Plicní arteriální hypertenze


Pulmonary arterial hypertension

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a potentially fatal disease of pulmonary arterioles. Genetic predisposition plays a role in the pathophysiology of the disease, as well as a number of exogenous factors which cause endothelial dysfunction and subsequent vasoconstriction, vascular remodelling and thrombosis primarily in the region of small pulmonary arteries. The symptomatology of PAH is non–specific, hence the high rate of late-diagnosed cases of the disease. Patients with higher risk of pulmonary hypertension (i.e. systemic sclerodermia and HIV patients, patients with portal hypertension preceding liver transplantation and first grade relatives of PAH patients) should have preventative echocardiography examinations on a regular basis. The treatment of pulmonary hypertension is extremely complex and expensive, and therefore it is confined to specialised centres. The choice of PAH pharmacotherapy depends on the outcome of the acute pulmonary vasodilator test. Only patients with a positive outcome (11 % of patients) are indicated for the treatment by high doses of calcium channel blockers. This is what we call „conventional“ treatment, together with anticoagulation treatment and the treatment of heart failure. In case of a negative outcome of the test, „specific“ pharmacotherapy (prostanoids, endothelin receptor antagonists, phosphodiesterase 5 inhibitors) with both vasodilator and antiproliferative and antiaggregation effect are indicated in addition to chronic anticoagulation treatment. In patients in NYHA functional class (II) and III, treatment is initiated with bosentan, alternatively with sildenafil. Prostacyclin is the basic therapy in NYHA functional class IV. In a number of cases, monotherapy does not provide optimum response. Combination therapy is a rational alternative in such case, using several specific drugs. Once the possibilities of pharmacotherapy have been exhausted, atrial septostomy and lung transplantation can be considered. In addition to research for better therapeutic procedures for PAH, a major challenge in PAH treatment today is timely and correct diagnosing based on a correctly formulated suspicion. Still toady, great part of PAH patients is referred to specialised centres in advanced stages of the disease.

Keywords:
pulmonary arterial hypertension – conventional treatment – specific treatment – calcium channel blockers – prostanoids – endothelin receptor antagonists – phosphodiesterase 5 inhibitors


Autoři: P. Jansa ;  D. Ambrož ;  T. Paleček ;  P. Poláček ;  J. Marešová ;  L. Jelínková ;  M. Aschermann ;  A. Linhart
Vyšlo v časopise: Kardiol Rev Int Med 2007, 9(3): 145-153

Souhrn

Plicní arteriální hypertenze (PAH) je potenciálně fatální onemocnění plicních arteriol. V patofyziologii se různou měrou uplatňuje genetická dispozice a dále řada faktorů zevních, které vedou k endoteliální dysfunkci s následnou vazokonstrikcí, cévní remodelací a trombózou, zejména v oblasti malých plicních tepen. Symptomatologie PAH je nespecifická, proto je také stanovení diagnózy často pozdní. Nemocné se zvýšeným rizikem vzniku plicní hypertenze (pacienti se systémovou sklerodermií, infekcí HIV, portální hypertenzí před transplantací jater a prvostupňoví příbuzní nemocných s PAH) je nutno preventivně echokardiograficky vyšetřovat. Léčba plicní hypertenze je značně komplikovaná a ekonomicky mimořádně náročná. Proto je soustředěna do specializovaných center. O způsobu farmakoterapie PAH rozhoduje test akutní plicní vazodilatace. Pouze nemocní s pozitivním testem (11 % pacientů) jsou indikováni k léčbě vysokými dávkami blokátorů kalciových kanálů. Tato terapie se spolu s antikoagulační léčbou a léčbou srdečního selhání označuje jako léčba konvenční. V případě negativního testu je vedle chronické antikoagulační léčby indikována tzv. specifická farmakoterapie (prostanoidy, antagonisté endotelinových receptorů, inhibitory fosfodiesterázy 5) s účinky nejen vazodilatačními, ale rovněž antiproliferačními a antiagregačními. U pacientů ve funkčním stadiu NYHA (II) a III se léčba zahajuje bosentanem, alternativně sildenafilem. Ve funkčním stadiu NYHA IV je základem terapie intravenózní prostacyklin. V řadě případů není odpověď na monoterapii optimální. Jednu z racionálních alternativ pak představuje kombinační léčba několika specifickými farmaky. V případě vyčerpání možností farmakoterapie padá v úvahu atriální septostomie a transplantace plic. Největší současnou výzvou u PAH je vedle hledání dokonalejších léčebných postupů zejména včasná a správná diagnóza na základě správně vysloveného podezření. I dnes je totiž velká část nemocných stále referována do specializovaných center až v pokročilých stádiích onemocnění.

Klíčová slova:
plicní arteriální hypertenze – konvenční léčba – specifická léčba – blokátory kalciových kanálů – prostanoidy – antagonisté endotelinových receptorů – inhibitory fosfodiesterázy 5

Úvod a kla­si­fi­ka­ce

Plic­ní arte­riální hy­per­ten­ze (PAH) je pri­már­ní one­moc­ně­ní plic­ních arte­riol, kte­ré je he­mo­dy­na­micky cha­rak­te­ri­zo­vá­no vze­stu­pem střed­ní­ho tla­ku v plicni­ci nad 25 mm Hg v kli­du a 30 mm Hg při zá­tě­ži, nor­mál­ním tla­kem v zaklí­ně­ní a plic­ní cév­ní re­zistencí nad 3 WU (Woodo­vy jed­not­ky). PAH bez léč­by rych­le progre­du­je a po­stup­ně ve­de k pra­vostranné­mu sr­deč­ní­mu se­lhá­ní a ke smr­ti.

Prv­ní pří­pad PAH (dří­ve ozna­čo­va­né ja­ko pri­már­ní plic­ní hy­per­ten­ze) po­psal v ro­ce 1891 Romberg ja­ko skle­ró­zu plic­ní tep­ny. Ter­mín pri­már­ní plic­ní hy­per­ten­ze za­ve­dl v ro­ce 1951 Da­vid Dresda­le pro ná­lez etio­lo­gicky ne­vy­svět­li­tel­né plic­ní hy­per­ten­ze. Do 50. let mi­nu­lé­ho sto­le­tí se rov­něž da­tu­jí sna­hy o léč­bu plic­ní hy­per­ten­ze krát­ko­do­bým po­dá­ním va­zo­di­la­tancií bez vý­raz­něj­ší­ho dlou­ho­do­bé­ho úspě­chu. Te­ra­peu­tic­ký ni­hi­lizmus byl dů­vo­dem re­la­tiv­ně okra­jo­vé­ho zá­jmu kli­ni­ků o to­to one­moc­ně­ní. Po­slé­ze se sta­la ur­či­tou na­dě­jí pro ne­moc­né s PAH trans­plan­ta­ce plic ne­bo srd­ce a plic, bo­hu­žel se znač­ně ne­příz­ni­vý­mi vý­sled­ky. Zá­sad­ní změ­nu při­nes­lo až stu­di­um ce­lu­lárních a subce­lu­lárních me­cha­nizmů vzni­ku one­moc­ně­ní a za­ve­de­ní spe­ci­fic­ké farma­ko­te­ra­pie v 90. le­tech 20. sto­le­tí.

Zvý­še­ný zá­jem o plic­ní hy­pertenzi ve­dl rov­něž ke vzni­ku no­vých kla­si­fi­kač­ních sché­mat. Ved­le kla­sic­ké pa­to­fy­zio­lo­gické kla­si­fi­ka­ce roz­dě­lu­jí­cí plic­ní hy­pertenzi na pre­ka­pi­lární (zvý­še­ný tlak v plicni­ci, nor­mál­ní v zaklí­ně­ní), postka­pi­lární (zvý­še­ný tlak v plicni­ci i v zaklí­ně­ní) a hy­perki­ne­tickou (při vy­so­kém mi­nu­to­vém vý­de­ji) je dnes chro­nic­ká plic­ní hy­per­ten­ze dě­le­na po­dle kli­nic­ké (Be­nát­ské) kla­si­fi­ka­ce do 5 ka­te­go­rií: na PAH, plic­ní hy­pertenzi při srdeč­ních one­moc­ně­ních, plic­ní hy­pertenzi při res­pi­rač­ních one­moc­ně­ních, plic­ní hy­pertenzi při chro­nic­ké trombo­tické a/ne­bo embo­lické ne­mo­ci a plic­ní hy­pertenzi z ji­ných pří­čin (tab. 1) [1,2]. Do sku­pi­ny PAH je řa­ze­na pře­de­vším idio­pa­tická a fa­mi­li­ár­ní PAH a dá­le řa­da sta­vů, v je­jichž pa­to­ge­ne­zi se prav­dě­po­dob­ně uplat­ňu­jí po­dob­né pa­to­fy­zio­lo­gické me­cha­nizmy a kte­ré jsou po­dob­ným způ­so­bem ovliv­ni­tel­né farma­ko­te­ra­pií (aso­cio­va­ná PAH). Zvlášt­ní sku­pi­nu PAH před­sta­vu­je plic­ní ve­nooklu­zivní ne­moc a plic­ní ka­pi­lární he­mangio­ma­tó­za, kte­ré jsou cha­rak­te­ri­zo­va­né plic­ní oklu­zivní ve­no­pa­tií a mikro­vasku­lo­pa­tií. Ty­to 2 kli­nic­ké jed­not­ky vy­ka­zu­jí jak morfo­lo­gické zna­ky ty­pic­ké pro PAH (hy­per­tro­fie mé­die, fibró­za inti­my, ple­xi­formní lé­ze), tak ob­raz ty­pic­ký pro postka­pi­lární plic­ní hy­pertenzi (plic­ní edém, di­la­ta­ce lym­fa­tic­kých cév). Kli­nic­ky ne­jsou od­li­ši­tel­né od idio­pa­tické PAH. Léč­ba prosta­cykli­nem však v těch­to pří­pa­dech na roz­díl od ji­ných pří­pa­dů PAH ve­de k ry­chlé­mu roz­vo­ji plicní­ho edé­mu.

