PSA a jeho izoformy jako moderní markery karcinomu prostaty

Souhrn

moderní markery karcinomu prostaty. Rostoucí incidence karcinomu prostaty je jednoznačným důvodem k dalšímu výzkumu v oblasti diagnostiky a léčby tohoto onemocnění. Pokroky v léčbě lokalizovaných, ale především pokročilých stadií jsou v posledních letech skutečně obrovské. Každodenní praxe však ukazuje přetrvávající nedostatky diagnostických metod, obzvláště pak omezené možnosti určení rizikovosti pacientů. Vzhledem k vývoji současných trendů léčby karcinomu prostaty je evidentní nutností odlišit nejen pacienty, kteří mají či nemají karcinom prostaty, ale především posléze identifikovat ty, které toto onemocnění ohrožuje a je třeba jej agresivně léčit. Standardním, praxí a roky ověřeným markerem, splňujícím alespoň částečně tyto požadavky, je prostatický specifický antigen (PSA). Cílem tohoto článku je ukázat výhody, ale i nedostatky využití tohoto tradičního markeru a představit nedávno identifikované izoformy PSA, které mohou v kombinaci se standardním PSA zpřesnit diagnostiku a detekci rizikových pacientů.

Klíčová slova:

Izoformy – karcinom prostaty – markery – prostatický specifický antigen – určení rizikovosti

ÚVOD

Karcinom prostaty se stal v posledních desítkách let díky zlepšujícím se diagnostickým metodám v čele s prostatickým specifickým antigenem (PSA) nejčastěji diagnostikovaným nádorovým onemocněním u mužů a druhou nejčastější příčinou úmrtí na nádorové onemocnění. Roční počet nově diagnostikovaných karcinomů prostaty je pouze v Evropě odhadovaný na 2,6 milionů (1). Nárůst incidence je každý rok o 2–3 % (2). Tento nárůst detekce především časných stadií je jednoznačně na vrub rozšíření využívání PSA. Pozitivním důsledkem tohoto rozšíření je dle mnoha studií prokázaný pokles pokročilých stadií karcinomu prostaty včetně prodloužení nádorově specifického přežití (3, 4). V průběhu posledních let se však objevil i negativní dopad téměř plošného zavedení PSA, a to právě v detekci významného množství nízcerizikového, tzv. klinicky nesignifikantního karcinomu. Takový karcinom by v dlouhodobém horizontu pacienta velmi pravděpodobně zdravotně neohrozil. Naopak radikální léčba klinicky nesignifikantního karcinomu s sebou nese nemalá rizika nežádoucích účinků, které mohou významně snížit kvalitu života pacienta. Tento fenomén se nazval tzv. overtreatmentem a právě jeho snižování je jedním z cílů zavádění nových markerů. Potřeba hledání nových markerů, které by zvýšily schopnost odlišení rizikovosti pacientů společně se standartním PSA, je tedy jednoznačná. Právě v kombinaci jednotlivých markerů se zdá být budoucnost jejich využití. Ideální marker nebo markery by tedy zvýšily jinak nízkou přesnost samotného PSA v predikci rizikovosti karcinomu prostaty. Všichni víme, že možností léčby karcinomu prostaty dle současných doporučení Evropské urologické asociace (EAU) je celá řada, počínaje aktivním sledováním u nízcerizikových karcinomů po klasické operační či onkologické metody (5). A právě při rozhodování o léčebném postupu by byly jistě další ukazatelé rizikovosti pacienta vítány. Izoformy PSA se zdají být v tomto směru velmi nadějnými markery a jejich použití v klinické praxi by mohlo usnadnit naše často složité rozhodování o léčbě a osudu pacienta.

