění byly analyzovány metodou NGS postupem cílené hybridizace (target enrichment) s multigenovým panelem CZECANCA (> 200 genů). Soubor 3 000 vyšetřených tvoří ze 49 % pacientky s nádorem prsu a/ nebo ovaria; z 6,5 % se jedná o polypózní i nepolypózní kolorektální nádory nebo nádory endometria; 21 % tvoří pacienti s jiným typem solidních nádorů a zbývajících 23,5 % jsou zdraví jedinci s vysoce rizikovou rodinnou anamnézou onkologického onemocnění. Výsledky: Germinální funkčně ztrátová mutace (FS, N, S) v genu POLE byla detekována u osmi vyšetřovaných ze sedmi rodin, zatímco mutace v genu POLD1 byla detekována jedenkrát. Pouze v jednom případě byla mutace v genu POLE zachycena u pacienta s kolorektálním karcinomem a rodinnou anamnézou CRC. V ostatních případech se jednalo o naprostou převahu osobní a rodinné anamnézy nádoru prsu. Jako další nádory se v rodinách vyskytovaly případy nádoru prostaty, leukemie, lymfomy a nádory ovaria. Ve dvou případech měla nosička germinální mutace v genu POLE kromě nádoru prsu dia­gnostikován duplexní nádor (nádor štítné žlázy, melanom). Závěr: V současné době nebylo stanoveno riziko onkologického onemocnění v případě heterozygotních nosičů funkčně ztrátových mutací v genech POLE a POLD1. Nádory s přítomností somatické mutace v exonukleázové doméně reagují slibně na imunoterapii checkpoint inhibitory. Mohlo by se jednat o potenciální cestu terapie také u pacientek s nádorem prsu a germinální mutací v proofreading polymeráze?

Podpořeno MZ ČR –⁠ RVO (MOÚ, 00209808) a AZV ČR: NU20-03-00285.

Literatura: [1] Briggs S, Tomlinson I. Germline and somatic polymerase e and d mutations define a new class of hypermutated colorectal and endometrial cancers. J Pathol 2013; 230(2): 148–153. doi: 10.1002/ path.4185. [2] Logan CV, Murray JE, Parry DA et al. DNA polymerase epsilon deficiency causes IMAGe syndrome with variable immunodeficiency. Am J Hum Genet 2018; 103(6): 1038–1044. doi: 10.1016/ j.ajhg.2018.10.024. [3] Wang F, Zhao X, Wang Y-N et al. Evaluation of POLE and POLD1 mutations as bio­markers for immunotherapy outcomes across multiple cancer types. JAMA Oncol 2019; 5(10): 1504–1506. doi: 10.1001/ jamaoncol.2019.2963.