Tab. 1. jp_31816_t_1
jp_31816_t_1

Pa­to­fy­zio­lo­gie

Na roz­vo­ji PAH se ne­po­chyb­ně po­dí­lí kom­bi­na­ce fak­to­rů zev­ních a ge­ne­tic­kých, kte­ré vy­tvá­ře­jí pod­mín­ky pro vznik ne­mo­ci [3]. Fa­mi­li­ár­ní vý­skyt PAH byl v li­te­ra­tu­ře do­ku­men­to­ván vel­mi čas­ně po prv­ním po­pi­su one­moc­ně­ní již v ro­ce 1954 [4]. Bě­hem dal­ších de­se­ti­le­tí by­ly pub­li­ko­vá­ny prá­ce po­pi­su­jí­cí dal­ší ro­di­ny po­sti­že­né tím­to one­moc­ně­ním. Vý­voj v ge­ne­tic­kém ma­po­vá­ní ge­nů pro dě­dič­ná one­moc­ně­ní v 90. le­tech mi­nu­lé­ho sto­le­tí umož­nil sys­te­ma­tic­ké hle­dá­ní ge­nů zod­po­věd­ných za vý­skyt PAH v již dří­ve iden­ti­fi­ko­va­ných ro­di­nách. Za po­mo­ci ge­ne­tic­kých map a ge­ne­tic­kých DNA marke­rů (mikro­sa­te­li­ty) by­lo mož­no v těch­to ro­di­nách pro­vést tzv. ce­lo­ge­no­mo­vý scan, kte­rý repro­du­ko­va­telně pro­ka­zo­val ge­ne­tic­kou vaz­bu one­moc­ně­ní s marke­ry na chro­mo­zo­mu 2q31–32 [5,6]. Ana­lý­za 1 z kan­di­dát­ních ge­nů v tom­to ge­no­mo­vém re­gio­nu pro­ká­za­la u po­sti­že­ných pro­bandů mu­ta­ce v ge­nu BMPR2 (Bo­ne morpho­ge­ne­tic pro­tein re­ceptor 2), kte­rý pat­ří do ro­di­ny re­cepto­rů pro TGF–be­ta (Transforming growth factor – be­ta) [7]. Do­po­sud do­ku­men­to­va­né mu­ta­ce v tom­to ge­nu svěd­čí pro tzv. pri­vát­ní cha­rak­ter mu­ta­cí, te­dy spe­ci­fic­ký vý­skyt mu­ta­cí v kaž­dé ro­di­ně. Vět­ši­na do­ku­mento­va­ných mu­ta­cí ve­de k před­čas­né termi­na­ci transla­ce pro­tei­nu a tím k po­ru­še je­ho funk­ce. U zdra­vých je­din­ců BMP inhi­bu­je pro­li­fe­ra­ci a in­du­ku­je apoptó­zu bu­něk hlad­ké­ho sval­stva ve stě­ně plic­ních arte­riol a má antia­poptický úči­nek na endo­te­liální buň­ky. U ne­moc­ných s PAH má BMP na buň­ky hlad­ké­ho sval­stva úči­nek pro­li­fe­ra­tivní a proa­popto­tický úči­nek je ze­sí­len. Antia­popto­tický úči­nek na buň­ky endo­te­liální se mě­ní rov­něž v proa­popto­tický. V pří­pa­dě fa­mi­liární­ho vý­sky­tu PAH se jed­ná o one­moc­ně­ní pře­ná­še­né auto­zo­málně, do­mi­nant­ně s va­ria­bil­ní pe­netrancí (jen 10–20 % no­si­te­lů mu­ta­ce má pro­je­vy one­moc­ně­ní) a ex­pre­si­vi­tou (tzn. zá­važností pro­je­vů ma­ni­festní­ho one­moc­ně­ní). Že­ny jsou fa­mi­liárním i spo­ra­dic­kým one­moc­ně­ním po­sti­že­ny čas­tě­ji. Zdá se, že je pří­tom­na tzv. ge­ne­tic­ká anti­ci­pa­ce, zná­má na­pří­klad u Huntingto­no­vy cho­rey, u níž se u kaž­dé ná­sle­du­jí­cí za­tí­že­né ge­ne­ra­ce pro­je­ví po­sti­že­ní dří­ve a/ne­bo je kli­nic­ky zá­važ­něj­ší.

U idio­pa­tické PAH mů­že být pří­tom­na mu­ta­ce BMPR2 při­bliž­ně u 10–20 % pa­ci­en­tů a v tom­to pří­pa­dě se prav­dě­po­dob­ně jed­ná o no­vé mu­ta­ce, kte­ré mo­hou být dá­le pře­dá­ny po­tom­kům. Zby­lých 80–90 % těch­to pa­ci­en­tů před­sta­vu­je dů­le­ži­tou sku­pi­nu pro dal­ší vý­zkum, ne­boť mi­ni­mál­ně u čás­ti z nich lze před­po­klá­dat vý­znam­nou ge­ne­tic­kou kom­po­nen­tu. Ta­ké ve sku­pi­ně pa­ci­en­tů s PAH, kte­ří anamnesticky uží­va­li ně­kte­rá ano­rekti­ka, by­ly na­le­ze­ny mu­ta­ce v ge­nu BMPR2, a to asi u 10 % ne­moc­ných.

U pa­ci­en­tů s he­re­di­tární he­mo­ra­gickou te­leangiekta­zií (HHT, M. Rendu–Osler–We­ber typ 2) by­la iden­ti­fi­ko­vá­na mu­ta­ce v ge­nu ALK1 (acti­vin re­ceptor–li­ke ki­na­se 1), kte­rý ty­to pa­ci­en­ty kro­mě pro­je­vů HHT vy­sta­vu­je ri­zi­ku vzni­ku PAH [8].

U ne­moc­ných s idio­pa­tickou PAH je ta­ké v 65 % pří­pa­dů pří­tom­na v ho­mo­zy­gotní kon­sti­tu­ci va­ri­an­ta po­ly­morfizmu v ob­las­ti pro­mo­to­ru ge­nu pro se­ro­to­ni­no­vý trans­por­tér, je­hož zvý­še­ná ak­ti­vi­ta sou­vi­sí s hy­perpla­zií bu­něk hlad­ké­ho sval­stva ve stě­ně plic­ních arte­riol.

Hlav­ní změ­ny v ob­las­ti plic­ní mikro­cirku­la­ce u pa­ci­en­tů s PAH za­hr­nu­jí va­zo­konstrikci, cév­ní re­mo­de­la­ci a trombó­zu v dů­sled­ku re­la­tiv­ně vyš­ší pro­duk­ce fak­to­rů s účin­ky va­zo­konstrikční­mi, růsto­vý­mi a trombo­genní­mi než fak­to­rů s účin­ky va­zo­di­la­tační­mi, antipro­li­fe­rační­mi a antitrombo­tický­mi při endo­te­liální dysfunkci.

Prosta­cyklin a trombo­xan A2 jsou hlav­ní me­ta­bo­li­ty ky­se­li­ny ara­chi­do­no­vé. Prosta­cyklin je sil­ný va­zo­di­la­tá­tor, inhi­bi­tor ak­ti­va­ce trombo­cy­tů a má rov­něž vý­znam­né účin­ky antipro­li­fe­rační. Trombo­xan A2 je na­pro­ti to­mu účin­ný va­zo­konstriktor a destičko­vý ago­nista. U ne­moc­ných s PAH je me­ta­bo­lizmus po­su­nut ve pro­spěch trombo­xa­nu.

U PAH je do­ku­men­to­vá­na zvý­še­ná plazma­tická kon­cent­ra­ce va­zo­konstrikční­ho endo­te­li­nu–1 a se­ro­to­ni­nu. Oba ty­to fak­to­ry rov­něž na­vo­zu­jí bu­něč­nou pro­li­fe­ra­ci. U pa­ci­en­tů s idio­pa­tickou PAH na­lé­zá­me dá­le sní­že­nou kon­cen­tra­ci se­ro­to­ni­nu v krev­ních destičkách.

U pa­ci­en­tů s PAH je pro­ká­zá­na sní­že­ná ak­ti­vi­ta endo­te­liální NO syn­té­zy. Ta je však na­opak zvý­še­na v ple­xi­formních lé­zích, kde prav­dě­po­dob­ně fa­ci­li­tu­je pro­li­fe­ra­ci endo­te­liálních bu­něk. Ta­ké kon­cent­ra­ce dal­ší­ho va­zo­di­la­tační­ho fak­to­ru, va­zoaktivní­ho intesti­nální­ho pepti­du, je u PAH sní­že­na v sé­ru i v plic­ní tká­ni.

V pa­to­fy­zio­lo­gii PAH hra­jí dů­le­ži­tou ro­li draslí­ko­vé ka­ná­ly [9]. Re­gu­lu­jí kon­cen­tra­ci vá­pe­na­tých a draslí­ko­vých ion­tů v krev­ních destičkách, buň­kách hlad­ké­ho sval­stva a v endo­te­liálních buň­kách. Kon­cent­ra­ce Ca2+ v cy­to­zo­lu ovliv­ňu­je cév­ní to­nus, kon­cent­ra­ce K+ mo­du­lu­je apoptó­zu a cév­ní re­mo­de­la­ci. Inhi­bi­ce voltá­žo­vě ří­ze­ných draslí­ko­vých ka­ná­lů (Kv), např. hy­po­xií a de­ri­vá­ty fenflu­ra­mi­nu ne­bo je­jich downre­gu­la­ce, ve­de k de­po­la­ri­za­ci bu­něčné mem­brá­ny a k influ­xu vá­pe­na­tých ion­tů do cy­to­zo­lu. V trombo­cy­tech do­chá­zí ke zvý­še­ní eflu­xu se­ro­to­ni­nu a k inhi­bi­ci je­ho zpět­né­ho vy­chy­tá­vá­ní. Dů­sled­kem je va­zo­konstrikce a pro­li­fe­ra­ce.

U ne­moc­ných s PAH na­lé­zá­me v řa­dě pří­pa­dů po­zi­ti­vi­tu autopro­ti­lá­tek, in­fil­tra­ci cévních lé­zí zá­nětli­vý­mi ele­men­ty a de­po­zi­ta komple­mentu ve stě­ně plic­ních cév. To mů­že po­uka­zo­vat na ro­li zá­ně­tu v pa­to­fy­zio­lo­gii PAH.

U PAH je zná­ma řa­da abnormit koagu­lační­ho a fibri­no­ly­tické­ho sys­té­mu. Zvý­še­na bý­vá hla­di­na von Willebrando­va fak­to­ru, fibri­no­pepti­du A, inhi­bi­to­ru akti­vá­to­ru plazmi­no­ge­nu a trombo­xa­nu. Na­opak sní­že­na bý­vá hla­di­na tká­ňo­vé­ho akti­vá­to­ru plazmi­no­ge­nu a trombo­mo­du­li­nu. Dů­sled­kem je zvý­še­ná po­ho­to­vost ke vzni­ku trombů.

Ze zev­ních fak­to­rů po­dí­le­jí­cích se na roz­vo­ji PAH je znám vliv hy­po­xie, ano­rektik, me­tamfe­ta­mi­nu ko­kai­nu a ně­kte­rých in­fek­cí.

Akut­ní hy­po­xie ve­de k sys­té­mo­vé va­zo­di­la­ta­ci a k va­zo­konstrikci v ma­lém obě­hu ces­tou zvý­še­ní se­kre­ce endo­te­li­nu, se­ro­to­ni­nu a sní­že­ním ak­ti­vi­ty voltá­žo­vě ří­ze­ných draslí­ko­vých ka­ná­lů v buň­kách hlad­ké­ho sva­lu v cév­ní stě­ně.

Vyš­ší ri­zi­ko vzni­ku PAH u osob uží­va­jí­cích ně­kte­rá ano­rekti­ka (ami­no­rex fu­ma­rát, fenflu­ra­min, dexfenflu­ra­min) lze vy­svět­lit je­jich pů­so­be­ním na zvý­še­ní eflu­xu se­ro­to­ni­nu z trombo­cy­tů [10]. Ele­va­ce tla­ků v plicni­ci mů­že být patr­na již po 3–4 týd­nech uží­vá­ní ano­rektik, k roz­vo­ji PAH je však tře­ba zpra­vid­la ví­ce než 6 mě­sí­ců.

