Vliv expozice anti-TNFα in utero na vývoj imunitního systému exponovaných dětí –  kontrolovaná multicentrická studie


Impact of anti-TNFα exposure in utero on the development of immune systems of exposed children – a controlled, multicentre observational study

Background:

Data on safety of in utero exposure to anti-tumor necrosis factor (TNF) α on long-term childhood development are sparse. Our aim was to assess the impact of in utero exposure to anti-TNFα on the postnatal development of immune systems of exposed children.

Methods:

Children (≥ 12 months of age) born to mothers with inflammatory bowel disease (IBD) (2007–2016) treated with anti-TNFα during pregnancy in three centres were included. Unexposed children of non-IBD mothers who came for mandatory check-up to the general pediatrician served as a control group. A predefined questionnaire was distributed by the pediatricians to collect data on the perinatal period, infectious complications, antibiotic use, and vaccination.

Results:

We included 72 exposed and 69 unexposed children (median age 35 months and 50 months, respectively). No significant difference in infectious complications ≤ 1st year of life (23.9 vs. 17.4%, p = 0.36) or during the whole follow-up (p = 0.32) was found between exposed infants and controls. Concomitant immunosuppressive therapy during pregnancy and anti-TNFα levels in cord blood did not increase the infection rate ≤ 1st year of life (p > 0.05). Protective titers of antibodies to vaccination were found in > 95% of exposed children except for H. influenzae and mumps vaccines. However, these two vaccines had the lowest serologic response in the control group, too.

Conclusions:

Treatment with anti-TNFα during pregnancy seemed to be safe with regard to postnatal development of the immune systems of exposed children.

Key words: inflammatory bowel disease – anti-TNFα – gravidity – infections – vaccination

Submitted: 22. 11. 2018

Accepted: 28. 11. 2018


Autoři: Ďuricová D. 1;  Dvořáková E. 1;  Hradský O. 2;  Mitrová K. 1,2;  Durilová M. 3;  Koželuhová J. 4;  Kohout P. 5;  Zárubová K. 2;  Bronský J. 2;  Hradská N. 6;  Bronská E. 7;  Adamcová M. 7;  Machková N. 1;  Hrubá V. 1;  Bortlík M. 1,8,9;  Lukáš M. 1;  Malíčková K. 1,10
Působiště autorů: Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I. V. F., a.  s., Praha 1;  Ústav lékařské bio­chemie a laboratorní dia­gnostiky, 1. LF UK a VFN, Praha 10;  Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 2;  Klinika dětské chirurgie 2. LF UK a FN Motol, Praha 3;  Gastroenterologické a hepatologické oddělení, I. interní klinika LF UK a FN v Plzni 4;  Interní klinika 3. LF UK a Thomayerovy nemocnice, Praha6 Privátní ordinace PLDD, Litovel 5;  Privátní ordinace PLDD, Praha 7;  Interní klinika 1. LF UK a ÚVN, Praha 8;  Farmakologický ústav 1. LF UK a VFN, Praha 9
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2018; 72(6): 479-485
Kategorie: Dětská gastroenterologie: původní práce
doi: 10.14735/amgh2018479

Souhrn

Úvod:

Údaje o vlivu anti-TNFα terapie in utero na dlouhodobý vývoj exponovaných dětí jsou omezené. Cílem této studie bylo zhodnotit vliv expozice anti-TNFα terapie in utero na postnatální vývoj exponovaných dětí, především na vývoj jejich imunitního systému.

Metody:

Do studie byly zařazeny děti ve věku ≥ 12 měsíců, jejichž matky byly léčeny anti-TNFα terapií v těhotenství pro idiopatický střevní zánět (IBD – inflammatory bowel disease) ve třech centrech, v období 2007–2016. Kontrolní skupinu tvořily neexponované děti ne-IBD matek, které absolvovaly plánovanou povin­nou preventivní prohlídku u obvodního pediatra. Data o perinatálním období, infekčních komplikacích, užívání antibio­tik a očkování byla získána pomocí strukturovaného dotazníku ošetřujícími pediatry dětí.

