Studie ADVANCE – významný pokrok v předcházení kardiovaskulárním komplikacím u DM 2. typu

Pre­ven­ce kardio­vasku­lárních kom­pli­ka­cí u ne­moc­ných s cuk­rov­kou je jed­nou z hlav­ních zdra­vot­ních prio­rit. Od­ha­du­je se, že v ro­ce 2030 bu­de na svě­tě asi 350 mi­li­ó­nů li­dí s cuk­rov­kou. Vět­ši­na z nich ze­mře na kardio­vasku­lární pří­ho­du. Zvláš­tě dů­le­ži­tá je kon­tro­la krev­ní­ho tla­ku (TK), pro­to­že hy­pertenzí tr­pí až 80 % diabe­ti­ků II. ty­pu. Stu­die UKPDS uká­za­la, že sní­že­ní TK vý­znam­ně sni­žu­je ri­zi­ko roz­vo­je kardio­vasku­lárních kom­pli­ka­cí a že anti­hy­pertenzní léč­ba je při­nej­men­ším stej­ně dů­le­ži­tá ja­ko me­ta­bo­lická kon­tro­la pro pro­gnó­zu ne­moc­né­ho [1]. Cí­lo­vé hod­no­ty TK, ja­kých chce­me do­sáh­nout léč­bou, jsou niž­ší u diabe­ti­ků než u ;ostat­ních ne­moc­ných s hy­pertenzí po­dle plat­ných do­po­ru­če­ní by­chom mě­li do­sáh­nout hod­not 130/80 mm Hg [2], ale k těm se při­blí­ží jen men­ši­na ne­moc­ných. Je zná­mo, že blo­ká­to­ry sys­té­mu re­nin–angio­tenzin, tj. ACE–inhi­bi­to­ry a sarta­ny, kro­mě anti­hy­pertenzní­ho účin­ku sni­žu­jí ri­zi­ko roz­vo­je diabe­tické nefro­pa­tie a zpo­ma­lu­jí je­jí progre­si. Diure­ti­ka jsou sil­ná anti­hy­pertenzi­va, zvláš­tě při po­uži­tí v kom­bi­na­ci s ji­ný­mi lát­ka­mi. Thia­zi­do­vá diure­ti­ka jsou však u diabe­ti­ků ne­vhod­ná, pro­to­že zhor­šu­jí glu­kó­zo­vou to­le­ran­ci. Pro­to se ja­ko na­děj­né je­ví lát­ky ty­pu inda­pa­mi­du, kte­ré jsou me­ta­bo­licky ne­utrál­ní. U ne­moc­ných s cuk­rov­kou ne­by­la za­tím zkou­še­na kom­bi­na­ce ACE–inhi­bi­to­ru a diure­ti­ka ve vel­ké morta­litní stu­dii, a to přes­to, že ta­to dvojkombi­na­ce je vel­mi účin­ná a ra­cio­nál­ní z hle­dis­ka me­cha­nizmu pů­so­be­ní obou lé­ků. Ne­ní ta­ké jas­né, zda má­me po­dá­vat anti­hy­pertenzní léč­bu všem diabe­ti­kům, te­dy i těm, kte­ří ma­jí nor­mál­ní hod­no­ty TK.