V pa­to­fy­zio­lo­gii PAH aso­cio­va­né se sys­té­mo­vý­mi one­moc­ně­ní­mi po­ji­va bu­de ne­po­chyb­ně zá­sad­ní ro­le zá­ně­tu.

Pří­tom­nost pe­ri­vasku­lární zá­nětli­vé in­filt­ra­ce uka­zu­je na ro­li zá­ně­tu ta­ké u PAH aso­cio­va­né s HIV in­fek­cí. V pa­to­fy­zio­lo­gii se před­po­klá­dá pů­so­be­ní cy­to­ki­nů, růsto­vých fak­to­rů a endo­te­li­nu. V ak­ti­va­ci zá­nětli­vých me­cha­nizmů hra­jí zřej­mě zá­sad­ní ro­li ně­kte­ré pro­tei­ny vi­ru HIV (pro­tei­ny Tat, Nef) [11].

U PAH aso­cio­va­né s vro­ze­ný­mi sr­deč­ní­mi va­da­mi je v pa­to­fy­zio­lo­gii roz­ho­du­jí­cí chro­nic­ká ex­po­zi­ce plic­ní cir­ku­la­ce zvý­še­né­mu prů­to­ku kr­ve.

V roz­vo­ji porto­pulmo­nální hy­per­ten­ze mů­že být jed­ním z klí­čo­vých me­cha­nizmů pře­stup va­zoaktivních me­diá­to­rů z portální do plic­ní cir­ku­la­ce při ote­vře­ných por­to–sys­té­mo­vých zkra­tech. Tak­to mů­že pů­so­bit např. se­ro­to­nin pro­du­ko­va­ný ente­rochro­ma­finní­mi buňka­mi ve stře­vě.

Vý­skyt PAH je rov­něž vyš­ší u ně­kte­rých he­ma­to­lo­gických one­moc­ně­ní. U myelo­dysplastické­ho synd­ro­mu je pří­či­na vzni­ku plic­ní hy­per­ten­ze multi­fakto­riální, mů­že se na ní po­dí­let sple­nekto­mie, portální hy­per­ten­ze ne­bo in­filt­ra­ce plicní­ho pa­renchy­mu he­ma­to­poe­tický­mi buňka­mi. By­ly rov­něž po­psá­ny vzác­né pří­pa­dy plic­ní hy­per­ten­ze u esenciální trombo­cy­te­mie, ß–ta­la­se­mie a srpko­vi­té ané­mie.

Epi­de­mio­lo­gie a pro­gnó­za

Plic­ní arte­riální hy­pertenzí tr­pí na ce­lém svě­tě ne­po­chyb­ně ně­ko­lik mi­li­o­nů oby­va­tel. Vět­ši­na pří­pa­dů však, ze­jmé­na v mé­ně eko­no­mic­ky roz­vi­nu­tých ze­mích, uni­ká dia­gnó­ze. V Evro­pě, USA, Ka­na­dě a Ja­pon­sku se vý­skyt PAH od­ha­du­je na ně­ko­lik set ti­síc pří­pa­dů.

Po­dle úda­jů z fran­couz­ské­ho ná­rod­ní­ho re­gistru je mi­ni­mál­ní pre­va­lence PAH 15 ne­moc­ných na mi­li­on oby­va­tel, zhru­ba 43 % před­sta­vu­jí ne­moc­ní s idio­pa­tickou a fa­mi­li­ár­ní PAH [12]. Nej­vyš­ší vý­skyt PAH je u li­dí ve vě­ku 41–60 let, pře­kva­pi­vě čas­tě­ji u mu­žů.

Idio­pa­tická PAH se v po­pu­la­ci vy­sky­tu­je s roč­ní inci­dencí 2–5 pří­pa­dů, po­dle NIH (Na­tio­nal Insti­tu­te of Health) re­gistru jsou čas­tě­ji po­sti­že­ny že­ny (1,7krát čas­tě­ji). Fa­mi­li­ár­ní for­ma tvo­ří 6–10 % pří­pa­dů PAH.

Od­had pre­va­lence PAH u ne­moc­ných se sys­té­mo­vý­mi one­moc­ně­ní­mi po­ji­va je ob­tíž­ný, ne­boť schá­zí kon­zi­stent­ní epi­de­mio­lo­gická stu­die. Pub­li­ko­va­né úda­je se po­hy­bu­jí v ši­ro­kém roz­me­zí vzhle­dem k ne­jed­not­ně uží­va­né de­fi­ni­ci PAH a rozdílné­mu me­to­dické­mu pří­stu­pu při sta­no­ve­ní ne­bo od­ha­du tla­ku v plicni­ci. Sy­sté­mo­vá skle­ro­dermie, ze­jmé­na je­jí CREST va­ri­an­ta, je nej­čas­těj­ší pří­či­nou PAH me­zi sys­té­mo­vý­mi one­moc­ně­ní­mi. V pub­li­ka­ci zpra­co­vá­va­jí­cí úda­je z re­gistru 722 ne­moc­ných se sys­té­mo­vou skle­ro­dermií ve Vel­ké Bri­tá­nii je pre­va­lence PAH udá­vá­na zhru­ba 12 % [13]. V ji­né sku­pi­ně 930 pa­ci­en­tů se sys­té­mo­vou skle­ro­dermií by­la ku­mu­la­tivní inci­dence PAH 13 %. U sys­té­mo­vé­ho lu­pus erythe­ma­to­des je plic­ní hy­per­ten­ze pří­tom­na u 5–10 % pa­ci­en­tů. Vzác­ně se PAH vy­sky­tu­je u revma­toidní artri­ti­dy, derma­to­myo­zi­ti­dy, po­ly­myo­zi­ti­dy a Sjögre­no­va synd­ro­mu. PAH u sys­té­mo­vých one­moc­ně­ní po­sti­hu­je ze­jmé­na že­ny. Ve srov­ná­ní s idio­pa­tickou PAH se one­moc­ně­ní ma­ni­fes­tu­je ve vyš­ším vě­ku, bý­vá cha­rak­te­ri­zo­vá­no hor­ší­mi he­mo­dy­na­mický­mi pa­ra­met­ry a zá­važ­něj­ší prognó­zou.

K PAH ve­dou jak vro­ze­né sr­deč­ní va­dy jed­no­du­ché (de­fekt sí­ňo­vé­ho septa, de­fekt ko­mo­ro­vé­ho septa, ote­vře­ná te­penná du­čej), tak va­dy kom­plex­ní (truncus arte­rio­sus, uni­ventri­ku­lární srd­ce). PAH vzni­ká prak­tic­ky vždy u truncus arte­rio­sus, u 50 % ne­moc­ných s vel­kým de­fektem septa ko­mor (prů­měr de­fek­tu nad 1 cm) a u 10 % pa­ci­en­tů s vel­kým de­fektem septa sí­ní (prů­měr de­fek­tu nad 2 cm), čas­tě­ji u de­fek­tu ty­pu si­nus ve­no­sus [14].

ne­moc­ných infi­ko­va­ných vi­rem HIV je vý­skyt PAH 6–12krát čas­těj­ší než v běž­né po­pu­la­ci. Na 200 infi­ko­va­ných vi­rem HIV při­pa­dá 1 ne­moc­ný s kom­pli­ku­jí­cí PAH. PAH se vy­sky­tu­je u 2–6 % ne­moc­ných s ja­terní cirhó­zou. U kan­di­dá­tů trans­plan­ta­ce ja­ter je vý­skyt PAH po­pi­so­ván u 4–15 % ne­moc­ných. PAH bý­vá čas­to oli­go­sympto­ma­tická, vý­znam­ně však ovliv­ňu­je pro­gnó­zu a zvy­šu­je pe­ritransplantační morta­li­tu, zvláš­tě po­kud je střed­ní tlak v plicni­ci vyš­ší než 35 mm Hg. Ri­zi­ko vzni­ku PAH ros­te s dél­kou tr­vá­ní portální hy­per­ten­ze.

Zá­sad­ní úda­je o pro­gnó­ze idio­pa­tické PAH po­chá­ze­jí z úda­jů ame­ric­ké­ho NIH re­gistru [15]. V le­tech 1981–1985 by­lo do re­gistru za­řa­ze­no cel­kem 194 ne­moc­ných, je­jich osud byl sle­do­ván do ro­ku 1988. K dis­po­zi­ci ne­by­la spe­ci­fic­ká léč­ba, ne­moc­ní do­stá­va­li pou­ze diure­ti­ka a kys­lík. 1 rok pře­ži­lo 68 %, 2 ro­ky 48 % a 3 ro­ky 34 % ne­moc­ných. Me­dián pře­ži­tí byl 2,8 ro­ku. Me­dián pře­ži­tí u ne­lé­če­né PAH při sys­té­mo­vé skle­ro­dermii se po­hy­bu­je ko­lem 12 mě­sí­ců. Po­dob­ně ne­příz­ni­vou pro­gnó­zu má PAH aso­cio­va­ná s in­fek­cí HIV. Na­opak lep­ší pro­gnó­zu než u idio­pa­tické PAH po­zo­ru­je­me u ne­moc­ných s PAH aso­cio­va­nou s vro­ze­nou sr­deč­ní va­dou.

K zá­važ­ným pre­dikto­rům pro­gnó­zy pat­ří tí­že sym­pto­mů (hodno­ce­ná po­dle mo­di­fi­ko­va­né kla­si­fi­ka­ce NY­HA), funk­ční zdat­nost hodno­ce­ná tes­tem 6mi­nu­to­vou chů­zí a he­mo­dy­na­mické pa­ra­met­ry. Po­dle re­gistru NIH byl me­dián pře­ži­tí ne­moc­ných ve funkč­ním sta­diu NY­HA I a II zhru­ba 6 let, za­tím­co u ne­moc­ných ve funkč­ním sta­diu NY­HA III 2,5 ro­ku a ve funkč­ním sta­diu NY­HA IV 6 mě­sí­ců. Vzdá­le­nost pod 380 m do­sa­že­ná při tes­tu 6mi­nu­to­vou chů­zí při spe­ci­fic­ké léč­bě je spo­je­na s hor­ší prognó­zou. Z he­mo­dy­na­mických pa­ra­met­rů je s prognó­zou nej­těs­ně­ji svá­zán tlak v pra­vé sí­ni, střed­ní tlak v plicni­ci a sr­deč­ní in­dex. Hor­ší pro­gnó­zu ma­jí ne­moc­ní s vyš­ší hod­no­tou tzv. biomarke­rů: s vyš­ší hla­di­nou ky­se­li­ny mo­čo­vé, s po­zi­tiv­ním tro­po­ni­nem, s vyš­ším BNP (nad 150 pg/ml) ne­bo NT–proBNP (nad 1400 pg/ml).

Vý­znam­ně od­liš­nou pro­gnó­zu lze oče­ká­vat u ne­moc­ných s PAH, kte­ří jsou respondé­ry při tes­tu akut­ní plic­ní va­zo­di­la­ta­ce. 5 let pře­ži­je ví­ce než 95 % ne­moc­ných, ze­jmé­na po­kud jsou sou­čas­ně anti­koa­gu­lo­vá­ni [16].