Výsledky:

Zařazeno bylo 72 exponovaných a 69 neexponovaných dětí (medián věku 35, resp. 50 měsíců). Mezi exponovanými dětmi a kontrolami nebyl pozorován signifikantní rozdíl ve výskytu infekčních komplikací v průběhu 1. roku života (23,9 vs. 17,4 %; p = 0,36) nebo v průběhu celé délky sledování (p = 0,32). Konkomitantní imunosupresivní terapie v těhotenství a hladiny anti-TNFα v pupečníkové krvi nebyly spojeny se zvýšeným rizikem infekcí v 1. roce života (p > 0,05). Více než 95 % exponovaných dětí mělo adekvátní sérologickou odpověď na očkování, kromě vakcíny proti H. influenzae a viru parotitidy. Obě vakcíny však vykazovaly nejnižší sérologickou odpověď i u kontrolní skupiny.

Závěr:

Léčba matek anti-TNFα v průběhu těhotenství z důvodu IBD se zdá být bezpečná s ohledem na vývoj imunitního systému exponovaných dětí.

Klíčová slova:

idiopatické střevní záněty – anti-TNFα – gravidita – infekce – vakcinace

Úvod

Idiopatické střevní záněty (IBD), Croh­nova nemoc (CD – Crohn’s disease) a ulcerózní kolitida, jsou chronická zánětlivá imunitně podmíněná onemocnění trávicího traktu dia­gnostikovaná velmi často v mladém a reprodukčním věku [1]. Značná část žen s IBD, která otěhotní již v průběhu nemoci, tak bývá vystavena účinkům bio­logické terapie v průběhu gravidity. Informace o možných dopadech této léčby na vývoj plodu jsou proto zcela zásadní. Infliximab (IFX) i adalimumab (ADA) patří do skupiny IgG1 protilátek proti tumor nekrotizujícímu faktoru (TNF)α, které procházejí od konce 2. trimestru placentou aktivním transportem stejně jako ostatní mateřské IgG protilátky [2]. Výsledkem pak často bývají relativně vysoké hladiny léčiva v pupečníkové krvi nebo krvi novorozence, které mohou přetrvávat až po dobu 12 měsíců po narození [3]. Dosavadní studie již prokázaly příznivý bezpečnostní profil preparátů anti-TNFα jak na průběh těhotenství, tak i na vývoj plodu [2]. Nicméně dat týkajících se vlivu prenatální expozice anti-TNFα na dlouhodobý vývoj exponovaných dětí a jejich imunitní systém je stále málo a nepochybně je zapotřebí dalších prospektivních studií. Cílem této práce bylo zhodnotit vliv expozice anti-TNFα in utero na dlouhodobý vývoj exponovaných dětí. V naší práci jsme se zaměřili především na vývoj jejich imunitního systému s ohledem na infekční komplikace a reakce na očkování.

Metodika

Do studie byly zařazeny děti ve věku alespoň 12 měsíců, jejichž matky byly v těhotenství léčeny z důvodu IBD IFX nebo ADA ve třech centrech v ČR v období 2007–2016. Podskupinu této studijní populace s kratší dobou následného sledování jsme prezentovali v předchozí práci v rámci nekontrolované studie [4]. Kontrolní skupina byla vytvořena ve spolupráci se třemi praktickými lékaři pro děti a dorost (PLDD) a sestávala z náhodně vybraných dětí zdravých ne-IBD matek, které absolvovaly pravidelné povin­né preventivní prohlídky. V ČR jsou ze zákona povin­né preventivní prohlídky v časném novorozeneckém a kojeneckém věku a dále pak v 3., 6., 12. a 18. měsíci. Další kontroly pak probíhají plánovaně od 3. roku věku ve 2letých intervalech až do dosažení 19 let. V rámci každé preventivní prohlídky se hodnotí předem stanovené parametry jako kojení, stav výživy, psychomotorický vývoj dítěte, infekce, užívání antibio­tik a další abnormality. Kontrolní skupina dětí byla srovnatelná s exponovanou skupinou podle roku narození v poměru 1 : 1.