Ty­to otáz­ky ře­ši­la stu­die ADVANCE (Ac­ti­on in Dia­be­tes and VAscu­lar di­sea­ses: Pre­te­rAx and DiamicroN MR Controlled Eva­lua­tion). Je­jí hlav­ní vý­sled­ky by­ly pre­zen­to­vá­ny na le­toš­ním Evrop­ském kardio­lo­gickém kon­gre­su za­čát­kem zá­ří a by­ly pub­li­ko­vá­ny v ča­so­pi­su Lancet [3]. Jde o rando­mi­zo­va­nou stu­dii, ;kte­rá pro­bí­ha­la ve 20 ze­mích ce­lé­ho svě­ta včet­ně Čes­ké re­pub­li­ky účast­ni­lo se jí 215 cen­ter. By­lo rando­mi­zo­vá­no cel­kem 11 140 ne­moc­ných s cuk­rov­kou 2. ty­pu, a to buď na léč­bu fix­ní kom­bi­na­cí pe­rindopril –⁠ inda­pa­mid, ne­bo na pla­ce­bo. Ne­zá­vis­le na té­to léč­bě by­li ne­moc­ní rando­mi­zo­vá­ni ješ­tě buď na strikt­ní kon­tro­lu gly­ke­mie po­mo­cí glikla­zi­du, ne­bo na stan­dard­ní léč­bu diabe­tu. Vý­sled­ky ohled­ně vý­zna­mu me­ta­bo­lické kon­tro­ly do­sud ne­jsou zná­my, pro­to­že sle­do­vá­ní ne­moc­ných ješ­tě pro­bí­há.

By­li za­řa­ze­ni ne­moc­ní ve vě­ku od 55 let, u nichž cuk­rov­ka by­la diagnosti­ko­vá­na po 30. ro­ce vě­ku. Na­víc mu­se­li mít v ana­mné­ze pro­dě­la­nou kardio­vasku­lární pří­ho­du ne­bo ale­spoň 1 kardio­vasku­lární ri­zi­ko­vý fak­tor ne­bo spe­ci­fic­kou diabe­tickou kom­pli­ka­ci (ledvinnou či oč­ní). Ne­moc­ní by­li nej­prve sle­do­vá­ni v 6tý­den­ní za­bí­ha­cí pe­rio­dě, kdy všich­ni do­sta­li níz­kou dáv­ku fix­ní lé­čeb­né kom­bi­na­ce: 2 mg pe­rindopri­lu a 0,625 mg inda­pa­mi­du. Ti, kte­ří léč­bu sná­še­li a sou­hla­si­li s dal­ším sle­do­vá­ním, by­li po­té rando­mi­zo­vá­ni na ak­tiv­ní léč­bu ne­bo pla­ce­bo. Ne­moc­ní v ak­tiv­ní sku­pi­ně do­sta­li ve dvo­ji­tě sle­pé fá­zi nej­prve stej­nou níz­kou dáv­kou fix­ní kom­bi­na­ce po do­bu 3 mě­sí­ců a po­té by­la dáv­ka zdvojná­so­be­na. Ostat­ní léč­bu včet­ně anti­hy­pertenzních lé­ků by­lo mož­no ne­moc­ným po­dá­vat s 2 vý­jim­ka­mi: ne­by­lo po­vo­le­no po­dá­vat thia­zi­do­vé diure­ti­kum, a po­kud ošet­řu­jí­cí lé­kař po­va­žo­val za vhod­né po­dá­vat ne­moc­né­mu ACE–inhi­bi­tor na­víc opro­ti za­sle­pe­né léč­bě, mo­hl po­dá­vat pou­ze pe­rindopril do ma­xi­mál­ní dáv­ky 4 mg, aby spo­lu se za­sle­pe­nou léč­bou ne­by­la pře­kro­če­na ma­xi­mál­ní po­vo­le­ná dáv­ka 8 mg. Ne­moc­ní by­li sle­do­vá­ni kaž­dých 3–6 mě­sí­ců, by­ly pro­vá­dě­ny mě­ře­ní TK va­li­di­zo­va­ným osci­lo­metrickým pří­stro­jem, la­bo­ra­tor­ní kon­tro­ly, vy­šet­ře­ní oč­ní­ho po­za­dí a do­taz­ní­ky ke zjiš­ťo­vá­ní kva­li­ty ži­vo­ta a kogni­tivních funk­cí. Prů­měr­ná do­ba sle­do­vá­ní by­la 4,3 ro­ku.