Kli­nic­ký ob­raz a dia­gnos­ti­ka

Vět­ši­na pří­zna­ků u ne­moc­ných s plic­ní hy­pertenzí sou­vi­sí se zvý­še­ním tla­ku v plicni­ci. Ne­jsou spe­ci­fic­ké a čas­to se vy­sky­tu­jí až při zvý­še­ní tla­ku v plicni­ci na dvoj­ná­so­bek nor­mál­ních hod­not [17]. Prá­vě nespe­ci­fické pro­je­vy one­moc­ně­ní jsou pří­či­nou tak čas­té pozd­ní diagnó­zy.

Nej­čas­těj­ším symp­to­mem je po­stup­ně progre­du­jí­cí ná­ma­ho­vá duš­nost a únav­nost. Zá­važ­nost duš­nos­ti vý­znam­ně ko­re­lu­je s prognó­zou. Angi­nózní bo­les­ti na hru­di jsou dů­sled­kem ische­mie pra­vé ko­mo­ry, synko­py a pre­synko­py jsou pro­je­vem níz­ké­ho srdeč­ní­ho vý­de­je. Me­zi vzác­něj­ší pro­je­vy one­moc­ně­ní pat­ří chra­pot způ­so­be­ný útla­kem le­vé­ho vrat­né­ho nervu di­la­to­va­ným kme­nem plicni­ce, ka­šel a he­moptý­za.

Ve fy­zi­kál­ním ná­le­zu sou­vi­sí ma­ni­fes­ta­ce jed­not­li­vých ná­le­zů s tí­ží plic­ní hy­per­ten­ze. Čas­to bý­vá akcenta­ce 2. sr­deč­ní ozvy nad plicni­cí, pří­tom­nost 4. ozvy a cva­lo­vé­ho ryt­mu. 3. ozva bý­vá pří­tom­na v po­kro­či­lých sta­di­ích one­moc­ně­ní. Mů­že být sly­ši­tel­ný še­lest tri­kuspi­dální a pulmo­nální re­gurgi­ta­ce. U vět­ši­ny ne­moc­ných je zvý­še­ná ná­plň krč­ních žil a hmatná systo­lická pulza­ce v pre­kordiu a v epi­gastriu při hy­per­tro­fii pra­vé ko­mo­ry. Znám­kou po­kro­či­lé­ho one­moc­ně­ní je pří­tom­nost pe­ri­ferních oto­ků a cyanó­za.

Cí­lem diagnostické­ho sna­že­ní u PAH je prů­kaz ne­bo vy­lou­če­ní plic­ní hy­per­ten­ze a ná­sled­ně ur­če­ní je­jí etio­lo­gie a zá­važ­nos­ti. Přes ve­ške­rý zá­jem, kte­rý je pro­ble­ma­ti­ce PAH v po­sled­ní do­bě vě­no­ván, je správ­ná dia­gnó­za stá­le sta­no­vo­vá­na po­zdě. Z úda­jů zmi­ňo­va­né­ho fran­couz­ské­ho ná­rod­ní­ho re­gistru ply­ne, že do­ba od ma­ni­fes­ta­ce prv­ních pří­zna­ků do sta­no­ve­ní správ­né diagnó­zy se po­hy­bu­je ko­lem 27 mě­sí­ců a vět­ši­na ne­moc­ných je stá­le diagnosti­ko­vá­na v kli­nic­kém sta­diu NY­HA III a IV [12]. Vel­ká po­zor­nost je pro­to vě­no­vá­na sys­te­ma­tic­ké­mu scree­ningu de­fi­no­va­ných po­pu­la­cí s vyš­ším ri­zi­kem vni­ku PAH [18].

Ru­tin­ní ge­ne­tic­ké po­ra­den­ství ne­ní v sou­čas­né do­bě u PAH do­stup­né. V ně­kte­rých cent­rech je však mož­né v rám­ci vý­zkum­ných pro­jek­tů na­bíd­nout pa­ci­en­tům s fa­mi­liárním vý­sky­tem PAH scree­ning mu­ta­cí v ge­nu BMPR2, pří­pad­ně účast v pro­gra­mech cí­le­ných na vý­zkum mo­le­ku­lár­ní pa­to­ge­ne­ze to­ho­to one­moc­ně­ní.

Klí­čo­vým vy­šet­ře­ním v de­tekci plic­ní hy­per­ten­ze je echo­kardiogra­fie [19]. Ved­le zá­klad­ní di­fe­renciální diagnosti­ky umož­ňu­je zhod­no­tit ve­li­kost, tvar, a funk­ci pra­vé ko­mo­ry. Pro od­had stup­ně plic­ní hy­per­ten­ze je ne­zbyt­né dopple­rovské echo­kardiogra­fické vy­šet­ře­ní. Systo­lický tlak v plicni­ci lze od­had­nout z vr­cho­lo­vé­ho gra­dientu tri­kuspi­dální re­gurgi­ta­ce po přičte­ní tla­ku v pra­vé sí­ni (obr. 1). Za hra­ni­ci normo­tenze v plicni­ci jsou u mlad­ších osob po­va­žo­vá­ny hod­no­ty 35 mm Hg, u star­ších osob 40 mm Hg. Pří­tom­nost pe­ri­kardiální­ho vý­potku u PAH je po­va­žo­vá­na za vý­znam­ný ne­pří­zni­vý pro­gnos­tic­ký uka­za­tel. U sympto­ma­tických ne­moc­ných s hra­nič­ní­mi tla­ky v plicni­ci v kli­du mů­že být pří­tom­na zá­važ­ná plic­ní hy­per­ten­ze při zá­tě­ži, kte­rou lze de­te­go­vat zá­tě­žo­vým echo­kardiogra­fickým vy­šet­ře­ním. Spe­ci­fic­kou sku­pi­nu tvo­ří oso­by s jen leh­kým stup­něm plic­ní hy­per­ten­ze ne­jas­né etio­lo­gie. Je­jich dlou­ho­do­bá pro­gnó­za je ob­tíž­ně pre­di­ko­va­telná. Pro­to jsou do­po­ru­čo­vá­ny echo­kardiogra­fické kon­tro­ly v in­ter­va­lu 6–12 mě­sí­ců. Echo­kardiogra­fický scree­ningplic­ní hy­per­ten­ze je indi­ko­ván u ne­moc­ných se sys­té­mo­vou skle­ro­dermií kaž­dý rok, u ostat­ních sys­té­mo­vých one­moc­ně­ní po­ji­va a in­fek­ce HIV v pří­pa­dě ma­ni­fes­ta­ce sym­pto­mů signa­li­zu­jí­cích mož­nou plic­ní hy­pertenzi. U prvostupňo­vých pří­buz­ných ne­moc­ných s PAH má být ECHO vy­šet­ře­ní pro­vá­dě­no v in­ter­va­lu 3–5 let, u ne­moc­ných s ja­terním one­moc­ně­ním vždy před plá­no­va­nou transplanta­cí ja­ter.

Zobrazení významné trikuspidální regurgitace barevným dopplerovským mapováním z modifikované parasternální projekce na dlouhou osu levé komory. Simultánní záznam kontinuálním dopplerovským způsobem prokazuje gradient regurgitačního proudění přesahující 100 mm Hg při těžké hypertenzi v plicnici.
Obr. 1. Zobrazení významné trikuspidální regurgitace barevným dopplerovským mapováním z modifikované parasternální projekce na dlouhou osu levé komory. Simultánní záznam kontinuálním dopplerovským způsobem prokazuje gradient regurgitačního proudění přesahující 100 mm Hg při těžké hypertenzi v plicnici.
LK-levá komora, PK-pravá komora, PS-pravá síň, TR-trikuspidální regurgitace

Pří­tom­nost EKG–zná­mek hy­per­tro­fie pra­vé ko­mo­ry je ná­lez pro plic­ní hy­pertenzi spe­ci­fic­ký, ale má­lo sen­zi­tiv­ní. Dá­le mů­že být na EKG pří­tom­na blo­ká­da pra­vé­ho ra­ménka Ta­wa­ro­va, de­ni­ve­la­ce úse­ku ST, abnormi­ty vl­ny T a P (obr. 2).

EKG u nemocné s těžkou plicní arteriální hypertenzí: P pulmonale. R/S ve V1 > 1, inkompletní blokáda pravého raménka Tawarova, naznačené deprese ST a negativní T ve svodech II, III, aVF, V1-6.
Obr. 2. EKG u nemocné s těžkou plicní arteriální hypertenzí: P pulmonale. R/S ve V1 > 1, inkompletní blokáda pravého raménka Tawarova, naznačené deprese ST a negativní T ve svodech II, III, aVF, V1-6.

Na RTG sním­ku hrud­ní­ku bý­vá pří­tom­na di­la­ta­ce kme­nů plicni­ce a náh­lé zúže­ní cév na hra­ni­ci la­lo­ko­vých a segmentárních te­pen. Dů­sled­kem spazmu pe­ri­ferních plic­ních cév je zvý­še­ní transpa­rence pe­ri­fe­rie plic­ních po­lí (obr. 3).

Skiagram hrudníku u nemocné s pokročilou plicní arteriální hypertenzí. Aortální knoflík je nevýrazný. Levá kontura srdeční je tvořena zvětšenou pravou komorou. Šířka pulmonálního segmentu: 55 mm, šířka sestupné větve pravé plicnice: 23 mm. Laskavě zapůjčil doc. MUDr. Jaroslav Ort, CSc., Radiodiagnostická klinika VFN a 1. LF UK.
Obr. 3. Skiagram hrudníku u nemocné s pokročilou plicní arteriální hypertenzí. Aortální knoflík je nevýrazný. Levá kontura srdeční je tvořena zvětšenou pravou komorou. Šířka pulmonálního segmentu: 55 mm, šířka sestupné větve pravé plicnice: 23 mm. Laskavě zapůjčil doc. MUDr. Jaroslav Ort, CSc., Radiodiagnostická klinika VFN a 1. LF UK.

Venti­lační a perfuzní scintigra­fie plicCT angiogra­fie plic umož­ňu­je od­li­šit chro­nic­kou tromboembo­lickou plic­ní hy­pertenzi.

Mag­ne­tic­ká re­zo­nan­ce do­vo­lu­je po­su­zo­vat ne­jen morfo­lo­gické, ale i funk­ční pa­ra­met­ry plicní­ho obě­hu.

Funk­ční vy­šet­ře­ní plic je zá­sad­ní pro od­li­še­ní po­dí­lu one­moc­ně­ní dý­cha­cích cest ne­bo plicní­ho intersti­cia na roz­vo­ji plic­ní hy­per­ten­ze. U ne­moc­ných s idio­pa­tickou PAH mů­že být re­du­ko­vá­na vi­tál­ní ka­pa­ci­ta zhru­ba na 80 % ná­le­ži­tých hod­not a di­fuzní ka­pa­ci­ta pro CO asi na 60–80 % ná­le­ži­tých hod­not. Izo­lo­va­ná re­duk­ce di­fuzní ka­pa­ci­ty pro CO bez pro­por­cio­nál­ní re­duk­ce plic­ních ob­je­mů je ná­le­zem znač­ně cha­rak­te­ris­tic­kým pro PAH.

