Možnosti zlepšení efektivity terapie kardiovaskulárních chorob u seniorů


How to improve the effectivity of treatment of cardiovascular diseases

Therapy of cardiac failure, hypertension or arrythmias is frequently not so effective in elderly. This could be cause by long term defficiency of vitamin D. Lot of attention is paid to vitamin D in last few years due to brighter spectrum of influence in human organs. As a main mechanism of action are proved vitamin nuclear D receptors (VDR). More and more evidence of negative influence of vitamin D deficit on cardiovascular system appears together with low vitamin D serum levels in current population mostly due to live style with little exposition of unprotected skin to sun beams.

The course of ischemic heart disease can be worsened by low serum level of vitamin D because of higher risk of myocardial infarction, a cardiac failure with more frequent hospitalisations. Higher risk of arrythmias during vitamin D deficiency is explained by higher production of parathormone and its binding to receptors stimulating phospholipase C followed by higher activity of catecholamines, angiotensin II and endothelin in ischaemic myocardium. There is no evidence of any association of vitamin D and cholesterol levels, on the other hand normal level of vitamin D helps to keep the triglyceride serum concentration in normal range. Hypertension is influenced negatively by low level of vitamin D by stimulation of renin-angiotensin-aldosteron system, parathormon secretion and lower antiiflammatory and vasculoprotective effect. Conclusion. The course of cardiovascular diseases can be positively modulated by keeping of vitamin D level within normal range. The adequate exposition on unprotected skin to sun is to recommend for the supplementation as a nature and effective source of vitamin D.

Key words:
hypertension – ischaemic heart disease – cardiac failure – arrythmias – vitamin D


Autoři: H. Matějovská Kubešová;  B. Vepřeková;  P. Weber;  K. Bielaková;  T. Gregorová
Působiště autorů: Klinika interní, geriatrie a praktického lékařství, LFMU a FN Brno1;  Nemocnice Milosrdných Bratří, Brno2
Vyšlo v časopise: Geriatrie a Gerontologie 2012, 1, č. 2: 81-84
Kategorie: Přehledové články

Souhrn

Terapie srdečního selhání, hypertenze či arytmií u seniorů nedosahuje mnohdy efektu očekávaného na základě zkušeností s mladšími nemocnými. Jednou z příčin může být dlouhodobý deficit vitaminu D. Tento vitamin, nazývaný již častěji hormonem, stojí v posledních letech v centru pozornosti z hlediska průkazu stále širšího spektra působení v lidském organismu. Z hlediska mechanismu působení jsou nejčastěji citovány jaderné receptory pro vitamin D (VDR). Prozatímní poznatky svědčí pro negativní ovlivnění kardiovaskulární soustavy dlouhodobě nízkou hladinou vitaminu D a zároveň pro velmi nízkou hladinu vitaminu D u téměř poloviny současné populace způsobenou nejpravděpodobněji životním stylem s minimální expozicí nechráněného povrchu těla slunečnímu záření.

Průběh ischemické choroby srdeční ovlivňuje nízká hladina vitaminu D vyšším rizikem vzniku akutního infarktu myokardu, vyšší tendencí k srdečnímu selhání a častější rehospitalizací. Vyšší výskyt arytmií při nízké hladině vitaminu D je vysvětlován zvýšením produkce parathormonu; prostřednictvím vazby parathormonu na receptory dochází ke stimulaci fosfolipázy C s následným zvýšením aktivity katecholaminů, angiotensinu II a endotelinu s možnou arytmogenní aktivitou v ischemickém myokardu. Nebyl prokázán vliv hladiny vitaminu D na koncentraci sérového cholesterolu, naopak bylo prokázáno snížení hladiny triglyceridů při normalizaci původně snížené hladiny vitaminu D. Hypertenze je nedostatkem vitaminu D zhoršována stimulací systému renin – angiotensin – aldosteron, zvýšením sekrece parathormonu a absencí protizánětlivého a vaskuloprotektivního účinku. Sledování hladiny vitaminu D a její udržování v normálním rozmezí může příznivě modulovat průběh kardiovaskulárních chorob. Pro suplementaci hladiny vitaminu D je nutno více využívat přirozeného zdroje – tedy expozice nechráněné kůže slunečnímu záření.

