Opakovaná intradetruzorová aplikace botulinumtoxinu A u dětí s hyperaktivitou detruzoru


Repeated Intradetrusor Application of Botulinum Toxin A in Children with Detrusor Overactivity

Objective:
Analysis of therapy by repeated intradetrusor application of botulinum toxin A in children’s urinary bladder detrusor overactivity. Material and methods: The study included a total of 17 patients between the ages of 6 and 14 years (mean 9.5, median 9). Eight of them were treated for neurogenic detrusor overactivity (Group I: 4 girls and 4 boys), and nine for non-neurogenic detrusor overactivity (Group II: 3 girls and 6 boys). Botulinum toxin A at a dose of 10 to 12 IU/ kg, in proportion to body weight, was applied endoscopically. Nine patients were treated twice, the others two or three times 6 months after previous injection in every case. Both urodynamic data and bladder diary data were assessed 1, 3, and 6 months after each application. Results: 11 patients (65%) showed improved urine continence while 2 (11%) of patients exhibited full extinction of incontinence. Extinction and/or reduction of non-inhibited detrusor contractions always culminated in the third month after application. No one child demonstrated a change of miction regime or need for catheterisation. Maximum increase of cystometric capacity took effect after 3 months: in Group I by 55% (107 ±76 ml; p = 0.0068), in Group II by 40% (72 ±41 ml; p = 0.0010). The degree of greatest decrease of maximum detrusor pressure was: Group I by 49% (29 ±11.2 cm H2O; p = 0.0126) three months after application; Group II by 64% (45 ±16.5 cm H2O; p = 0.0069), one month after second application. No adverse effects emerged during treatment. Conclusion: Intradetrusor application of botulinum toxin A appears to be a safe and efficient treatment for detrusor overactivity in children, regardless of its origin. Repeated application does not potentiate the effect of this treatment.

Key words:
neurogenic bladder – botulinum toxin A – detrusor overactivity – incontinence


Autoři: P. Zerhau 1;  M. Husár 1;  E. Brichtová 2;  Z. Mackerle 2;  O. Šmakal 3;  J. Vrána 3
Působiště autorů: Odd. dětské urologie, Klinika dětské chirurgie, ortopedie a traumatologie LF MU a FN Brno 1;  Odd. dětské neurochirurgie, Klinika dětské chirurgie, ortopedie a traumatologie LF MU a FN Brno 2;  Urologická klinika LF UP a FN Olomouc 3
Vyšlo v časopise: Cesk Slov Neurol N 2011; 74/107(4): 471-474
Kategorie: Krátké sdělení

Souhrn

Cíl:
Analýza výsledků léčby hyperaktivity detruzoru močového měchýře opakovanou intradetruzorovou aplikací botulinumtoxinu A u dětí. Soubor a metodika: Do studie bylo zařazeno celkem 17 pacientů ve věku 6–14 roků (průměr 9,5; medián 9). Osm z nich s neurogenním postižením (skupina I: 4 dívky, 4 chlapci), devět s non-neurogenní poruchou detruzoru (skupina II: 3 dívky, 6 chlapců). Botulinumtoxin A byl aplikován endoskopicky v dávce 10–12 IU/ kg váhy dítěte. U devíti pacientů byla aplikace provedena 2krát, u dvou pacientů 3krát, vždy po šesti měsících od injektáže předchozí. Urodynamická měření i údaje z mikčních deníků byly hodnoceny po 1, 3 a 6 měsících od každé aplikace. Výsledky: Ke zlepšení kontinence moči došlo u 11 pacientů (65 %), ke kompletnímu vymizení inkontinence u dvou (11 %). Vymizení a/nebo snížení netlumených kontrakcí detruzoru mělo maximum vždy po 3. měsíci od aplikace. Ke změně režimu močení/cévkování nedošlo u žádného dítěte. K největšímu nárůstu maximální cystometrické kapacity došlo po třech měsících, ve skupině I o 55 % (107 ± 76 ml; p = 0,0068), ve skupině II o 40 % (72 ± 41 ml, p = 0,0010). Největší pokles maximálního detruzorového tlaku nastal ve skupině I po 3 měsících, o 49 % (29 ± 11,2 cm H2O; p = 0,0126), ve skupině II o 64 % (45 ± 16,5 cm H2O; p = 0,0069) po jednom měsíci od 2. aplikace. Nežádoucí účinky léčby se u žádného pacienta nevyskytly. Závěr: Intradetruzorová aplikace botulinumtoxinu A je bezpečná a efektivní léčba hyperaktivity detruzoru u dětí, bez ohledu na její genezi. Opakovaná aplikace nemá potencující efekt.