Po­ly­somnogra­fie by mě­la být pro­ve­de­na u pa­ci­en­tů s po­de­zře­ním na syn­drom obstrukční spán­ko­vé apnoe (obéz­ní ne­moc­ní s exce­sivní den­ní spa­vostí a noč­ním chrá­pá­ním).

Zá­klad­ní la­bo­ra­tor­ní vy­šet­ře­ní při po­de­zře­ní na PAH za­hr­nu­jí vy­šet­ře­ní autopro­ti­lá­tek, sé­ro­lo­gické vy­šet­ře­ní (HIV, he­pa­ti­ti­dy) a vy­šet­ře­ní ja­ter­ních tes­tů k vy­lou­če­ní mož­ných pří­čin PAH.

Nejjedno­dušším, lev­ným a snad­no opa­ko­va­tel­ným zá­tě­žo­vým tes­tem je test 6mi­nu­to­vou chů­zí, kte­rý je hlav­ním cí­lo­vým uka­za­te­lem vět­ši­ny do­sud pro­ve­de­ných rando­mi­zo­va­ných kli­nických stu­dií se spe­ci­fic­kou léč­bou PAH.

Plic­ní biopsie je in­di­ko­vá­na pou­ze při dia­gnos­tic­kých roz­pa­cích k vy­lou­če­ní vasku­li­ti­dy ne­bo intersti­ciální­ho plicní­ho pro­ce­su ja­ko pří­či­ny plic­ní hy­per­ten­ze.

De­fi­ni­tiv­ní dia­gnó­za PAH ne­mů­že být sta­no­ve­na bez pra­vostranné sr­deč­ní ka­tetri­za­ce a inva­zivní­ho he­mo­dy­na­mické­ho vy­šet­ře­ní, kte­ré umož­ňu­je přes­ně kvan­ti­fi­ko­vat tla­ky v ma­lém obě­hu, ur­čit plic­ní cév­ní od­por a va­zo­di­la­tační od­po­věď při tes­tu akut­ní plic­ní va­zo­di­la­ta­ce. K na­vo­ze­ní va­zo­di­la­ta­ce se po­uží­vá intra­ve­nózní prosta­cyklin ne­bo ade­no­zin a inha­lační NO. Za kri­té­rium po­zi­ti­vi­ty tes­tu se po­va­žu­je po­kles střed­ní­ho tla­ku v plicni­ci ale­spoň o 10 mm Hg vstupních hod­not, ale pod 40 mm Hg bez sou­čas­né­ho zhor­še­ní srdeč­ní­ho vý­de­je.

Léč­ba

V 50. le­tech 20. sto­le­tí má svůj pů­vod idea re­ak­tiv­ní plic­ní hy­per­ten­ze, na zá­kla­dě níž by­la u PAH zkou­še­na prv­ní va­zo­di­la­tancia. Po­dá­ní krát­ko­do­bě pů­so­bí­cích lá­tek s va­zo­di­la­tačním účin­kem se ne­setka­lo s vý­raz­něj­ším úspě­chem. Až v dal­ších de­se­ti­le­tích by­ly pub­li­ko­vá­ny prá­ce o účin­ku va­zo­di­la­tačních blo­ká­to­rů kalcio­vých ka­ná­lů a anti­koa­gu­lační léč­by. Ty­to po­stu­py spo­lu s léč­bou srdeč­ní­ho se­lhá­ní se ozna­ču­jí ja­ko kon­venč­ní léč­ba. Pod­stat­ným po­kro­kem ve farma­ko­te­ra­pii PAH by­lo však až za­ve­de­ní tzv. spe­ci­fic­ké léč­by (prosta­noi­dy, an­ta­go­nis­té endo­te­li­no­vých re­cepto­rů a inhi­bi­to­ry fosfo­dieste­rá­zy 5) s do­ku­men­to­va­nou účin­nos­tí i v pokro­či­lejších sta­di­ích one­moc­ně­ní (po ztrá­tě va­zo­reakti­vi­ty).

Re­ži­mo­vá opa­tře­ní

Fy­zic­ká zá­těž je u ne­moc­ných s PAH vhod­ná po­dle in­di­vi­du­ál­ní to­le­ran­ce. Op­ti­mál­ní je leh­ké aerobní cvi­če­ní (chů­ze). Ne­ní vhod­ný po­byt ve vyš­ších nadmořských výš­kách. Při ces­tě le­tad­lem je ne­zbyt­ná in­ha­la­ce kys­lí­ku. Do­po­ru­ču­je se oč­ko­vá­ní pro­ti chřip­ce.

Tě­ho­ten­ství je u PAH kontraindi­ko­vá­no, ne­boť ma­teř­ská morta­li­ta bě­hem gra­vi­di­ty a po­ro­du do­sa­hu­je 30–50 %. Nut­ná je účin­ná anti­koncepce. Z hle­dis­ka ri­zi­ka tromboembo­lizmu je akcepto­va­telná hor­mo­nál­ní anti­koncepce při sou­čas­né anti­koa­gu­lační léč­bě.

U ne­moc­ných s PAH je rov­něž nut­né peč­li­vě vá­žit indi­ka­ci chi­rur­gic­kých vý­ko­nů. Ze­jmé­na ope­ra­ce u ví­ce sympto­ma­tických ne­moc­ných a aneste­zie tr­va­jí­cí dé­le než 3 ho­di­ny před­sta­vu­jí vý­znam­né ri­z­iko­vé fak­to­ry.

Kon­venč­ní léč­ba

Diure­ti­ka zlep­šu­jí symp­to­my  sou­vi­se­jí­cí s městná­ním při sr­deč­ním se­lhá­ní. Vzhle­dem ke zhorše­né­mu vstře­bá­vá­ní pe­ro­rálních lé­ků při kongesci trá­vi­cí­ho trak­tu je při de­kompenza­ci vět­ši­nou nut­ná léč­ba intra­ve­nózní.

Cí­lem oxy­ge­no­te­ra­pie je do­sáh­nout sa­tu­ra­ce te­penné kr­ve kys­lí­kem nad 90 %. In­di­ka­ce léč­by kys­lí­kem u ne­moc­ných s Eisenmenge­ro­vým syndro­mem je spor­ná a obec­ně se ne­do­po­ru­ču­je.

Di­gi­ta­lis ne­ní v sou­čas­né do­bě běž­nou sou­čás­tí farma­ko­te­ra­pie PAH.

Chro­nic­ká anti­koa­gu­lační léč­ba warfa­ri­nem je u PAH in­di­ko­vá­na, ze­jmé­na po­kud je střed­ní tlak v plic­ní tep­ně vyš­ší než 30–35 mm Hg [20]. Cí­lo­vé INR se má po­hy­bo­vat ko­lem 2, při po­zi­ti­vi­tě anti­fosfo­li­pi­do­vých pro­ti­lá­tek ko­lem 3.

Léč­ba vy­so­ký­mi dáv­ka­mi blo­ká­to­rů kalcio­vých ka­ná­lů (ni­fe­di­pin, diltia­zem, amlo­di­pin) je in­di­ko­vá­na pou­ze v pří­pa­dě za­cho­va­lé va­zo­reakti­vi­ty. Po­zi­tiv­ní va­zo­di­la­tační test po­zo­ru­je­me u ne­ce­lých 11 % ne­moc­ných s idio­pa­tickou PAH a pod­stat­ně mé­ně čas­to u PAH aso­cio­va­né s os­tat­ní­mi sta­vy. Dlou­ho­do­bé od­po­vě­di na va­zo­di­la­tační léč­bu blo­ká­to­ry kalcio­vých ka­ná­lů, kte­rá je cha­rak­te­ris­tic­ká mj. zlep­še­ním sym­pto­mů do sta­dia NY­HA I a II, do­sáh­ne­me pou­ze asi u po­lo­vi­ny akut­ních respondé­rů. Při se­lhá­ní léč­by blo­ká­to­ry kalcio­vých ka­ná­lů je ne­zbyt­ná spe­ci­fic­ká farma­ko­te­ra­pie.

Prosta­noi­dy

Prostaglandin I2 (prosta­cyklin) je hlav­ní pro­dukt me­ta­bo­lizmu ky­se­li­ny ara­chi­do­no­vé v cév­ním endo­te­lu. Je to účin­ný va­zo­di­la­tá­tor v plic­ní i sys­té­mo­vé cir­ku­la­ci, dá­le se vy­zna­ču­je vlast­nost­mi pro­ti­destičko­vý­mi, antipro­li­fe­ra­tivní­mi a po­zi­tiv­ně inotropní­mi. U ne­moc­ných s PAH je syn­té­za prosta­cykli­nu v plic­ních cé­vách vý­znam­ně sní­že­na [21].

Epoproste­nol je syn­te­tic­ký ana­log prosta­cykli­nu. Vzhle­dem ke krát­ké­mu bio­lo­gic­ké­mu po­lo­ča­su je nut­no jej po­dá­vat for­mou dlou­ho­do­bé kon­ti­nu­ál­ní infu­ze do cent­rál­ní­ho žilní­ho ka­tétru. Roz­tok epoproste­no­lu je termo­la­bilní, pro­to je ne­zbyt­né jej bě­hem ap­li­ka­ce chla­dit. Epoproste­nol byl po­pr­vé po­užit pro léč­bu PAH v 80. le­tech 20. sto­le­tí. V ně­ko­li­ka rando­mi­zo­va­ných stu­di­ích u ne­moc­ných s idio­pa­tickou PAH a PAH aso­cio­va­nou se sys­té­mo­vý­mi one­moc­ně­ní­mi po­ji­va pro­ka­za­tel­ně zlep­šil symp­to­my, he­mo­dy­na­mi­ku, funk­ční zdat­nost a pro­gnó­zu ne­moc­ných [22,23]. Ob­dob­ný úči­nek byl rov­něž do­lo­žen v řa­dě observačních stu­dií u ne­moc­ných s PAH aso­cio­va­nou s vro­ze­ný­mi sr­deč­ní­mi va­da­mi, in­fek­cí HIV a portální hy­pertenzí. Léč­ba se za­ha­ju­je dáv­kou 2 ng/kg/min. V dů­sled­ku ta­chy­fy­la­xe je ne­zbyt­né po­stup­né zvy­šo­vá­ní dáv­ky lé­či­va. Za op­ti­mál­ní dáv­ku při dlou­ho­do­bé léč­bě se po­va­žu­je 25–40 ng/kg/min, při kte­ré se u řa­dy ne­moc­ných sta­bi­li­zu­je kli­nic­ký stav a kon­ti­nu­ál­ní zvy­šo­vá­ní dá­vek pak ne­ní nut­né. Ved­le vlast­ních ne­žá­dou­cích účin­ků epoproste­no­lu (bo­les­ti če­lis­tí, flush, bo­les­ti hla­vy, nauzea, hy­po­tenze, ta­chy­kardie, bo­les­ti na hru­di, trombo­cy­to­pe­nie) jsou hlav­ním ri­zi­kem léč­by lo­kál­ní a sys­té­mo­vé in­fekč­ní kom­pli­ka­ce v dů­sled­ku per­ma­nent­ní­ho cent­rál­ní­ho žilní­ho ka­tétru; dal­ším ri­zi­kem jsou po­ru­chy infuzní pum­py. Intra­ve­nózní epoproste­nol je lé­kem vol­by u ne­moc­ných v kli­nic­kém sta­diu NY­HA IV.