Klíčová slova:
hypertenze – ischemická choroba srdeční – srdeční selhání – arytmie – vitamin D

Úvod

Terapie srdečního selhání, hypertenze či arytmií u seniorů nedosahuje mnohdy efektu očekávaného na základě zkušeností s mladšími nemocnými. Jednou z příčin může být dlouhodobý deficit vitaminu D. Tento vitamin, nazývaný již častěji hormonem, jehož efekt byl po dlouhou dobu vztahován pouze k systému regulace hladiny kalcia a ke kosternímu systému, je nyní nazýván pleiotropním.

Zlom přinesla identifikace receptorů pro vitamin D (VDR) na většině buněk a orgánů lidského organizmu. Jedná se o jaderný receptor, který je aktivován navázáním dihydroxycholekalciferolu, tedy aktivní formy vitaminu D. Nedostatečná aktivace receptoru způsobená nízkou hladinou vitaminu D může vést k mnoha poruchám metabolickým, imunologickým, kardiovaskulárním a dalším(1,2,3).

Způsob života současné populace s převahou pobytu pod střechou vytváří podmínky pro vznik dlouhodobého deficitu vitaminu D již od let povinné školní docházky. Hlavním zdrojem vitaminu D je pro lidský organismus sluneční záření, jehož vlivem vzniká v kůži cholekalciferol, hydroxylovaný následně v játrech a ledvinách na aktivní1,25- dihydroxycholekalciferol. Tímto způsobem je zajištěna dodávka 80 % aktivního vitaminu a pouze zbývajících 20 % dodávky je zajišťováno stravou; některé zdroje hovoří dokonce o poměru 90 a 10 %(4). Z tohoto důvodu mohou být výsledky studií založených na hodnocení příjmu vitaminu D potravou nekonstantní(5). Právě nedostatek slunečního záření je pravděpodobně příčinou toho, že česká populace se podle prvních výsledků testování nachází svou průměrnou hodnotou hladiny vitaminu D na pomezí 30–40 nmol/l při normálním rozmezí 50–200 nmol/l, tedy téměř polovina populace nenaplňuje hladinu nutnou ke kvalitní remodelaci kosti a jak se postupně ukazuje, i k normálnímu fungování řady dalších systémů(6).

Zeměpisná šířka severně od 42° s. š. znamená nedostatečnou intenzitu záření pro syntézu vitaminu D v období od listopadu do února, v severnějších pásmech činí interval nedostatečné expozice až 6 měsíců v roce. Zatažená obloha snižuje intenzitu záření o 50 %. Použití krémů s ochranným faktorem nad 8 blokuje efektivně UVB složku slunečního záření. Dostatečnou dodávku vitaminu D by měla v zemích mírného pásu zajistit expozice 10 % nechráněného kožního povrchu 2x týdně po dobu 20 minut mezi 10. a 15. hodinou denní(7, 8).

Poškození kardiovaskulárního systému nedostatkem vitaminu D

V dlouhodobém sledování souboru 10 000 probandů s cílem odhalit souvislosti vitaminu D a kardiovaskulárního postižení byla nízká hladina vitaminu D spojena s významně vyšším výskytem hypertenze, koronárního postižení, kardiomyopatie, ale i diabetu mellitu. Vitamin D byl také významným prediktorem celkové mortality. Suplementace vitaminem D významně prodlužovala přežití, zvláště u nemocných s prokázaným deficitem(9).

V populaci 2312 starších nemocných byla nalezena skupina 384 nemocných s významně sníženou hladinou vitaminu D a významně zvýšenou aktivitou parathormonu. Analýzou ve vztahu k výskytu kardiovaskulárních komplikací bylo prokázáno, že každých 25 nmol/l poklesu hladiny vitaminu D znamená 9% vzestup mortality a 25% vzestup rizika infarktu myokardu. Hodnoty parathormonu vyšší než 65 ng/l byly spojeny s 30% zvýšením rizika srdečního selhání(10).

Z hlediska možných mechanismů kardiovaskulárního poškození dlouhodobě nízkou hladinou vitaminu D je zvažována analogie myšího modelu, kdy myši zbavené receptorů pro vitamin D vyvinuly rychleji kardiovaskulární postižení vlivem urychlení aterosklerózy, zvýšené zánětlivé reakce a zvýšení hladiny parathormonu. Suplementace vitaminem D měla potom za následek efekt antiaterosklerotický, protizánětlivý, přímý kardioprotektivní a supresivní na tvorbu parathormonu(1).

