Asacol 1,6 g využívá nový technologický koncept OPTICORE™

Od zavedení mesalazinu (5-aminosalicylová kyselina, 5-ASA) do terapie idiopatických střevních zánětů uplynulo bezmála již 40 let. Za uvedenou dobu doznalo využití mesalazinu u těchto nemocí značné proměny. V průběhu let bylo objeveno několik důležitých poznatků:

• a) efektivita léčby mesalazinem je významně vyšší u nemocných s ulcerózní kolitidou (UC –⁠ ulcerative colitis), než je tomu u Crohnovy nemoci;
• b) dávka léku by měla být v indukční fázi vysoká, min. 3,2 g denně;
• c) kombinovaná terapie mesalazinem lokální a celková je efektivnější než monoterapie;
• d) léčba by měla být vedená aplikací 1 denní dávky, což vede k bolusovému uvolnění účinné formy léčiva (5-ASA), což má vyšší efektivitu především v levé polovině tlustého střeva [1].

Vedle toho byla zjištěna velká přednost 1 denní dávky mesalazinu s ohledem na vyšší adherenci k terapii ze strany pacientů, především v udržovací fázi léčby [1]. Od počátku 80. let se využívají speciální lékové systémy, které zajištují uvolnění účinné látky až v oblasti ileokolické a minimalizující resorpci 5-ASA z tenkého střeva. K tomuto účelu se využívají pH-dependentní obaly (Eudragit S/L) nebo speciální obaly (etylcelulóza) mikrogranulí obsahujících 5-ASA, které postupně uvolňují účinnou látku v trávicím ústrojí. V posledních letech došlo také na tomto poli k vývoji nových technologií, které mají sofistikovanější a klinicky výhodnější vlastnosti. Jednou z nich je tzv. MMX (multi-matrix) technologie, která zajištuje postupné uvolnění léčiva z hydrofilně-lipofilní matrice, nebo koncept postupného uvolňování léčiva z mikrogranulí obsažených v granulátu. Nejnovější technologie OPTICORE™ je založena na kombinované vnější vrstvě lékového systému, který je tvořen pH-senzitivním polymerem (Eudragit-S), který je odolný vůči nízkému pH (pH < 6,8) a rozpouští se až při vyšším (pH > 7). Navíc je v této vrstvě komponenta polysacharidového polymeru, která je senzitivní k amyláze produkované střevními mikrobioty. Druhá, vnitřní vrstva lékového systému slouží k akceleraci uvolňování mesalazinu, který tvoří vlastní jádro tablety (obr. 1). Díky akcelerační vrstvě se uvolňuje mesalazin ze systému Opticore™ za poloviční čas ve srovnání s tabletou potaženou pouze Eudragitem-S [2]. Tato nová technologie umožňuje uvolnění mesalazinu v dostatečné koncentraci až v ileokolické oblasti, a to bez jednoznačné závislosti na pH střevního obsahu, resp. funguje u nemocných s různým pH v tračníku a v terminálním ileu. Scintigrafické studie potvrdily dezintegraci tablet Asacolu tbl. 1,6 g a uvolnění mesalazinu v pravém tračníku u 89 % pacientů (8 z 9 pacientů), u jednoho pacienta došlo k uvolnění v příčném tračníku [3].

Základem pro využití Asacolu 1,6 g v klinické praxi je recentně publikovaná studie Geertem D’Haensem v časopisu Alimentary Pharmacology and Therapeutics [4]. Do projektu, který probíhal v letech 2013–2016 na 179 místech v Evropě a v Severní Americe, bylo zařazeno celkem 817 nemocných s mírnou až středně závažnou formou UC. Cílem studie bylo porovnat efektivitu, bezpečnost a snášenlivost nové formule Asacolu tbl. 1,6 g uvolňující mesalazin díky OPTICORE™ technologii s Asacolem tbl. 400 mg, který využívá pH-dependentní obal (Eudragit-S). Nemocní byli randomizováni v poměru 1 : 1. Projekt měl dvě části: indukční část, dvojitě zaslepenou, a „double dummy“ fázi trvající 8 týdnů, ve které probandi dostávali Asacol tbl. 1,6 g 2 tbl. v 1 denní dávce (3,2 g) a v kontrolním rameni, ve kterém byli nemocní léčeni Asacolem tbl. a 400 mg v dávce 4 tbl. 2× denně (rovněž 3,2 g). Ve druhé části projektu, kterou byla otevřená fáze, dostávali nemocní pouze novou formuli Asacol tbl. 1,6 g v různém dávkovacím schématu. Jestliže nemocní vykazovali remisi v týdnu 8, dostávali udržovací léčbu 1 tbl. denně (1,6 g), v případě klinické odpovědi pokračovali v dávce 2 tbl. denně (3,2 g), a jestliže neměli příznivou odpověď v týdnu 8, pak byla léčba intenzifikována na 3 tbl. denně (4,8 g). Sigmoideoskopie byla provedena celkem 3× v době screeningu, v týdnu 8 a v týdnu 38. Primárním endpointem v indukční fázi byl podíl nemocných dosahující klinickou a endoskopickou remisi v týdnu 8. V otevřené fázi studie byl primárním cílem podíl nemocných dosahujících klinickou remisi v týdnu 38. Celkem 409 nemocných bylo randomizováno na indukční léčbu Asacolem 1,6 g a 408 nemocných do ramene s Asacolem tbl. 400 mg. Klinická a endoskopická remise byla dosažena v týdnu 8 u 22,4 % nemocných na Asacolu tbl. 1,6 g a v kontrolním rameni u 24,6 % probandů. Indukční fáze potvrdila non-inferioritu Asacolu 1,6 g v porovnání s Asacolem tbl. 400 mg. Rovněž histologický nález zhodnocený na základě Geboesova skóre nevykazoval v obou skupinách rozdíl. U žádného probanda nemusela být studie předčasně ukončena s ohledem na intoleranci léčby. Vedlejší účinky léčby se objevily u 10,3, resp. 9,8 % nemocných a byly v obou ramenech prakticky stejné. Žádný pacient nevykazoval známky nefrotoxicity.