SOUČASNÉ VYUŽÍVÁNÍ PSA A ODVOZENÝCH HODNOT

Zavedení PSA způsobilo skutečný zlom v diagnostice karcinomu prostaty a umožnilo především diagnostikovat časnější stadia tohoto onemocnění. S rozšiřováním tohoto markeru se však také objevila řada nedostatků a otázek, které jsou s jeho použitím spojené. Především jde o fakt, že zvýšená hladina PSA byla prokázána i u řady dalších onemocnění (hyperplazie prostaty, močová infekce), navíc i v souvislosti s některými vyšetřeními (endoskopie močových cest). Historicky často tradovaná možná elevace PSA po vyšetření per rektum byla naopak studiemi vyvrácena (6). Dalším nedostatkem je nejednoznačná hraniční hodnota, nad kterou by bylo možné považovat nález za podezřelý a indikovat další vyšetření. Dříve používaná hranice zvýšeného PSA nad 4 ng/ml musela být opuštěna, když bylo studiemi prokázáno, že až 25 % pacientů s diagnostikovaným karcinomem prostaty má PSA pod touto hranicí (7). Dle současných doporučení EAU bychom měli test PSA nabídnout informovanému muži nad 50 let, v případě Afroameričanů či rodinné anamnézy karcinomu prostaty nad 45 let, ovšem s ohledem na jejich celkový zdravotní stav. Další testování závisí na iniciální hodnotě markeru, a pokud je například hodnota u šedesátiletého pacienta nižší než 2 ng/ml, můžeme další odběr odložit až o osm let. Pokud je iniciální hodnota v rozmezí 2–10 ng/ml, je doporučeno doplnit jednu z dalších možných metod, ať už využití nomogramu, zobrazovacích metod (multiparametrické magnetické rezonance – mpMRI prostaty) či další onkomarker ze séra či z moči (Prostate Health Index – PHI, 4 K skóre, Progensa Prostate Cancer Gene 3 – PCA3) (5). Dalšími používanými veličinami odvozenými od PSA je PSA denzita, PSA velocita, zdvojovací čas a volné PSA. Bylo prokázáno, že PSA denzita, tedy hodnota PSA dělená objemem prostaty, který je měřený ultrazvukem či magnetickou rezonancí, zvyšuje detekci klinicky signifikantního karcinomu (8, 9). Stejně tak je doporučeno využití volného PSA jako doplňkového testu u pacientů s PSA 4–10 ng/ml, kdy hodnota nad 25 % snižuje pravděpodobnost karcinomu (10). Naproti tomu PSA velocita a zdvojovací čas, tedy výpočet změny hladiny PSA v čase, nezlepšil významně specificitu samotného PSA (11).

IZOFORMY PSA

Prostatický specifický antigen je lidský kallikrein s aktivitou serinové protézy, která je produkována epitelovými buňkami prostaty. Jeho účelem je udržování tekuté formy semenné tekutiny a tím podpora motility spermií. PSA je spolu s lidským kallikreinem 2 (hK2) ve vysoké koncentraci v prostatickém sekretu, v semenné tekutině, ale pouze v malé koncentraci v krvi. Aby se PSA dostal do krve, musí překonat bariéru zahrnující prostatickou bazální membránu, stroma, kapilární bazální membránu a kapilární endoteliální buňku (12). A právě poškozením této bariéry v rámci patologických procesů dochází k vzestupu PSA v krvi. PSA existuje v séru v několika různých izoformách (obr. 1). Predominantní formou je PSA vázaný v komplexu s inhibitorem proteázy alfa-1-antichymotrypsinem. Pouze 10–30 % je ve formě volného PSA (fPSA). Jednou z těchto volných forem je prekurzor PSA objevený v roce 1997, proPSA. Kromě tohoto prekurzoru se volné PSA skládá s multiřetězcové PSA (BPSA), která je více spojena s benigní hyperplazií prostaty (BHP) a intaktní či inaktivní PSA (iPSA), u které nebyl prokázán signifikantní rozdíl mezi pacienty s karcinomem prostaty a BHP (13).

PROSTATE HEALTH INDEX (PHI)

Objevení natolik senzitivního a specifického markeru, který by sám o sobě stačil požadavkům diagnostiky, predikci rizikovosti ale i například sledování průběhu léčby karcinomu prostaty je nepravděpodobné. Jak již bylo zmíněno, budoucnost se ukazuje spíše v kombinaci markerů a vytváření panelů, kde by se senzitivity a specificity jednotlivých složek násobily. ProPSA jako jedna z forem volného PSA se nachází v séru v několika izoformách, [-2]proPSA,[-4]proPSA, [-5]proPSA a [-7]proPSA, nazvaných podle počtu aminokyselin v úvodní peptidové sekvenci (14). Změna na aktivní formu PSA je zajištěna enzymem hK2, který štěpí aminokyseliny jednotlivých izoforem. Bylo prokázáno, že [-2]proPSA je predominantně exprimováno v periferní zóně prostaty, která je nejčastějším místem výskytu karcinomu prostaty a je tedy logické, že právě [-2]proPSA je ve vyšší míře prokazováno u pacientů s karcinomem prostaty (15, 16). Tyto poznatky byly základem zavedení PHI, definovaného jako podíl [-2]proPSA a fPSA násobený odmocninou celkového PSA ((-2proPSA/fPSA) x√PSA). PHI se ukázal v řadě studií jako marker s velkým potenciálem pro zlepšení detekce karcinomu prostaty (17, 18, 19). Existují studie, které dokonce popisují velmi slibnou korelaci mezi PHI a agresivitou karcinomu prostaty (20). I v České republice byla v řadě studií prokázána vyšší senzitivita a specificita PHI a [-2]proPSA oproti klasickému PSA (21, 22, 23, 24). V současné době je použití těchto nových markerů schváleno ve více než pěti desítkách zemí světa včetně České republiky a je u nás hrazeno ze zdravotního pojištění.