Podobné výsledky přicházejí z průřezových studií na souborech kardiaků, kdy korelační analýza prokázala významnou negativní závislost hladiny vitaminu D a zánětlivé aktivity, oxidativního stresu či přítomnosti vaskulární a intercelulárních adhezivních molekul(11). Jednou z linií působení vitaminu D je interference aktivovaného receptoru pro vitamin D se systémem renin – angiotensin – aldosteron s následnými důsledky pro snížení krevního tlaku(12). Nedostatek vitaminu D měl za následek aktivaci RAAS s vazokonstrikcí, retencí sodíku a vody a zvýšenou tuhostí arteriální stěny(14).

Dalším ze zvažovaných mechanizmů působení vitaminu D je ovlivnění metabolismu kalcia. Klesající hladina vitaminu D má za následek klesající sérovou hladinu kalcia a vzestup krevního tlaku a naopak. Dlouhodobě snížená hladina vitaminu D byla spojena s vyšším výskytem mozkových příhod(13).

V myokardiální buňce zajišťuje vitamin D stimulaci syntézy kontraktilních proteinů a aktivuje základní intracelulární mechanismy kalciového metabolismu a produkce energie jako faktorů podílejících se na správné geometrii srdečních komor a efektivitě činnosti(15). Vitamin D se dále podílí na regulaci exprese genů pro syntézu cytokinů a hormonů, které hrají důležitou roli v patogenezi srdečního selhání – natriuretický peptid, již výše zmíněný renin a další(16).

Další strukturou, která může být ovlivněna hladinou vitaminu D, je chlopenní aparát. Nedostatek vitaminu D má za následek snižování hladiny kalcia a zvyšování hladiny fosforu. Studie na téměř 2 000 probandů bez kardiovaskulárního postižení prokázala echokardiograficky, že na každých 50 nmol/l přibývající sérové koncentrace fosforu se zvyšovalo riziko sklerózy aortální chlopně, kalcifikací v aortálním a mitrálním anulu. Tyto souvislosti se však týkaly pouze hladiny fosforu, hladina kalcia, vitaminu D ani parathormonu popsanou souvislost nevykazovaly(17).

Vitamin D a ischemická choroba srdeční

Mnoha studiemi byla prokázána významná souvislost mezi nízkou hladinou vitaminu D a závažností akutních i chronických forem ischemické choroby srdeční. Například sledování hladiny vitaminu D u nemocných, u kterých byl indikován intervenční zákrok na koronárních arteriích, prokázalo v dalším průběhu významné zvýšení rizika srdečního selhání a náhlé smrti u nemocných s nízkou hladinou vitaminu D oproti nemocných s hladinou vitaminu D v normálním rozmezí(18). Další studie porovnávala výskyt a průběh ischemické choroby srdeční po provedené koronární intervenci. Obecně měli nemocní s prokázanou ischemickou chorobou srdeční významně nižší hladinu vitaminu D než skupina kontrolní, bližší analýza podle zjištěné hladiny vitaminu D ukázala 2,5x vyšší riziko ischemické choroby srdeční u nemocných v prvním kvartilu oproti nemocným v posledním kvartilu. Byla také prokázána významná inverzní závislost hladiny vitaminu D a triglyceridů, BMI a tělesné hmotnosti, vegetariáni měli významně nižší hladinu vitaminu D(19). Závěry této studie nezávisle potvrzuje multicentrické sledování hladiny vitaminu D u nemocných s již vzniklým infarktem myokardu – 96 % z nich mělo hladinu vitaminu D pod hranicí normy(20).

V případě rozvinutého srdečního selhání se roztáčí bludný kruh omezené mobility nemocného s následnou nízkou expozicí kůže slunečnímu záření a dalším snižováním hladiny vitaminu D(21). Skupina nemocných se sérovou hladinou pod 50–70 nmol/l může nejvíce profitovat ze suplementace vitaminem D(22). Tato skupina také vykazuje nejvyšší mortalitu a riziko rehospitalizací pro opakované kardiální dekompenzace(23).