Klíčová slova:
neurogenní měchýř – botulinumtoxin A – hyperaktivní detruzor – inkontinence

Úvod

Hyperaktivita detruzoru močového měchýře představuje závažný medicínský a sociální problém. Její následky – inkontinence moči, infekce močového traktu a poškození horních močových cest – nejsou vždy uspokojivě zvládnutelné. Farma­kologická léčba není mnohdy účinná nebo dobře tolerovaná, chirurgické zákroky nejsou prosty komplikací. Výzkum se proto v posledních letech zaměřuje kauzálněji, na ovlivnění nervového zásobení detruzoru.

Neurotoxická látka botulinumtoxin A (BoNT/A) blokuje cholinergní přenos na neuromuskulárním přechodu a redukuje zejména excesivní, abnormální kontrakce svaloviny. BoNT/A je využíván k ovlivnění dystonií příčně pruhovaného svalstva [1], v urologii jeho účinky popsali poprvé Dykstra et al [2]. Lze jej využít i ke snížení tonu hladké svaloviny, zejména k léčbě hyperaktivity detruzoru, neurogenní i non-neurogenní geneze. Přímá intradetruzorová aplikace BoNT/A výrazně snižuje počet netlumených kontrakcí a intravezikální tlak, zvyšuje kapacitu močového měchýře a zlepšuje močovou kontinenci. Byl prokázán efekt i na aferentní inervaci detruzoru a navrženo využití metody u pacientů s refrakterním hyperaktivním měchýřem. Významné vedlejší účinky dosud nebyly popsány. Studie s aplikací botulinumtoxinu u dospělých probíhají již delší dobu [3,4]. Zkušenosti s aplikací u dětí jsou podstatně méně rozsáhlé, v naší literatuře jinými autory zatím nepublikované. Cílem práce je analýza výsledků léčby detruzorové hyperaktivity opakovanou aplikací BoNT/A ve vlastním souboru pacientů a výzkum jeho možných kumulativních účinků.

Materiál a metodika

V hodnoceném souboru byl v letech 2008–2010 u 17 dětí ve věku 6–14 roků (průměr 9,5; medián 9,0) endoskopicky do detruzoru aplikován BoNT/A, preparát Botox®. V osmi případech (skupina I, 4 dívky a 4 chlapci) se jednalo o neuro­genní původ hyperaktivity (meningomyelokéla 6×, míšní tumor 1×, ischemie míchy 1×), u devíti dětí (skupina II, 3 dívky, 6 chlapců) o příčinu non-neurogenní. U všech dětí byla předchozí konzervativní léčba anticholinergiky (propiverin, oxybutinin, tolterodin) neúčinná nebo nebyla v terapeutické dávce tolerována. BoNT/A byl aplikován v dávce 10–12 IU/ kg váhy dítěte, maximálně však 300 IU, do 25–30 míst detruzoru ve třech sagitálních řadách po 8–10 vpiších, mimo trigonum. U devíti pacientů byla aplikace provedena 2×, u dvou pacientů 3×. Na základě výsledků výzkumu a krátkých zkušeností před vlastní studií byl termín reaplikace BoNT/A stanoven na dobu po 6. měsíci od předchozí injektáže, kdy již docházelo k poklesu účinku toxinu. Před zahájením léčby byli ve skupině I kontinentní tři pacienti, ve skupině II jeden pacient, spontánní mikce byli schopni tři, resp. šest pacientů. V průběhu studie byl sledován vliv na kontinenci, urodynamické parametry a délka trvání účinku BoNT/A. Urodynamická měření a klinické konzultace byly prováděny vždy po 1, 3 a 6 měsících od každé aplikace BoNT/A. K hodnocení byla použita popisná statistika a Wilcoxonův párový test.