Treprosti­nil je ana­log prosta­cykli­nu, sta­bil­ní za po­ko­jo­vé tep­lo­ty. To umož­ňu­je je­ho po­dá­ní v po­do­bě subku­tánní infu­ze. Treprosti­nil u ne­moc­ných s PAH zlep­šu­je he­mo­dy­na­mi­ku, funk­ční zdat­nost a pro­gnó­zu [24, 25]. Úči­nek je však vý­znam­ně zá­vis­lý na dáv­ce, za mi­ni­mál­ní účin­nou dáv­ku se po­va­žu­je 10 ng/kg/min. Nej­čas­těj­ším ne­žá­dou­cím účin­kem je lo­kál­ní bo­les­ti­vá re­ak­ce v mís­tě podkožní infu­ze. Vy­sky­tu­je se až u 85 % lé­če­ných. V pří­pa­dě in­to­le­ran­ce lo­kál­ní­ho po­dá­ní lze treprosti­nil rov­něž po­dá­vat alterna­tivně intra­ve­nózně. Ve srov­ná­ní s epoproste­no­lem od­pa­dá nut­nost chla­ze­ní infuzní sou­sta­vy a ze­jmé­na ri­zi­ko ply­nou­cí z náh­lé­ho pře­ru­še­ní infu­ze. Treprosti­nil je vzhle­dem ke své sta­bi­li­tě vhod­ný ta­ké pro inha­lační po­dá­ní, kte­ré se v sou­čas­nos­ti stu­du­je. K na­vo­ze­ní účin­ku po­sta­ču­jí 4 inha­lační ap­li­ka­ce den­ně. Dal­ší mož­nos­tí ap­li­ka­ce treprosti­ni­lu je po­dá­ní per os.

Iloprost je sta­bil­ní ana­log prosta­cykli­nu s po­lo­ča­sem 20–30 mi­nut schvá­le­ný pro inha­lační léč­bu idio­pa­tické PAH. Pro na­vo­ze­ní do­sta­teč­né­ho efek­tu na plic­ní cir­ku­la­ci je za­po­tře­bí mi­ni­mál­ně 6–12 inha­la­cí den­ně. Ně­ko­li­ka­mě­síč­ní léč­ba iloprostem ve­de ke zlep­še­ní funk­ční zdat­nos­ti, he­mo­dy­na­mi­ky a funk­ční tří­dy po­dle NY­HA [26]. Dlou­ho­do­bý efekt mo­no­te­ra­pie zů­stá­vá spor­ný [27]. Iloprost se spí­še je­ví ja­ko vhod­ný lék do kombi­načních sché­mat.

Be­raprost je pe­ro­rální sta­bil­ní ana­log prosta­cykli­nu s po­lo­ča­sem 35–40 mi­nut. Úči­nek spo­čí­va­jí­cí ve zlep­še­ní vzdá­le­nos­ti při tes­tu šesti­mi­nu­to­vou chů­zí je do­lo­žen po 3 a 6 mě­sí­cích léč­by, při dé­letrva­jí­cí mo­no­te­ra­pii však již ne­ní pře­svěd­či­vý [28]. Be­raprost je pro léč­bu PAH za­re­gist­ro­ván v Ja­pon­sku a Ko­rey.

An­ta­go­nis­té endo­te­li­no­vých re­cepto­rů

Ak­ti­vo­va­ný endo­te­li­no­vý sys­tém u PAH lze ovliv­nit duál­ní ne­bo se­lek­tiv­ní blo­ká­dou endo­te­li­no­vých re­cepto­rů [29]. Otáz­ka su­pe­rio­ri­ty jed­né ze stra­te­gií je na­dá­le před­mě­tem dis­ku­sí.

Bo­sentan je duál­ní anta­go­nista re­cepto­rů pro endo­te­lin s vý­raz­něj­ší afi­ni­tou k re­cepto­ru ETA. Bo­sentan je prv­ní schvá­le­ný pe­ro­rální lék u PAH. Pů­so­bí antipro­li­fe­račně a va­zo­di­la­tačně. Je­ho efekt na sig­ni­fi­kant­ní zlep­še­ní funk­ční zdat­nos­ti he­mo­dy­na­mických pa­ra­met­rů a pře­ží­vá­ní ne­moc­ných byl pro­ká­zán v řa­dě kli­nických stu­dií, ze­jmé­na u idio­pa­tické PAH, ale ta­ké u PAH aso­cio­va­né se sys­té­mo­vý­mi one­moc­ně­ní­mi po­ji­va, vro­ze­ný­mi sr­deč­ní­mi va­da­mi a in­fek­cí HIV [30–32]. V po­sled­ní do­bě by­ly pre­zen­to­vá­ny vý­sled­ky prv­ní rando­mi­zo­va­né kli­nic­ké stu­die u ne­moc­ných s PAH ve funkč­ním sta­diu NY­HA II [33]. Do­sud to­tiž schá­ze­la jed­no­znač­ná evi­den­ce o efek­tu spe­ci­fic­ké léč­by u mé­ně po­kro­či­lé­ho one­moc­ně­ní. V lé­če­né sku­pi­ně do­šlo k signi­fi­kantní­mu po­kle­su plic­ní cév­ní re­zi­sten­ce, byl pa­tr­ný vý­znam­ný trend ke zlep­še­ní vzdá­le­nos­ti při tes­tu 6mi­nu­to­vou chů­zí a pře­de­vším ve srov­ná­ní s pla­ce­bo­vou sku­pi­nou by­la zá­sad­ní re­duk­ce kli­nických pří­hod. To­to zjiš­tě­ní ve­de k zá­vě­ru, že PAH již v kli­nic­kém sta­diu NY­HA II bez léč­by zře­tel­ně progre­du­je v ho­ri­zon­tu ně­ko­li­ka mě­sí­ců a vy­ža­du­je léč­bu. Do­po­ru­če­né dáv­ko­vá­ní bo­senta­nu je 62,5 mg 2krát den­ně po do­bu prv­ních 4 týd­nů, dá­le 125 mg 2krát den­ně. K hlav­ním ne­žá­dou­cím účin­kům bo­senta­nu pat­ří re­verzi­bilní a na dáv­ce zá­vis­lá he­pa­to­pa­tie. Vy­skyt­ne se asi u 11 % lé­če­ných. Kon­tro­la ja­ter­ních tes­tů je nut­ná po 2 týd­nech od zvý­še­ní dáv­ky a dá­le v mě­síč­ních in­ter­va­lech bě­hem léč­by. K nor­ma­li­za­ci tes­tů ve­de re­duk­ce dáv­ky ne­bo pře­ru­še­ní léč­by. Bo­sentan mů­že ze­jmé­na v prv­ních týd­nech léč­by vést ke zvý­še­ní re­tence te­ku­tin, což vy­ža­du­je po­sí­le­ní diure­tické léč­by. Dá­le mů­že na­vo­zo­vat ané­mii, je te­ra­to­genní a inte­ra­gu­je s me­ta­bo­lizmem warfa­ri­nu. Bo­sentan je indi­ko­ván ja­ko lék prv­ní vol­by u pa­ci­en­tů s PAH ve sta­diu NY­HA III, kte­ří ne­ma­jí za­cho­va­lou va­zo­reakti­vi­tu ne­bo u nichž do­šlo k se­lhá­ní léč­by blo­ká­to­ry kalcio­vých ka­ná­lů.

Si­taxsentan je prak­tic­ky se­lek­tiv­ní anta­go­nista endo­te­li­no­vé­ho re­cepto­ru ETA. Je­ho úči­nek u PAH byl stu­do­ván v dáv­kách 50, 100 a 300 mg 1krát den­ně per os [34,35]. Dáv­ka 300 mg je z hle­dis­ka he­pa­to­to­xi­ci­ty neakcepto­va­telná. Dáv­ka 100 mg 1krát den­ně ve­de ke zlep­še­ní he­mo­dy­na­mických pa­ra­met­rů a k signi­fi­kantní­mu zlep­še­ní vzdá­le­nos­ti při tes­tu 6mi­nu­to­vou chů­zí. Spekt­rum ne­žá­dou­cích účin­ků je ob­dob­né ja­ko u bo­senta­nu. K ele­va­ci transa­mi­náz nad 3ná­so­bek nor­my do­chá­zí u 3–5 % pa­ci­en­tů lé­če­ných 100 mg si­taxsenta­nu. Si­taxsentan je v sou­čas­né do­bě za­re­gist­ro­ván v EU pro léč­bu PAH ve funk­ční tří­dě NY­HA III.

Ambri­sentan je vy­so­ce se­lek­tiv­ní anta­go­nista endo­te­li­no­vé­ho re­cepto­ru ETA. V dáv­kách 1 mg, 2,5 mg, 5 mg a 10 mg 1krát den­ně zlep­šu­je vzdá­le­nost při tes­tu 6mi­nu­to­vou chů­zí, he­mo­dy­na­mi­ku a pro­dlu­žu­je do­bu do kli­nic­ké­ho zhor­še­ní [36]. Ele­va­ce transa­mi­náz nad 3ná­so­bek nor­my se vy­sky­tu­je zhru­ba u 3 % lé­če­ných ne­moc­ných. Ambri­sentan ne­ovliv­ňu­je vý­znam­ně­ji me­ta­bo­lizmus warfa­ri­nu. Ambri­sentan byl v USA ne­dáv­no za­re­gist­ro­ván pro léč­bu PAH.

Inhi­bi­to­ry fosfo­dieste­rá­zy 5

Silde­na­fil je účin­ný a prak­tic­ky se­lek­tiv­ní inhi­bi­tor PDE–5 (fosfo­dieste­rá­zy 5) spe­ci­fic­ké k cGMP (cyklický guano­zinmo­no­fosfát). Inhi­bi­ce de­gra­da­ce cGMP ja­ko dru­hé­ho po­sla v re­gu­lač­ní kaská­dě NO ze­si­lu­je re­la­xa­ci hlad­kých sva­lo­vých vlá­ken a va­zo­di­la­ta­ci na­vo­ze­nou cGMP [37].

Silde­na­fil byl s úspě­chem zkou­šen v ně­ko­li­ka ma­lých ne­rando­mi­zo­va­ných stu­di­ích u růz­ných ty­pů plic­ní hy­per­ten­ze [38,39]. U pa­ci­en­tů s PAH v kli­nic­kém sta­diu NY­HA II a III byl tes­to­ván v roz­sáh­lé multi­centrické rando­mi­zo­va­né a pla­ce­bem kon­tro­lo­va­né stu­dii [40]. V lé­če­né sku­pi­ně při dáv­ko­vá­ní 3krát den­ně 20, 40 ne­bo 80 mg zlep­šil po 12 týd­nech funk­ční zdat­nost a he­mo­dy­na­mické pa­ra­met­ry. Zlep­še­ní funk­ční zdat­nos­ti pře­tr­vá­vá i po 12 mě­sí­cích. Ve vět­ši­ně pří­pa­dů však je nut­né zvý­šit dáv­ko­vá­ní na 3krát den­ně 80 mg. Z dlou­ho­do­bé­ho sle­do­vá­ní je ta­ké zře­tel­ný pří­zni­vý vliv silde­na­fi­lu na pře­ží­vá­ní ne­moc­ných. K hlav­ním ne­žá­dou­cím účin­kům pat­ří bo­les­ti hla­vy, flush, dyspepsie a epista­xe. Silde­na­fil je za­re­gist­ro­ván pro léč­bu PAH v dáv­ce 20 mg 3krát den­ně.