Řada autorů konstatuje vysoce pravděpodobný podíl nízké sérové hladiny vitaminu D a ischemické choroby srdeční; v patogenezi akutních i chronických forem je popisován mechanismus ovlivnění tvorby natriuretického peptidu, ovlivnění kontraktility, vliv na renin-angiotensinový systém, na funkci endotelu, aktivitu zánětlivé odpovědi a zvýšení krevního tlaku. Stejně tak ale všichni autoři poukazují na nedostatek intervenčních prospektivních studií, které by prokázaly efekt suplementace vitaminem D na zlepšení prognózy, a vyzývají k jejich realizaci(21,18,16,24,11,25). Někteří autoři však již nyní na základě evidence efektů vitaminu D doporučují zabývat se při léčbě všech forem ischemické choroby srdeční hladinou vitaminu D a při její snížené hodnotě rozšířit léčebné schéma o preparát zajišťující dodávku vitaminu D(16, 26).

Vitamin D a dyslipidemie

Přímý vliv vitaminu D na hladinu cholesterolu nebyl spolehlivě prokázán, a to ani přeneseně přes předpokládané vzájemné ovlivnění statiny. U nemocných s renálním selháním byl však prokázán příznivý vliv vitaminu D na snížení hladiny triglyceridů(27). Z hlediska cévního poškození se efekt vitaminu D jeví jako dvoufázový – poškození se objevuje při velmi nízkých, ale i velmi vysokých hladinách.

Vitamin D a arytmie

Vzhledem ke stále zřejmější souvislosti vitaminu D s fungováním kardiovaskulárního systému byla věnována pozornost i možnému vztahu ke stoupajícímu výskytu fibrilace síní. V rámci Framinghamské studie proběhlo devítileté sledování skupiny téměř 3 000 jedinců průměrného věku 65 let z hlediska nově vzniklé fibrilace síní. Multivariační analýzou nebyla nalezena souvislost mezi hladinou vitaminu D a rizikem vzniku fibrilace síní(28). Na druhé straně je nutno zvažovat vzájemný vztah vitaminu D a udržování stabilní hladiny sérového kalcia či magnesia jako významných stabilizátorů srdečního rytmu(29).

Byl také prokázán negativní vliv vyšší sérové koncentrace parathormonu provokované nízkou hladinou vitaminu D. Prostřednictvím vazby parathormonu na receptory dochází ke stimulaci fosfolipázy C s následným zvýšením aktivity katecholaminů, angiotensinu II a endotelinu s možnou arytmogenní aktivitou v ischemickém myokardu(30). Také studie NHANES potvrdila na souboru 37 000 probandů jako vedlejší nález významný vliv nízké hladiny vitaminu D na zvyšování tepové frekvence a systolického krevního tlaku s následným zvyšováním spotřeby kyslíku myokardem, a tedy prohlubování ischemie při existujícím koronárním postižení(31).

Vitamin D a hypertenze

Vztah vitaminu D a krevního tlaku je vysvětlován prostřednictvím ovlivnění systému renin – angiotensin, ovlivněním sekrece parathormonu, jeho protizánětlivým a vaskuloprotektivním účinkem. Nízká hladina vitaminu D vedla ke zvýšení systolického tlaku o 2–6 mmHg a byla vyhodnocena jako nezávislý rizikový faktor hypertenze. Vzhledem k vysokému výskytu jak hypertenze, tak deficitu vitaminu D v seniorské populaci se nabízí možnost pozitivní modulace antihypertenzní terapie udržováním hladiny vitaminu D v normálním rozmezí(32).

Dalším možným mechanismem působení nedostatku vitaminu D na zvyšování krevního tlaku je českými autory prokázaná zvýšená tuhost aorty při nižších sérových hladinách 25-hydroxyvitaminu D, a to nezávisle na věku a pohlaví(33). Dalším možným vysvětlením podílu vitaminu D na kontrole krevního tlaku je prokázaná endoteliální dysfunkce, zvýšená tendence ke kalcifikaci vaskulárních a myokardiálních buněk a vyšší zánětlivá aktivita při nízké hladině vitaminu D(34).

Závěr

Mezi součásti pleiotropního efektu vitaminu D je nutno zařadit i příznivý vliv fyziologické hladiny vitaminu D na kardiovaskulární systém.

Udržování sérové hladiny vitaminu D v normálním rozmezí může příznivě ovlivnit léčbu ischemické choroby srdeční, hypertenze, arytmií i srdečního selhání.

Pro udržení dostatečné hladiny vitaminu D má vyšší význam expozice slunečnímu záření než příjem vitaminu D ve stravě.