Výsledky

Ke zlepšení kontinence došlo ve skupině I u čtyř pacientů (50 %), ke kompletnímu vymizení inkontinence u jednoho dítěte (12,5 %). Ve skupině II nastalo zlepšení u sedmi (78 %), vymizení inkontinence u jednoho (11 %), zbývající pacient zůstává trvale kontinentní. U pacientů, kterým nebyl aplikován BoNT/A opakovaně, přetrvávaly tyto změny po dobu 8–9 měsíců, od 6. měsíce měly ale sestupnou tendenci. Ke změně režimu močení/cévkování nedošlo u žádného dítěte. Ve skupině I se cévkovalo před injektáží i po ní pět dětí, ve skupině II tři děti, ostatní močí spontánně s postmikčním reziduem do 15 % maximální cystometrické kapacity (Vmax).

K nárůstu průměrné maximální cystometrické kapacity (Vmax ) došlo u všech pacientů, s rozdíly podle počtu injektáží. Od 1. aplikace BoNT/A nejvíce po třech měsících jak ve skupině I (+55 %; p = 0,0067), tak ve skupině II (+40 %; p = 0,0010) (tab. 1, 3). Po reinjektážích, tj. aplikaci BoNT/A opakovaně po šesti měsících, došlo k vzestupu Vmax ve skupině I opět nejvíce po třech měsících od reinjektáže (+14 %), ve skupině II po 1 i 3  měsících (+37 %; p = 0,0382; +39 %; p = 0,022). Sumační efekt opakovaných aplikací BoNT/A pozorován nebyl (tab. 2, 4, graf 1, 2).

Tab. 1. Skupina I – sledované parametry po 1. injektáži BoNT/A (8 pacientů).
Skupina I – sledované parametry po 1. injektáži BoNT/A (8 pacientů).

Tab. 2. Skupina I – sledované parametry po 2. injektáži BoNT/A (3 pacienti).
Skupina I – sledované parametry po 2. injektáži BoNT/A (3 pacienti).

Tab. 3. Skupina II – sledované parametry po 1. injektáži BoNT/A (9 pacientů).
Skupina II – sledované parametry po 1. injektáži BoNT/A (9 pacientů).

Tab. 4. Skupina II – sledované parametry po 2. injektáži BoNT/A (6 pacientů).
Skupina II – sledované parametry po 2. injektáži BoNT/A (6 pacientů).

Cystometrická kapacita u pacientů před a po aplikacích BoNT/A.
Graf 1. Cystometrická kapacita u pacientů před a po aplikacích BoNT/A.

Maximální detruzorový tlak u pacientů před a po aplikacích BoNT/A.
Graf 2. Maximální detruzorový tlak u pacientů před a po aplikacích BoNT/A.

Ke snížení průměrného maximálního detruzorového tlaku (Pdet) došlo také u všech dětí. Ve skupině I nejvýrazněji 1. a 3. měsíc po 1. aplikaci (–49 %; p = 0,0126) a 6 měsíců po 2. aplikaci (–37 %).

Ve skupině II nejvíce tři měsíce od 1. aplikace (–58 %; p = 0,0015), po druhé aplikaci byly hodnoty stacionární od 1. do 6. měsíce, s nevýznamným minimem v 1. měsíci (–64 %; p = 0,0138). Dva pacienti, sledovaní doposud tři měsíce od 3. aplikace (tj. 15 měsíců od aplikace první), měli maximální pokles Pdet tři měsíce po 3. aplikaci, o 58 %. Vzhledem k jejich malému počtu nejsou uváděni v samostatných tabulkách.

Vzestup průměrného cystometrického objemu při dosažení tlaku 20 cm H20 (V20) se výrazně zvýšil u obou skupin. U skupiny I s maximem po třech měsících od 1. aplikace (+187 %; p = 0,0015), po 2. aplikaci došlo ke zvýšení s maximem v 6. měsíci (+50 %; p = 0,297). Ve skupině II byla dosahovaná zlepšení časově posunuta, s maximálním navýšením jeden měsíc od 2. aplikace (+136 %; p = 0,0125).

Zřetelné bylo vymizení nebo výrazné snížení netlumených kontrakcí, u většiny pacientů zřetelné nejvíce vždy kolem 3. měsíce po aplikaci BoNT/A.

Výskyt nežádoucích účinků systémových (malátnost, únava) ani lokálních (přetrvávající hematurie, bakteriurie u spontánně močících, pánevní bolesti) nebyl v našem souboru pozorován.