V léč­bě PAH se rov­něž zkou­ší ta­da­la­fil v mo­no­te­ra­pii ne­bo v kom­bi­na­ci s bo­senta­nem.

Kom­bi­nač­ní farma­ko­te­ra­pie

Je obec­ně zná­mou sku­teč­nos­tí, že mo­no­te­ra­pie PAH ne­ve­de u řa­dy ne­moc­ných k ta­ko­vé dlou­ho­do­bé kon­tro­le one­moc­ně­ní, za kte­rou po­va­žu­je­me do­sa­že­ní funk­ční tří­dy NY­HA I–II, vzdá­le­nos­ti při tes­tu 6mi­nu­to­vou chů­zí nad 380 m a kom­pen­za­ce pra­vostranné­ho srdeč­ní­ho se­lhá­ní. Kom­bi­nač­ní léč­ba umož­ňu­je po­stih­nout ví­ce pa­to­ge­ne­tických me­cha­nizmů, kte­ré se po­dí­le­jí na roz­vo­ji one­moc­ně­ní. Je pro­to lo­gic­kou stra­te­gií v pří­pa­dě ne­do­sta­teč­né­ho účin­ku mo­no­te­ra­pie. Ote­vře­ná však zů­stá­vá otáz­ka vol­by kombi­načních sché­mat a je­jich na­ča­so­vá­ní. Dnes má­me k dis­po­zi­ci úda­je z řa­dy ne­kon­tro­lo­va­ných stu­dií a ze 3 rando­mi­zo­va­ných stu­dií s kom­bi­nač­ní farma­ko­te­ra­pií u PAH [41].

Prv­ní rando­mi­zo­va­ná stu­die hod­no­ti­la efekt kom­bi­na­ce bo­senta­nu a epoproste­no­lu. U ne­moc­ných, kte­ří do­stá­va­li kom­bi­na­ci, byl trend k vý­raz­něj­ší­mu zlep­še­ní he­mo­dy­na­mi­ky patr­něj­ší než v pří­pa­dě mo­no­te­ra­pie epoproste­no­lem. Vý­sle­dek však ne­byl sta­tis­tic­ky sig­ni­fi­kant­ní.

Dal­ší rando­mi­zo­va­ná stu­die pro­ká­za­la zlep­še­ní funk­ční zdat­nos­ti při kom­bi­nač­ní léč­bě bo­senta­nem a inha­lačním iloprostem ve srov­ná­ní se sa­mot­ným bo­senta­nem.

Ne­dáv­no by­ly pre­zen­to­vá­ny vý­sled­ky roz­sáh­lé multi­centrické stu­die se silde­na­fi­lem u pa­ci­en­tů lé­če­ných nej­mé­ně 3 mě­sí­ce intra­ve­nózním epoproste­no­lem. U ne­moc­ných lé­če­ných obě­ma pre­pa­rá­ty se ve srov­ná­ní s mo­no­te­ra­pií bo­senta­nem vý­znam­ně zlep­ši­la funk­ční zdat­nost, he­mo­dy­na­mi­ka, do­ba do kli­nic­ké­ho zhor­še­ní a rov­něž pro­gnó­za.

Ne­farma­ko­lo­gické me­to­dy léč­by PAH

K ne­farma­ko­lo­gickým po­stu­pům v léč­bě PAH pat­ří ba­lónko­vá atriální septosto­mie a trans­plan­ta­ce plic [42].

Atriální septosto­mie je in­ter­venč­ní me­to­da spo­čí­va­jí­cí ve vy­tvo­ře­ní umě­lé ko­mu­ni­ka­ce na úrov­ni sí­ní se vzni­kem pra­vo­le­vé­ho zkra­tu. Cí­lem in­ter­ven­ce je zvý­še­ní srdeč­ní­ho vý­de­je za ce­nu sys­té­mo­vé de­sa­tu­ra­ce. V ze­mích s do­stup­nou farma­ko­te­ra­pií je atriální septosto­mie in­di­ko­vá­na ja­ko pa­lia­tivní me­to­da, pří­pad­ně ja­ko most k transplanta­ci u ne­moc­ných s refrakterním pra­vostranným sr­deč­ním se­lhá­ním a synko­pa­mi. V ze­mích, kde spe­ci­fic­ká léč­ba PAH ne­ní k dis­po­zi­ci, je atriální septosto­mie čas­to je­di­nou mož­nou te­ra­peu­tic­kou in­ter­ven­cí.

Trans­plan­ta­ce plic před­sta­vu­je účin­nou léč­bu u ne­moc­ných v termi­nálním sta­diu PAH po vy­čer­pá­ní všech ostat­ních do­stup­ných lé­čeb­ných mož­nos­tí. Vět­ši­na cen­ter indi­ku­je transplanta­ci obou plic. Trans­plan­ta­ce srd­ce a plic je in­di­ko­vá­na té­měř vý­luč­ně u kom­plex­ních vro­ze­ných srdeč­ních vad. Jed­no­roč­ní pře­ži­tí po transplanta­ci plic pro PAH se po­hy­bu­je me­zi 66–75 %.

Stra­te­gie léč­by

Cí­lem léč­by PAH je ovliv­nit ne­jen symp­to­my, ale pře­de­vším kva­li­tu ži­vo­ta a pro­gnó­zu ne­moc­ných. Před za­há­je­ním léč­by PAH je ne­zbyt­né peč­li­vé vy­šet­ře­ní ne­moc­né­ho ve spe­cia­li­zo­va­ném cent­ru včet­ně inva­zivní­ho he­mo­dy­na­mické­ho vy­šet­ře­ní s testo­vá­ním akut­ní va­zo­re­ka­ti­vi­ty se zá­mě­rem iden­ti­fi­ko­vat ne­po­čet­nou sku­pi­nu ne­moc­ných, kte­ří mo­hou pro­fi­to­vat z dlou­ho­do­bé léč­by vy­so­ký­mi dáv­ka­mi blo­ká­to­rů kalcio­vých ka­ná­lů. Vět­ši­na ne­moc­ných však ne­spl­ňu­je kri­té­ria va­zo­reakti­vi­ty; ti­to pa­cien­ti jsou pak ved­le anti­koa­gu­lační léč­by kan­di­dá­ty léč­by spe­ci­fic­ké. Je­jí in­di­ka­ce vy­ža­du­je strikt­ně in­di­vi­du­ál­ní pří­stup. U sympto­ma­tických ne­moc­ných má být za­há­je­na bez­pro­st­řed­ně po sta­no­ve­ní diagnó­zy. U pa­ci­en­tů ve funkč­ním sta­diu NY­HA (II) a III je me­to­dou vol­by pe­ro­rální léč­ba, kte­rou ve vět­ši­ně pří­pa­dů za­ha­ju­je­me bo­senta­nem, alterna­tivně silde­na­fi­lem. Ve funkč­ním sta­diu NY­HA IV je zá­klad­ním lé­kem intra­ve­nózní prosta­cyklin a při se­lhá­ní farma­ko­te­ra­pie pak atriální septosto­mie a trans­plan­ta­ce plic (obr. 4).

Terapeutický algoritmus u plicní arteriální hypertenze.
Obr. 4. Terapeutický algoritmus u plicní arteriální hypertenze.

Zá­věr

Zkou­má­ní pro­ble­ma­ti­ky PAH v po­sled­ních le­tech znač­ně po­kro­či­lo. Stu­di­um epi­de­mio­lo­gie uči­ni­lo z PAH one­moc­ně­ní hod­né zře­te­le. Vý­raz­ný po­sun v po­zná­ní pa­to­fy­zio­lo­gie ovliv­nil roz­voj te­ra­pie. Tu tvo­ří v sou­čas­né do­bě ze­jmé­na prosta­noi­dy, an­ta­go­nis­té endo­te­li­no­vých re­cepto­rů a inhi­bi­to­ry fosfo­dieste­rá­zy 5. Ne­jed­ná se si­ce o léč­bu kau­zál­ní, přes­to však vý­znam­ně ovliv­ňu­jí­cí ne­jen symp­to­my, ale ta­ké pro­gnó­zu ne­moc­ných.

Stej­ná po­zor­nost ja­ko te­ra­pii by však mě­la být vě­no­vá­na správ­né a čas­né diagnosti­ce. Vzhle­dem ke kom­pli­ko­va­nos­ti de­fi­ni­tiv­ní diagnosti­ky PAH je za­po­tře­bí ji sou­stře­dit do spe­cia­li­zo­va­ných cen­ter s multi­discipli­nárním zá­ze­mím a bo­ha­tý­mi zku­še­nost­mi. Alar­mu­jí­cí sku­teč­nos­tí je však zjiš­tě­ní, že vět­ši­na ne­moc­ných je do těch­to cen­ter re­fe­ro­vá­na ve znač­ně po­kro­či­lých sta­di­ích one­moc­ně­ní. Zá­sad­ní dluh vů­či ne­moc­ným s PAH tak v dneš­ní do­bě ne­spo­čí­vá ve stá­le ne­do­sta­teč­ném po­zná­ní pa­to­fy­zio­lo­gie one­moc­ně­ní ne­bo ne­dostupnosti kau­zál­ní te­ra­pie, ale pře­de­vším v je­ho ne­do­ko­na­lé a pozd­ní de­tekci.

Ve sna­ze zlep­šit de­tekci PAH v Čes­ké re­pub­li­ce vznik­la z ini­cia­ti­vy Cent­ra pro plic­ní hy­pertenzi ve Vše­obec­né fa­kult­ní ne­moc­ni­ce v Pra­ze síť ví­ce než 30 spo­lupra­cu­jí­cích re­no­mo­va­ných echo­kardiogra­fických la­bo­ra­to­ří, kte­ré se za­mě­řu­jí na de­tekci plic­ní hy­per­ten­ze a umož­ní včas a kva­li­fi­ko­va­ně roz­hod­nout, zda je u ne­moc­né­ho s po­de­zře­ním na plic­ní hy­pertenzi ne­zbyt­né po­drob­něj­ší vy­šet­ře­ní ve spe­cia­li­zo­va­ném cent­ru.

Ad­re­sa pro ko­res­pon­den­ci:

MUDr. Pa­vel Jansa

MUDr. Da­vid Ambrož

MUDr. To­máš Pa­le­ček

MUDr. Pa­vel Po­lá­ček

MUDr. Ja­na Ma­re­šo­vá,

MUDr. Lud­mi­la Je­línko­vá,

prof. MUDr. Mi­cha­el Aschermann, DrSc., FESC

prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc.

