Postižení jater po jedné dávce nivolumabu – kazuistika a přehled literatury

Stáhnout PDF English version

Autoři: J. Kopecký ¹; O. Kubecek ¹; T. Geryk ²; M. Podhola ²; M. Ziaran ¹; P. Priester ¹; M. Hanisova ¹; S. Borilova ¹
Působiště autorů: Department of Oncology and Radiotherapy, Faculty of Medicine, University Hospital Hradec Kralove ¹; The Fingerland Department of Pathology, Faculty of Medicine, University Hospital Hradec Kralove ²
Vyšlo v časopise: Klin Onkol 2019; 32(2): 133-138
Kategorie: Kazuistika
doi: https://doi.org/10.14735/amko2019133

Souhrn

Východiska: Použití nivolumabu v léčbě metastatického melanomu se v uplynulých letech stalo terapeutickým standardem. I přes jeho nepopiratelnou účinnost se však mohou objevit nežádoucí reakce, vč. akutního poškození jater. Hepatotoxicita způsobená nivolumabem je obvykle popisována jako zvýšení hladin jaterních enzymů s příznaky či bez příznaků. Informace o histopatologických projevech této toxicity existují v omezené míře.

Případ: Uvádíme případ 38leté ženy s metastazujícím maligním melanomem, u které došlo k poškození jater po jedné dávce nivolumabu. Jelikož žádné vyšetření v podobě biochemie, virologie, autoprotilátek ani zobrazovacích metod neodhalilo příčinu jaterního selhávání, byla provedena jaterní biopsie. Histopatologické vyšetření prokázalo edém v portálních polích a smíšený zánět sestávající z eozinofilních a neutrofilních granulocytů. Hlavním nálezem byla prominentní, převážně intracelulární cholestáza.

Závěr:Podle našich znalostí nebyl tento typ jaterního postižení v souvislosti s léčbou nivolumabem dosud popsán. Tento typ jaterního poškození může být spojován s vyšší rezistencí na léčbu kortikosteroidy, s nutností agresivnějšího přístupu či s použitím dalších imunosupresiv, jako např. mykofenolátu mofetil. Tento případ dále upozorňuje na potřebnou obezřetnost, ale i nutnost dobré informovanosti o možných nežádoucích účincích souvisejících s imunoterapií, které, ač nemusejí být časté, mohou být potenciálně život ohrožující.

Tato studie byla podpořena grantem SVV -⁠ 2016 -⁠ 260286 a UK Progres (Q40/06) Lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Hradci Králové.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Obdrženo: 31. 12. 2018

Přijato: 20. 2. 2019

Klíčová slova:

nivolumab – hepatitida – toxicita – kortikosteroidy – autoimunita

Zdroje

1. Robert C, Long GV, Brady B et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 2015; 372 (4): 320–330. doi: 10.1056/NEJMoa1412082.

2. Wang W, Lie P, Guo M et al. Risk of hepatotoxicity in cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors: a systematic review and meta-analysis of published data. Int J Cancer 2017; 141 (5): 1018–1028. doi: 10.1002/ijc.30678.

3. Zhang X, Ran Y, Wang K et al. Incidence and risk of hepatic toxicities with PD-1 inhibitors in cancer patients: a meta-analysis. Drug Des Devel Ther 2016; 10 : 3153–3161. doi: 10.2147/DDDT.S115493.

4. Tan TC, de Boer BW, Mitchell A et al. Levetiracetam as a possible cause of fulminant liver failure. Neurology 2008; 71 (9): 685–686. doi: 10.1212/01.wnl.0000324604.11657.c6.

5. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 2015; 373 (1): 23–34. doi: 10.1056/NEJMoa1504030.

6. Naidoo J, Page DB, Li BT et al. Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies. Ann Oncol 2015; 26 (12): 2375–2391. doi: 10.1093/annonc/mdv383.

7. Champiat S, Lambotte O, Barreau E et al. Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities: a collaborative position paper. Ann Oncol 2016; 27 (4): 559–574. doi: 10.1093/annonc/mdv623.