K SKÓRE

Na kombinaci kallikreinových markerů (celkové PSA, volné PSA, intaktní PSA a hK2) s klinickým vyšetřením per rektum a věkem pacienta je založena další možnost zpřesnění predikce pozitivní biopsie, 4 K skóre, která by měla především vyústit ve snížení počtu zbytečných biopsií. V původní studii na každých 1 000 mužů s elevací PSA připadá redukce biopsií o 573 případů za cenu 71 nediagnostikovaných karcinomů prostaty (25). Tato studie a její výsledky byly v dalších letech potvrzeny na souboru více než 40 000 pacientů (26). 4 K skóre jako potencionální doplňkový marker karcinomu prostaty ke klasickému PSA, který by měl zvýšit senzitivitu a specificitu a pomoci zredukovat počet zbytečných biopsií, je zmiňován i v aktuálních doporučeních EAU (5). Objevují se však i práce možného využití 4 K skóre v rámci aktivního sledování pro nízcerizikový karcinom, kde může právě toto skóre předpovědět nález vysocerizikového karcinomu v rebiopsii (27).

DALŠÍ KANDIDÁTNÍ MARKERY

Další markery, jako jsou trasmembránové proteázy (PSMA‑prostatický specifický membránový antigen, 2-TMPRSS2-ERG – transmebránová serinová protéza 2), popřípadě genetické testy (SelectMDx, ConfirmMDx, ExoDx), jsou zatím povětšinou jen minimálně využívané v klinické praxi (28, 29, 30). Prognostické tkáňové markery (Oncotype, Prolaris, ProMark) jsou využívané ve Spojených státech, ovšem většímu rozšíření v Evropě brání jejich vysoká cena (31, 32). Využití detekce cirkulujících nádorových buněk (CTC), tzv. liquid biopsies, omezuje jejich malý počet v periferní krvi a naopak celá řada detekčních metod, které dávají rozdílné výsledky (33). Nejblíže většímu využití je PCA3 (Progensa prostate cancer antigen 3), vyšetřovaný v moči po masáži prostaty. Výsledky tohoto testu jsou však zatím rozporuplné a v současné době je jeho použití doporučeno před biopsií, ovšem ne při monitoraci pacientů v režimu aktivního sledování (5,34).

VYUŽITÍ MARKERŮ V REŽIMU AKTIVNÍHO SLEDOVÁNÍ

V posledních letech se objevila v doporučených postupech EAU tato nová možnost léčby karcinomu prostaty (5). Spočívá v důsledném sledování pacientů s nízcerizikovým karcinomem, u kterých je malé riziko progrese onemocnění. K zařazení do aktivního sledování musí pacienti splnit přesně daná kritéria (hodnoty PSA, Gleasonova skóre a další), a především musí souhlasit se striktním plánem dalšího sledování. Tento plán obsahuje pravidelné klinické kontroly s odběrem PSA a vyšetřením per rektum a opakované, tzv. konfirmační biopsie, kterým by měla vždy předcházet mpMRI, pokud již nebyla provedena před první biopsií (5). Jedním z možných používaných schémat pro aktivní sledování je protokol PRIAS (Prostate Cancer Research International: Active Surveillance) (35). Samotná hladina PSA má však v rámci aktivního sledování nízkou výpovědní hodnotu stran možné progrese nálezu (36). Také PSA zdvojovací čas či velocita mají v tomto ohledu rozporuplné výsledky (37, 38). Pouze PSA denzita > 0,5 se v několika studiích ukázala jako potencionální prediktor progrese nálezu v rámci rebiopsie (37, 39, 40). Novým slibným markerem v tomto ohledu se zdá být i PHI (41, 42), a stejně tak další marker obsahující izoformy PSA, tedy 4 K skóre (27). Objevují se i nomogramy na předpověď přehodnocení nálezu v rámci rebiopsie, které by mohly individualizovat protokol aktivního sledování pro každého pacienta (43, 44, 45).