V týdnu 12 mělo 202 nemocných klinickou remisi, u 274 pacientů přetrvávalo klinické zlepšení a u 251 probandů nebyly projevy odpovědi na podávanou léčbu. Během druhé, otevřené fáze projektu dostávali nemocní v remisi Asacol 1,6 g 1 tbl. denně, pacienti s odpovědí, ale bez klinické remise pokračovali v dávce Asacol 1,6 g 2 tbl. denně. U nemocných, kteří neměli příznivou odpověď na indukční fázi léčby, byla terapie od 12. týdne intenzifikována na 4,8 g denně. Primární cíl otevřené fáze léčby v týdnu 38 byl dosažen u 43,9 % nemocných. Z toho u 70,3 % pacientů na dávce 1,6 g denně, 33,9 % na dávce 3,2 g denně a u 30,5 % nemocných na dávce 4,8 g Asacolu denně. Velmi důležitým zjištěním pro klinickou praxi byly výsledky sekundárních cílů. Ukázalo se totiž, že 75,3 % nemocných neodpovídajících na dávku 3,2 g denně v týdnu 8 dosáhlo po extenzi dávky na 4,8 g denně klinické odpovědi v týdnu 38. Celkový počet nemocných v klinické odpovědi v týdnu 38 byl 85,2 %. Na základě regresní analýzy byly stanoveny negativní prediktory pro odpověď při léčbě Asacolem tbl. 1,6 g: byl to mladší věk nemocných, vysoká endoskopická aktivita, vysoká histologická aktivita a vyšší počet bílých krvinek při zahájení léčby [3]. Výsledky regresní analýzy jsou v souladu s očekáváním a také s mezinárodními doporučeními, u nemocných s vysokou aktivitou a negativními prediktory je indikována agresivnější terapie kortikosteroidy nebo biologická léčba.

Od srpna 2019 je nová léková formule Asacol tbl. 1,6 g dostupná také pro české pacienty. Indikací k léčbě je mírná až středně vysoká aktivita UC v monoterapii nebo v rámci kombinované léčby. U nemocných s vyšší zánětlivou aktivitou je doporučována maximální dávka, tj. 3 tbl. v 1 denní aplikaci, u nemocných s mírnou aktivitou je vhodná indukční dávka 3,2 g, tj. 2 tbl. v 1 dávce. Z klinické praxe vychází doporučení pro časnější monitoraci pacientů po zahájení léčby, se zhodnocením klinické terapeutické odpovědi po 4 týdnech, a v případě nesignifikantní odpovědi dávku Asacolu navýšit na 4,8 g. Výhodná je možnost stratifikace dlouhodobé udržovací dávky podle dosaženého efektu léčby a také podle předcházejícího průběhu nemoci. U pacientů s nestabilní chorobou, resp. s častými exacerbacemi, je doporučována vyšší udržovací dávka. Kontraindikace k léčbě se neodlišují od jiných preparátů s obsahem mesalazinu. Opatrnosti je potřeba u nemocných s preexistujícím renálním a hepatálním onemocnění. Při dlouhodobé terapii je vhodné monitorovat hodnoty renálních funkcí.

prof. MU Dr. Milan Lukáš, CSc.

Klinické a výzkumné centrum

pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s.

Jankovcova 1569/ 2c

170 00 Praha 7

milan.lukas@email.cz