Prof. MUDr. Hana Matějovská Kubešová, CSc.1

MUDr. Blanka Vepřeková, Ph.D.2

Prof. MUDr. Pavel Weber, CSc.1

MUDr. Katarína Bielaková1

MUDr. Tereza Gregorová1

1Klinika interní, geriatrie a praktického lékařství LFMU a FN Brno

2Nemocnice Milosrdných bratří, Brno

Prof. MUDr. Hana Matějovská Kubešová, CSc.1


hkubes@med.muni.cz

Vysokoškolské vzdělání ukončila v roce 1982 na Lékařské fakultě Masarykovy univerzity v Brně, na téže fakultě absolvovala doktorské studium v roce 1993, habilitační řízení v roce 1997 i profesorské řízení v roce 2003. Od roku 1999 je přednostkou Kliniky interní, geriatrie a praktického lékařství LF MU a FN Brno. V roce 2011 byla zvolena předsedkyní České gerontologické a geriatrické společnosti ČLS JEP.


Zdroje

1. Pilz, S., Tomaschitz, A., März, W. et al.: Vitamin D, cardiovascular disease and mortality. Clin Endocrinol (Oxf). 2011; 75(5): 575–84. doi: 10.1111/j.1365–2265.2011.04147.x.

2. Wu-Wong jr.: Vitamin D therapy in cardiac hypertrophy and heart failure. Curr Pharm Des 2011; 17(18): 1794–807.

3. Holick, J. R.: Vitamin D: a d-lightful solution for health. J Investig Med. 2011; 59(6): 872–80.

4. Heine, G., Anton, K., Henz, B. M. et al.: 1 alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 inhibits anti CD40 plus IL-4 mediated IgE production in vitro. Eur J Immunol 2002; 32: 3395–3404.

5. Sun, Q., Shi, L., Rimm, E. B.: Vitamin D intake and risk of cardiovascular disease in US men and women. Am J Clin Nutr. 2011; 94(2): 534–42. Epub 2011 Jun 8.

6. Matějovská Kubešová, H.: Problematika vitaminu D u seniorů. Gerontologický kongres Hradec Králové, prosinec 2010, sborník abstrakt.

7. Dietary suplement sheet: Vitamin D. Office of Dietary Supplements. National Institute of Health 2011; 2: 1–15.

8. Vyskočil, V.: Vitamin D. Klinická farmakologie a farmacie 2011; 25(2): 72–75.

9. Vacek, J. L., Vanga, SR, Good, M et al.: Vitamin D Deficiency and Supplementation and Relation to Cardiovascular Health. Am J Cardiol 2011; Nov 7. doi:10.1016/j.amjcard.2011.09.020

10. Kestenbaum, B., Katz, R., de Boer, I. et al.: Vitamin D, parathyroid hormone, and cardiovascular events among older adults. J Am Coll Cardiol 2011; 58(14): 1433–41.

11. Dobnig, H., Pilz, S., Scharnagl, H., Renner, W. et al.: Independent association of low serum 25-hydroxyvitamin d and 1,25-dihydroxyvitamin d levels with all-cause and cardiovascular mortality. Arch Intern Med 2008; 168(12):1340–9.

12. Schroten, N. F., Gaillard, C. A., van Veldhuisen, D. J. et al.: New roles for renin and prorenin in heart failure and cardiorenal crosstalk. Heart Fail Rev 2011; Jun 22. [Epub ahead of print]

13. Guessous, I., Bochud, M., Bonny, O. et al.: Calcium, vitamin D and cardiovascular disease. Kidney Blood Press Res. 2011; 34(6): 404–17. Epub 2011 Jun 11.

14. Cozzolino, M., Ronco, C.: The impact of paricalcitol on left ventricular hypertrophy. Contrib Nephrol. 2011; 171: 161–5. Epub 2011 May 23.

15. Cioffi, G., Gatti, D., Adami, S.: [Vitamin D deficiency, left ventricular dysfunction and heart failure]. G Ital Cardiol (Rome) 2010; 11(9): 645–53.

16. Meems, L. M., van der Harst, P., van Gilst, W. H., de Boer, R. A.: Vitamin D biology in heart failure: molecular mechanisms and systematic review. Curr Drug Targets 2011; 12(1): 29–41.

17. Linefsky, J. P., O‘Brien, K. D., Katz, R. et al: Association of serum phosphate levels with aortic valve sclerosis and annular calcification: the cardiovascular health study. J Am Coll Cardiol 2011; 58(3): 291–7.