Cent­rum pro plic­ní arte­riální hy­pertenzi, II. in­ter­ní kli­ni­ka 1. LF UK a VFN, Pra­ha

Email: jansa­pa­ve­l@ya­hoo.com


Zdroje

1.Riedel M. Kla­si­fi­ka­ce a no­men­kla­tu­ra plic­ní hy­per­ten­ze. Ka­pi­to­ly z kardio­lo­gie 2002; 4: 46–49.

2.Si­monneau G, Ga­lie N, Ru­bin LJ et al. Cli­ni­cal classi­fi­ca­tion of pulmo­na­ry hy­pertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 5–12.

3.Farber HW, Loscalzo J. Pulmo­na­ry arte­rial hy­pertension – me­cha­nism of di­sea­se. N Engl J Med 2004; 351: 1655–1665.

4.Dresda­le DT, Michtom RJ, Schultz M. Re­cent stu­dies in pri­ma­ry pulmo­na­ry hy­pertension, inclu­ding pharma­co­dy­na­mic observa­tions on pulmo­na­ry vascu­lar re­sistance. Bull N Y Acad Med 1954; 30: 195–207.

5.Ni­chols WC, Koller DL, Slo­vis B et al. Lo­ca­li­za­tion of the ge­ne for fa­mi­lial pri­ma­ry pulmo­na­ry hy­pertension to chro­mo­so­me 2q31–32. Nat Ge­net 1997; 15: 277–280.

6.Morse JH, Jo­nes AC, Barst RJ et al. Mapping of fa­mi­lial pri­ma­ry pulmo­na­ry hy­pertension lo­cus (PPH1) to chro­mo­so­me 2q31–q32. Circu­la­tion 1997; 95: 2603–2606.

7.Deng Z, Morse JH, Sla­ger SL et al. Fa­mi­lial pri­ma­ry pulmo­na­ry hy­pertension (ge­ne PPH1) is caused by mu­ta­tions in the bo­ne morpho­ge­ne­tic pro­tein re­ceptor–II ge­ne. Am J Hum Ge­net 2000; 67: 737–744.

8.Trembath RC, Thomson JR, Ma­cha­do RD et al. Cli­ni­cal and mo­le­cu­lar ge­ne­tic featu­res of pulmo­na­ry hy­pertension in pa­tients with he­re­di­ta­ry he­morrha­gic te­langiecta­sia. N Engl J Med 2001; 345: 325–334.

9.Yuan JJ, Aldinger AM, Ju­haszo­va M et al. Dysfunctio­nal volta­ge–ga­ted K+ channels in pulmo­na­ry arte­ry smooth muscle cells of pa­tients with pri­ma­ry pulmo­na­ry hy­pertension. Circu­la­tion 1998; 98: 1400–1406.

10.Si­monneau G, Fartoukh M, Sitbon O et al. Pri­ma­ry pulmo­na­ry hy­pertension asso­cia­ted with the use of fenflu­ra­mi­nes de­ri­va­ti­ves. Chest 1998; 114(Suppl 3): 195–199.

11.HIV–1 Nef is asso­cia­ted with complex pulmo­na­ry vascu­lar le­sions in SHIV–nef–infected ma­ca­ques. Am J Respir Crit Ca­re Med 2006; 174: 437–445.

12.Humbert M, Sitbon O, Chaouat A et al. Pulmo­na­ry arte­rial hy­pertension in Fran­ce. Re­sults from a na­tio­nal re­gistry. Am J Respir Crit Ca­re Med 2006; 173: 1023–1030.

13.Mu­kerjee D, St Geor­ge D, Co­lei­ro B et al. Pre­va­lence and outco­me in syste­mic scle­ro­sis asso­cia­ted pulmo­na­ry arte­rial hy­pertension: appli­ca­tion of a re­gistry approach. Ann Rheum Dis 2003; 62: 1088–1093.

14.Vongpa­ta­na­sin W, Brickner ME, Hillis LD et al. The Eisenmenger syndro­me in adults. Ann Intern Med 1998; 128: 745–755.

15.D'A­lonzo GE, Barst RJ, Ayres SM et al. Survi­val in pa­tients with pri­ma­ry pulmo­na­ry hy­pertension: re­sults from a na­tio­nal prospecti­ve re­gistry. Ann Intern Med 1991; 115: 343–349.

16.Sitbon O, Humbert M, Jais X et al. Long–term response to calcium channel blockers in idio­pathic pulmo­na­ry arte­rial hy­pertension. Circu­la­tion 2005; 111: 3105–3111.

17.Ru­bin LJ. Pri­ma­ry pulmo­na­ry hy­pertension. Chest 1993; 104: 236–250.

18.McGoon M, Gutterman D, Steen V et al. Scree­ning, early de­tection, and diagno­sis of pulmo­na­ry arte­rial hy­pertension. Chest 2004; 126(Suppl): 14–34.

19.Da­niels LB, Krummen DE, Blanchard DG. Echo­cardiography in pulmo­na­ry vascu­lar di­sea­se. Cardiol Clin 2004; 22: 383–399.

20.Fuster V, Stee­le PM, Edwards WD et al. Pri­ma­ry pulmo­na­ry hy­pertension and the importance of thrombo­sis. Circu­la­tion 1984; 70: 580–587.

21.Tu­der RM, Cool CD, Ge­ra­ci MW et al. Prosta­cyclin syntha­se expression is decrea­sed in lungs from pa­tients with se­ve­re pulmo­na­ry hy­pertension. Am J Respir Crit Ca­re Med 1999; 159: 1925–1932.

22.Ba­desch DB, McLaughlin VV, Delcroix M et al. Prosta­noid the­ra­py for pulmo­na­ry arte­rial hy­pertension. J Am Coll Cardiol 2004: 43(Suppl): 56–61.

23.Barst RJ, Ru­bin LJ, Long WA et al. A compa­ri­son of conti­nuous intra­ve­nous epoproste­nol (prosta­cyclin) with conventio­nal the­ra­py for pri­ma­ry pulmo­na­ry hy­pertension. N Engl J Med 1996; 334: 296–301.

24.Si­monneau G, Barst RJ, Ga­lie N et al. Conti­nuous subcu­ta­neous infu­sion of treprosti­nil, a prosta­cyclin ana­lo­gue, in pa­tients with pulmo­na­ry arte­rial hy­pertension: a double–blind, rando­mi­zed, pla­ce­bo– controlled trial. Am J Respir Crit Ca­re Med 2002; 165: 800–804.

25.Barst RJ, Ga­lie N, Naei­je R et al. Long–term outco­me in pulmo­na­ry arte­rial hy­pertension pa­tients trea­ted with subcu­ta­neous treprosti­nil. Eur Respir J 2006; 28: 1195–1203.

26.Olschewski H, Si­monneau G, Ga­lie N et al. Inha­led iloprost in se­ve­re pulmo­na­ry hy­pertension. N Engl J Med 2002; 347: 322–329.

27.Opitz CF, Wensel R, Winkler J et al. Cli­ni­cal effi­ca­cy and survi­val with first–li­ne inha­led iloprost the­ra­py in pa­tients with idio­pathic pulmo­na­ry arte­rial hy­pertension. Eur Heart J 2005; 26: 1895–1902.

28.Barst RJ, McGoon MD, McLaughlin VV et al. Be­raprost the­ra­py for pulmo­na­ry arte­rial hy­pertension. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 2119–2125.

29.Nishi­da M, Eshi­ro K, Oka­da Y et al. Ro­les of endothe­lin ETA and ETB re­ceptors in the patho­ge­ne­sis of mo­nocro­ta­li­ne–indu­ced pulmo­na­ry hy­pertension. J Cardio­vasc Pharma­col 2004; 44: 187–191.

30.Channick R, Su­no­meau G, Sitbon O et al. Effects of the dual endothe­lin–re­ceptor anta­go­nist bo­sentan in pa­tients with pulmo­na­ry hy­pertension: a rando­mi­zed pla­ce­bo controlled stu­dy. Lancet 2001; 358: 1119–1123.

31.Ru­bin LJ, Ba­desch DB, Barst RJ et al. Bo­sentan the­ra­py for pulmo­na­ry arte­rial hy­pertension. N Engl J Med 2002; 346: 896–903.

32.McLaughlin VV, Sitbon O, Ba­desch DB et al. Survi­val with first–li­ne bo­sentan in pa­tients with pri­ma­ry pulmo­na­ry hy­pertension. Eur Respir J 2005; 24: 244–249.

33.Successful stu­dy with Tracleerr in pa­tients with mildly sympto­ma­tic Pulmo­na­ry Arte­rial Hy­pertension. Acte­lion, Me­dia re­lea­se, 18. Dec. 2006. !!PRO­SÍM O KON­TRO­LU, ZDA BY­LO SPRÁV­NĚ DO­PL­NĚ­NO!!

34.Barst RJ, Langle­ben D, Frost A et al for the STRI­DE–1 stu­dy group. Si­taxsentan the­ra­py for pulmo­na­ry arte­rial hy­pertension. Am J Respir Crit Ca­re Med 2004; 169: 441–447.

35.Barst RJ, Langle­ben D, Ba­desch D et al. Treatment of pulmo­na­ry arte­rial hy­pertension with the se­lecti­ve endothe­lin–A re­ceptor anta­go­nist si­taxsentan. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 2049–2056.

36.Ga­lie N, Ba­desch D, Oudiz R et al. Ambri­sentan the­ra­py for pulmo­na­ry arte­rial hy­pertension. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 529–535.

37.Co­hen AH, Hanson K, Morris K et al. Inhi­bi­tion of cyclic 3'–5'–guano­sin mo­nophospha­te–spe­ci­fic phospho­dieste­ra­se se­lecti­vi­ty va­so­di­la­tes the pulmo­na­ry circu­la­tion in chro­ni­cally hy­po­xic rats. J Clin Invest 1996; 97: 172–179.

38.Ghofra­ni HA, Schermu­ly RT, Ro­se F et al. Silde­na­fil for long–term treatment of no­no­pe­rable chro­nic thromboembo­lic pulmo­na­ry hy­pertension. Am J Respir Crit Ca­re Med 2003; 167: 1139–1141.

39.Pe­ri­me­nis P. Silde­na­fil for the treatment of alti­tu­de–indu­ced hy­po­xae­mia. Ex­pert Opin Pharma­cother 2005; 6: 835–837.

40.Ga­lie N, Ghofra­ni HA, Torbicki A et al. Silde­na­fil citra­te the­ra­py for pulmo­na­ry arte­rial hy­pertension. N Engl J Med 2005; 353: 2148–2157.

41.Benza RL, Park MH, Keogh A et al. Ma­na­ge­ment of pulmo­na­ry arte­rial hy­pertension with a fo­cus on combi­na­tion the­ra­pies. J Heart Lung Transplant 2007; 26: 437–446.

42.Doyle RL, McCro­ry D, Channick RN et al. Surgi­cal treatments/interventions for pulmo­na­ry arte­rial hy­pertension. Chest 2004; 126(Suppl): 63–71.

Štítky
Dětská kardiologie Kardiochirurgie Kardiologie

Článek vyšel v časopise

Kardiologická revue – Interní medicína

Číslo 3

2007 Číslo 3

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
nový kurz
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se