Prů­měr­ný věk při vstu­pu do stu­die byl 66 let, 43 % ne­moc­ných by­ly že­ny. TK byl 145/81 mm Hg, po­dle anamné­zy by­lo 69 % ne­moc­ných by­lo lé­če­no pro hy­pertenzi. TK po­kle­sl při ak­tiv­ní léč­bě ví­ce než v kon­trol­ní sku­pi­ně br­zy po za­há­je­ní dvo­ji­tě sle­pé fá­ze. Prů­měr­ný roz­díl me­zi obě­ma sku­pi­na­mi byl 5,6 mm Hg pro systo­lický a 2,2 mm Hg pro diasto­lický TK. Za pri­már­ní cíl stu­die by­lo sta­no­ve­no spo­leč­né vy­hod­no­ce­ní no­vě vznik­lých makro­vasku­lárních a mikro­vasku­lárních pří­hod: kardio­vasku­lární úmr­tí, ne­fa­tální in­farkt myo­kar­du a moz­ko­vá mrt­vi­ce, no­vě vznik­lá nefro­pa­tie ne­bo je­jí vý­znam­né zhor­še­ní (roz­voj makroalbu­mi­nu­rie, zdvo­je­ní hla­di­ny krea­ti­ni­nu na hod­no­tu nej­mé­ně 200 umol/l) a vznik zá­važ­né re­ti­no­pa­tie. Vý­skyt pri­már­ní­ho cí­le byl sta­tis­tic­ky vý­znam­ně sní­žen, a to o 9 %, ak­tiv­ní léč­bou. Do­šlo rov­něž k vý­znam­né­mu po­kle­su jak kardio­vasku­lární, tak cel­ko­vé morta­li­ty (o 18 % a o 14 %). Vý­skyt ledvinných kom­pli­ka­cí byl sní­žen nej­ví­ce, a to o 21 %. Ana­lý­za pod­sku­pin ne­moc­ných uká­za­la, že úči­nek léč­by se ne­li­šil v zá­vis­los­ti na po­čá­teč­ním TK, na me­ta­bo­lické kon­tro­le (po­dle hla­di­ny po­čá­teč­ní­ho gly­ko­va­né­ho he­moglo­bi­nu) ne­bo v zá­vis­los­ti na dal­ší pří­datné léč­bě. Úči­nek léč­by byl o ně­co vět­ší u star­ších ne­moc­ných nad 65 let.

Stu­die ADVANCE te­dy uká­za­la, že léč­ba kom­bi­na­cí ACE–inhi­bi­to­ru a me­ta­bo­licky neu­trál­ní­ho diure­ti­ka u ne­moc­ných s cuk­rov­kou 2. ty­pu je dob­ře to­le­ro­vá­na a je pří­nosná, pro­to­že vý­znam­ně sni­žu­je ri­zi­ko cévních a srdeč­ních kom­pli­ka­cí včet­ně úmr­tí na ně. Ta­to léč­ba mů­že být kom­bi­no­vá­na s dal­ší­mi lé­ky na sní­že­ní TK i s anti­hy­perli­pi­de­mickou a antiagre­gační léč­bou. Vý­ho­dou je ta­ké fakt, že po po­čá­teč­ní titra­ci dáv­ky je mo­ni­to­ro­vá­ní léč­by vel­mi jed­no­du­ché a kon­tro­ly sta­čí v del­ších ča­so­vých od­stu­pech. Z vý­sled­ků vy­plý­vá, že po­dá­vá­ní té­to kom­bi­na­ce po do­bu 5 let za­brá­ní úmr­tí 1 ne­moc­né­ho na kaž­dých 79 ne­moc­ných. Z těch­to dů­vo­dů je tře­ba zva­žo­vat ru­tin­ní po­dá­vá­ní té­to léč­by všem ne­moc­ným s cuk­rov­kou 2. ty­pu.

doc. MUDr. Jan Fi­li­pov­ský, CSc.

II. in­ter­ní kli­ni­ka LF a FN, Pl­zeň