VYUŽITÍ MARKERŮ PŘI SLEDOVÁNÍ PACIENTŮ PO RADIKÁLNÍ LÉČBĚ

Další zásadní roli hraje využití markerů při sledování po radikální prostatektomii či radioterapii, nebo během farmakologické léčby. Zachycení časné recidivy a tedy i včasná indikace další terapie je stěžejní pro prognózu našich pacientů. Po kurabilní radikální prostatektomii by měla hladina PSA klesnout na nedetekovatelnou hodnotu, za kterou se považuje hladina pod 0,01 ng/ml. V běžné klinické praxi má většina laboratoří k dispozici testy PSA s nižším detekčním limitem, tzv. ultrasenzitivní. Přínos těchto testů je však zatím předmětem debat. Nedetekovatelné hodnoty dosahují pacienti nejčastěji 6–8 týdnů po operaci. Avšak přibližně u třetiny pacientů se během deseti let po operaci objeví významná elevace PSA, tzv. biochemická recidiva (BCR). Tato recidiva předpovídá možnou progresi onemocnění a je indikací k následné léčbě. Definice BCR se liší podle primární použité metody léčby. Po radikální prostatektomii v současné době není jasná hraniční hodnota PSA a jakýkoliv nárůst PSA je považován za BCR. Stejně tak není určená hodnota PSA, při které pacienty indikovat k adjuvantní či salvage radioterapii. Hodnota PSA nad 0,4 ng/ml však nejlépe předpovídá rozvoj metastáz. Po radioterapii se za BCR považuje vzestup PSA o 2 ng/ml nad nejnižší hodnotu PSA po léčbě (5, 46). Sledování PSA po léčbě karcinomu prostaty by mělo být dlouhodobé, neboť bylo prokázáno, že riziko vzniku BCR nikdy nedosáhne nuly (47). Nicméně víme, že BCR nastane u většiny pacientů v prvních třech letech po primární léčbě a dále riziko klesá (48). To je důvod, proč právě v prvních třech letech po primární léčbě je sledování nejintenzivnější. Odběr PSA, klinické vyšetření včetně vyšetření per rektum, je doporučeno provádět ve 3., 6. a 12. měsíci po léčbě, a dále každých šest měsíců do tří let od radikální léčby a následně jednou ročně (5). Existují stratifikační modely pro stanovení rizika následné terapie, vzniklé dle studie hodnotící dynamiku PSA velmi časně po operaci (49). Sledování PSA během farmakologické léčby vychází z předpokladu, že pokles PSA je indikátorem buněčné smrti nádorových buněk navozené léčbou. Proto je rychlost poklesu a hodnota PSA dobrým ukazatelem účinnosti léčby (50).

ZÁVĚR

Zásadním ukazatelem kvality onkomarkerů není pouze jejich diagnostická přesnost, ale také možnost zavedení do běžné klinické praxe, ať už z pohledu technologického či ekonomického. Právě tato kritéria splňují nové izoformy PSA. V kombinaci s celkovým PSA umožňují tyto izoformy významné zlepšení nejen diagnostiky karcinomu prostaty. Mají také místo ve sledování po radikální léčbě, nebo v predikci jejího selhání. Využití těchto nových markerů má možnost pravděpodobně významně omezit počet zbytečných biopsií prostaty a s nimi spojenou nadbytečnou léčbu. Kombinace nových markerů a stále se zdokonalujících zobrazovacích metod má potenciál zlepšit přesnost prediktivních nomogramů. Ty nám pak pomohou určit individuální riziko každého pacienta, podle kterého zvolíme adekvátní diagnostický popřípadě léčebný postup.

Došlo: 5. 7. 2019

Přijato: 19. 8. 2019

Kontaktní adresa

MUDr. Vojtěch Novák

Urologická klinika FN Motol a 2. LF UK

V Úvalu 84, 150 06 Praha 5

e-mail: vojtech.novak.lf2@gmail.com

Střet zájmů: Žádný.

Prohlášení o podpoře: Autor prohlašuje, že zpracování článku nebylo podpořeno farmaceutickou firmou.

Hlavní stanovisko: Otázek v oblasti diagnostiky a predikce rizikovosti pacientů s karcinomem prostaty je stále nespočet. Prostatický specifický antigen (PSA) a jeho izoformy jsou dostupné kombinace markerů, které by mohly přinést další informace pro rozhodování o osudu pacientů a které stále nedosáhly maxima svého využití.