8. Weber JS, D’Angelo SP, Minor D et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16 (4): 375–384. doi: 10.1016/S1470-2045 (15) 70076-8.

9. Larkin J, Hodi FS, Wolchok JD. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 2015; 373 (13): 1270–1271. doi: 10.1056/NEJMc1509660.

10. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 373 (17): 1627–1639. doi: 10.1056/NEJMoa1507643.

11. Rizvi NA, Mazieres J, Planchard D et al. Activity and safety of nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor, for patients with advanced, refractory squamous non-small-cell lung cancer (CheckMate 063): a phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol 2015; 16 (3): 257–265. doi: 10.1016/S1470-2045 (15) 70054-9.

12. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015; 373 (19): 1803–1813. doi: 10.1056/NEJMoa1510665.

13. Younes A, Santoro A, Shipp M et al. Nivolumab for classical Hodgkin’s lymphoma after failure of both autologous stem-cell transplantation and brentuximab vedotin: a multicentre, multicohort, single-arm phase 2 trial. Lancet Oncol 2016; 17 (9): 1283–1294. doi: 10.1016/S1470-2045 (16) 30167-X.

14. Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2015; 372 (4): 311–319. doi: 10.1056/NEJMoa1411087.

15. Postow MA. Managing immune checkpoint-blocking antibody side effects. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2015; 76–83. doi: 10.14694/EdBook_AM.2015. 35.76.

16. Aithal GP, Watkins PB, Andrade RJ et al. Case definition and phenotype standardization in drug-induced liver injury. Clin Pharmacol Ther 2011; 89 (6): 806–815. doi: 10.1038/clpt.2011.58.

17. Kleiner DE. The histopathological evaluation of drug-induced liver injury. Histopathology 2017; 70 (1): 81–93. doi: 10.1111/his.13082.

18. Johncilla M, Misdraji J, Pratt DS et al. Ipilimumab-associated hepatitis: clinicopathologic characterization in a series of 11 cases. Am J Surg Pathol 2015; 39 (8): 1075–1084. doi: 10.1097/PAS.0000000000000 453.

19. Kleiner DE, Berman D. Pathologic changes in ipilimumab-related hepatitis in patients with metastatic melanoma. Dig Dis Sci 2012; 57 (8): 2233–2240. doi: 10.1007/s10620-012-2140-5.

20. Hofmann L, Forschner A, Loquai C et al. Cutaneous, gastrointestinal, hepatic, endocrine, and renal side-effects of anti-PD-1 therapy. Eur J Cancer 2016; 60 : 190–209. doi: 10.1016/j.ejca.2016.02.025.

21. Gelsomino F, Vitale G, D’Errico A et al. Nivolumab-induced cholangitic liver disease: a novel form of serious liver injury. Ann Oncol 2017; 28 (3): 671–672. doi: 10.1093/annonc/mdw649.

22. Simonelli M, Di Tommaso L, Baretti M et al. Pathological characterization of nivolumab-related liver injury in a patient with glioblastoma. Immunotherapy 2016; 8 (12): 1363–1369. doi: 10.2217/imt-2016-0057.

23. Kleiner DE, Chalasani NP, Lee WM et al. Hepatic histological findings in suspected drug-induced liver injury: systematic evaluation and clinical associations. Hepatology 2014; 59 (2): 661–670. doi: 10.1002/hep.26709.

24. Kumar V, Chaudhary N, Garg M et al. Current diagnosis and management of immune related adverse events (irAEs) induced by immune checkpoint inhibitor therapy. Front Pharmacol 2017; 8 : 49. doi: 10.3389/fphar.2017.00049.

25. Lakomy R, Poprach A. Side effects of modern immunotherapy and how to solve them in the clinics. Klin Onkol 2015; 28 (Suppl 4): 4S103–4S114. doi: 10.14735/amko20154S103.

26. Kopecky J, Kubecek O, Trojanova P et al. Adverse effects of modern treatment of malignant melanoma and their treatment/management. Klin Onkol 2014; 27 (6): 393–400. doi: 10.14735/amko2014393.