Diskuze

Jeden z nejúčinnějších biologických toxinů – botulinumtoxin A (BoNT/A) – působí inhibici acetylcholinu na presynaptických cholinergních zakončeních, s výsledným poklesem svalové kontraktility v místě aplikace. Chemická denervace je reverzibilní proces, trvající v laboratorních podmínkách 3–6 měsíců. Těchto vlastností je v urologii využíváno od konce 80. let minulého století, kdy byla poprvé popsána aplikace BoNT/A do svaloviny zevního svěrače [2].

První klinické pokusy s užitím BoNT/A k potlačení parasympatické aktivity detruzoru popsali Schurchová et al [3] u pacientů s poraněním míchy, Schulte-Baukloh et al [5] jej poprvé použili u dětí s hyper­aktivitou detruzoru. V české literatuře popsali své zkušenosti s BoNT/A u dospělých jako první Krhut et al [4,6], první zkušenosti se souborem dětí má zatím naše pracoviště.

Načasování opakované aplikace BoNT/A po šesti měsících od aplikace předchozí má své opodstatnění ve zjištěné době účinku. Maximálních zlepšení jsme téměř vždy dosáhli mezi 1. a 3. měsícem od aplikace, po 6. měsíci se efekt již zmenšoval. Zajímavé je srovnání těchto údajů v literatuře. Zatímco Riccabona et al [7] popisují trvání dostatečného účinku 10,5 měsíce u dětí s meningomyelokélou a uvádějí nutnost reaplikace po jednom roce, Altaweel et al [8] jsou přesvědčeni o nutnosti reinjektáže po šesti měsících, stejně jako Chenet et al [9]. Naše dosavadní zkušenosti se tedy blíží spíše této kratší době účinku BoNT/A, s maximem tři měsíce od aplikace, a to jak u dětí s neurogenním postižením, tak u non-neurogenní indikace.

Zlepšení kontinence nastávalo u většiny pacientů již po 1. měsíci a přetrvávalo šest měsíců od každé aplikace bez podstatných změn. Podobně příznivý efekt měl BoNT/A na ústup kontrakcí, bez ohledu na genezi hyperaktivity detruzoru.

Vzestup Vmax měl u obou námi měřených skupin identický průběh. Maxima bylo dosaženo vždy 3. měsíc po výkonu, bez ohledu na původ hyperaktivity a počet aplikací. U neurogenního močového měchýře byl nárůst kapacity o 55 %, ve skupině non-neurogenní 40 % po první aplikaci, s následným poklesem po šesti měsících a opětným nárůstem po reaplikaci. Opětný pokles 6 měsíců po re­aplikaci byl poté méně markantní (graf 1). Obdobný sinusový průběh hodnot po replikacích uvádějí Do Ngoc Thanh et al [10], jeho soubor je ovšem o něco menší (sedm dětí) a týká se pouze dětí s transverzální lézí míšní. Riccabona et al [7] v souboru 15 dětí s meningomyelokélou uvádějí vzestup kapacity o více než 200 %, trvající do 9. měsíce, po 2. aplikaci však již s podstatným poklesem po 3. měsíci. Námi zjištěné účinky měly tedy vyrovnanější charakter i po opakované aplikaci.

Pokles Pdet vykazoval v celém souboru opět sinusový průběh (graf 2), přestože mezi oběma skupinami byly rozdíly v absolutních hodnotách, zejména na počátku studie (60, resp. 106 cm H2O v první, resp. druhé skupině). Po třech měsících po 1. aplikaci a celou dobu sledování po aplikaci druhé byly již hodnoty vyrovnanější (tab. 1–4). Srovnatelná vyšetření u obou skupin pacientů po opakované aplikaci BoNT/A jsme v literatuře nenalezli.

Hoebecke et al [11] jako jedni z mála popisují vedlejší účinky léčby (vezikoureterální reflux, uroinfekt, postmikční reziduum), v našem souboru nebyly pozorovány. Obdobně nedošlo k obávané změně režimu vyprazdňování – pacientům již dříve se cévkujícím se sice zvýšilo postmikční reziduum, u spontánně močících však nemusela být zahájena katetrizace.