18. Pilz, S., März, W., Wellnitz, B., et al.: Association of vitamin D deficiency with heart failure and sudden cardiac death in a large cross-sectional study of patients referred for coronary angiography. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93(10): 3927–35. Epub 2008 Aug 5.

19. Shanker, J., Maitra, A., Arvind, P. et al.: Role of vitamin D levels and vitamin D receptor polymorphisms in relation to coronary artery disease: the Indian atherosclerosis research study. Coron Artery Dis 2011; 22(5): 324–32.

20. Lee, J. H., Gadi, R., Spertus, J. A. et al.: Prevalence of vitamin D deficiency in patients with acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2011; 107(11): 1636–8. Epub 2011 Mar 23.

21. Szabó, B., Merkely, B., Takács, I.: [The role of vitamin D in the development of cardiac failure]. Orv Hetil 2009; 150(30): 1397–402.

22. Patel, R., Rizvi, A. A.: Vitamin D deficiency in patients with congestive heart failure: mechanisms, manifestations, and management. South Med J 201; 104(5): 325–30.

23. Liu, L. C., Voors, A. A., van Veldhuisen, D. J. et al.: Vitamin D status and outcomes in heart failure patients. Eur J Heart Fail 2011; 13(6): 619–25. Epub 2011 May 4.

24. Witham, M. D.: Vitamin D in chronic heart failure. Curr Heart Fail Rep 2011; 8(2):123–30.

25. Grandi, N. C., Breitling L. P., Brenner, H.: Vitamin D and cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis of prospective studies. Prev Med. 2010; 51(3–4): 228–33. Epub 2010 Jun 19.

26. Pilz, S., Tomaschitz, A., Drechsler, C., Dekker, J. M., März, W.: Vitamin D deficiency and myocardial diseases. Mol Nutr Food Res 2010; 54(8): 1103–13.

27. Zittermann, A., Gummert, J. F., Börgermann, J.: The role of vitamin D in dyslipidemia and cardiovascular disease. Curr Pharm Des 2011; 17(9): 933–42.

28. Rienstra, M., Cheng, S., Larson, M. G.: Vitamin D status is not related to development of atrial fibrillation in the community. Am Heart J 2011; 162(3): 538–41. Epub 2011 Aug 11.

29. Bobkowski, W., Nowak, A.: The importance of magnesium status in the pathophysiology of mitral valve prolapse. Cardiol Rev 2012; 20(1): 38–44.

30. McCarty M. F., Barroso-Aranda J., Contreras F.: Can moderate elevations of parathyroid hormone acutely increase risk for ischemic cardiac arrhythmias? Med Hypotheses 2009; 72(5): 581–3. Epub 2009 Feb 1.

31. Scragg, R. K., Camargo, C. A. Jr, Simpson, R. U.: Relation of serum 25-hydroxyvitamin D to heart rate and cardiac work (from the National Health and Nutrition Examination Surveys). Am J Cardiol 2010; 105(1): 122–8. Epub 2009 Nov 14.

32. Pilz, S., Tomaschitz, A.: Role of vitamin D in arterial hypertension. Expert Rev Cardiovasc Ther 2010; 8(11):1599–608.

33. Mayer, O. Jr, Filipovský, J., Seidlerová, J.: The association between low 25-hydroxyvitamin D and increased aortic stiffness. J Hum Hypertens 2011; Oct 20. doi: 10.1038/jhh.2011.94. [Epub ahead of print]

34. Liss, Y., Frishman, W. H.: Vitamin D: a cardioprotective agent? Cardiol Rev 2012; 20(1): 38–44.

Štítky
Geriatrie a gerontologie Praktické lékařství pro dospělé Protetika

Článek vyšel v časopise

Geriatrie a Gerontologie

Číslo 2

2012 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Inkontinence moči
nový kurz
Autoři: MUDr. Barbora Nechanská

Doporučení, indikace a dávkování LMWH
Autoři: doc. MUDr. Tomáš Kvasnička, CSc.

Pacient s neuropatickou bolestí v ordinaci praktického lékaře
Autoři: doc. MUDr. Ladislav Slováček, Ph.D., MUDr. Birgita Slováčková, Ph.D.

Imunoterapie urotelového karcinomu močového měchýře
Autoři:

Neutropenie
Autoři: MUDr. Michal Kouba

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se