Závěr

Intradetruzorová aplikace BoNT/A je bezpečná a efektivní léčba hyperaktivity detruzoru u dětí, bez ohledu na její původ. Vede k výraznému zvýšení kontinence, poklesu netlumených kontrakcí a zlepšení urodynamických ukazatelů funkce dolních močových cest. Opakovaná aplikace nemá stoupající efekt, podle dosavadních zkušeností má její načasování smysl v době ústupu účinku aplikace první, tj. po 6. měsíci od první injektáže. Standardizace léčby stejně jako dlouhodobé morfologicko-funkční sledování vyžaduje pokračování studií na větších počtech pacientů.

Práce je podporována grantem IGA MZ ČR – NS 9845-3.

prim. MUDr. Pavel Zerhau, CSc.
Odd. dětské urologie, Klinika dětské chirurgie, ortopedie a traumatologie LF MU a FN Brno
Černopolní 9
625 00 Brno
e-mail: pavel.zerhau@tiscali.cz

Přijato k recenzi: 5. 11. 2010
Přijato do tisku: 10. 1. 2011


Zdroje

1. Kaňovský P.Cervikální dystonie. Cesk Slov Neurol N 2007, 70/103(4): 358–370.

2. Dykstra DD, Sidi AA, Scott AB, Pagel JM, Goldish GD. Effects of botulinum A toxin on detrusor sphincter dyssynergia in spinal cord injury patients. J Urol 1988, 139(5): 919–922.

3. Schurch R, Stöhrer M, Kramer G, Schmid DM, Gaul G, Hauri D. Botulinum-A toxin for treating detrusor hyperreflexia in spinal cord injured patients – a new alternative to anticholinergic drugs? Preliminary results. J Urol 2000; 164(1): 692–697.

4. Krhut J, Zachoval R, Hradílek P, Havránek O, Zapletalová O. Botulotoxin v léčbě detruzorové hyperaktivity u pacientek s roztroušenou sklerózou. Cesk Slov Neurol N 2008; 71/104(4): 429–434.

5. Schulte-Baukloh H, Michael T, Schubert J, Stolze T, Knispel HH. Efficacy of botulinum-A toxin in children with detrusor hyperreflexia due to myelomeningocele: preliminary results. Urology 2002; 59(3): 325–328.

6. Krhut J, Kopecký J, Mainer K. Transuretrální injekce botulinumtoxinu v léčbě neurogenní hyperaktivity detruzoru. Čes Urol 2003, 7(1): 29–32

7. Riccabona M, Koen M, Schindler M, Goedele B, Pycha A, Lusuardi L et al. Botulinum-A toxin injection into the detrusor: a safe alternative in the treatment of children with myelomeningocele with detrusor hyperreflexia. J Urol 2004; 171/2(1): 845–848.

8. Altaweel W, Jednack R, Bilodeau C, Corcos J. Repeated intradetrusor botulinum toxin type A in children with neurogenic bladder due to myelomeningocele. J Urol 2006; 175/3(1): 1102–1105.

9. Chenet A, Perrouin-Verbe B, Le Normand L, Labat JJ, Brunel P, Lefort M et al. Efficacy of repeat injections of botulinum A toxin to the detrusor in neurogenic bladder overactivity. Ann Readapt Med Phys 2007, 50(8): 651–660.

10. Do Ngoc Thanh C, Audry G, Forin V. Botulinum toxin type A for neurogenic detrusor overactivity due to spinal cord lesions in children: a retrospective study of seven cases. J Pediatr Urol 2009, 5(6): 430–436.

11. Hoebeke P, De Caestecker K, Vande Walle J, Dehoorne J, Raes A, Verleyen P et al. The effect of botulinum-A toxin in incontinent children with therapy resistant overactive detrusor. J Urol 2006; 176(1): 328–331.

Štítky
Dětská neurologie Neurochirurgie Neurologie

Článek vyšel v časopise

Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie


2011 Číslo 4

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Zánětlivá bolest zad a axiální spondylartritida – Diagnostika a referenční strategie
nový kurz
Autoři: MUDr. Monika Gregová, Ph.D., MUDr. Kristýna Bubová

Inhibitory karboanhydrázy v léčbě glaukomu
Autoři: as. MUDr. Petr Výborný, CSc., FEBO

Příběh jedlé sody
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se