Sběr dat

Za účelem sběru dat byl vytvořen strukturovaný dotazník, který byl vyplněn ošetřujícím PLDD a matkou každého dítěte z exponované i neexponované kontrolní skupiny. Zaznamenány byly údaje týkající se perinatálního období (porodní hmotnost a délka, způsob porodu, komplikace a vrozené malformace), kojení, růstu, psychomotorického vývoje, očkování (odchylka od standardního očkovacího protokolu, nežádoucí reakce) a výskytu infekcí (typ infekce, věk v době infekce, antibio­tická terapie, potřeba hospitalizace). Z infekcí byly hodnoceny pouze ty, které vyžadovaly antibio­tickou terapii a/nebo hospitalizaci. Dalším zdrojem získaných údajů byl zdravotní a očkovací průkaz pa­cienta obsahující záznamy o povin­ných preventivních prohlídkách a očkování. Do povin­ného očkovacího schématu v ČR patřilo v době studie očkování neživou hexavalentní vakcínou (hepatitida B, Haemophilus influenzae B (HiB), záškrt, tetanus, pertuse, inaktivované polio) s doporučeným dávkovacím schématem 3 + 1, tj. podáním 3 dávek během 1. roku věku s přeočkováním v období mezi 12. a 18. měsícem věku. Většině dětí byla v podobném očkovacím schématu aplikována také nepovin­ná neživá očkovací látka proti bakterii Streptococcus pneumoniae. Povin­ná živá vakcína (spalničky, příušnice, zarděnky) je podávána nejdříve v 15. měsíci života, na kterou navazuje druhá dávka s odstupem 6–10 měsíců. Jedinou živou vakcínou podávanou v prvních týdnech po narození je v současné době vakcína proti rotavirům, která ale nepatří do povin­ného očkovacího schématu. Všechny matky léčené anti-TNFα v graviditě obdržely doporučení vyhnout se tomuto očkování v případě pozitivních nebo neznámých hladin anti-TNFα v krvi kojence. Do listopadu 2011 patřilo do povin­ného očkovacího schématu také očkování proti tuberkulóze očkovací látkou Bacil­lus Calmette-Guérin (BCG), která byla podávána během 1. týdne života. Údaje týkající se matek (typ IBD, typ a dávkování anti-TNFα, konkomitantní medikace) byly získány z lékařských záznamů pa­cientek.

Laboratorní analýza

Hladiny anti-TNFα v pupečníkové krvi byly měřeny v Klinickém a výzkumném centru ISCARE, kde se toto měření provádí rutin­ně již od roku 2010. K detekci hladin sledovaných léků byl použit test ELISA (Q-INFLIXI, Remicade a Q-ADA, Humira, Matriks Biotek, Ankara, Turecko). Koncentrace IFX a ADA byly vyjádřeny v μg/ml, přičemž dolní limity pro detekci byly 0,3 ng/ml pro IFX a 0,01 ng/ml pro ADA. V podskupině exponovaných i neexponovaných dětí byl odebrán vzorek žilní krve k analýze vybraných parametrů buněčné a humorální imunity, vč. sérologické odpovědi na očkování (neživé vakcíny: tetanus, záškrt, HiB, S. pneumoniae a živé vakcíny: spalničky, příušnice a zarděnky). Sérologická odpověď na očkování byla hodnocena pouze v případě, že byly aplikovány alespoň tři dávky neživé vakcíny a obě dávky živé vakcíny. Protektivní titr protilátek byl posuzován podle stanoveného rozmezí dané laboratoře.

Statistická analýza

Kategorická data byla popsána jako absolutní počet a procento, zatímco kvantitativní údaje byly vyjádřeny jako medián a rozmezí nebo mezikvartilové rozmezí (IQR). Pro porovnání kategorických dat byl použit Chí-kvadrát test nebo Fisherův exaktní test, zatímco pro kvantitativní data byl použit Man­n-Whitney test. Vliv expozice anti-TNFα na riziko infekce během prvního roku života byl analyzován modelem univariantní a multivariantní logistické regrese se stanovením poměru pravděpodobnosti (ORs) a 95% CI. Vzhledem k tomu, že délka sledování po porodu byla u exponované a kontrolní skupiny odlišná, infekce vyskytující se během celého sledovaného období byly vyjádřeny jako poměr celkového počtu infekcí k celkovému počtu měsíců sledování. K hodnocení vlivu expozice anti-TNFα na výskyt infekcí během celé doby sledování byl použit univariantní a multivariantní lineární regresní model s β-regresním koeficientem a 95% CI. Za statisticky signifikantní byly považovány hodnoty p < 0,05. Statistické analýzy byly provedeny pomocí SPSS Statistics for Windows (verze 17.0, SPSS Inc., Chicago) a R (verze 3.4.4, R Core Team).

Etická komise

Studie byla schválena etickou komisí Klinického a výzkumného centra pro střevní záněty ISCARE v Praze. Informovaný souhlas s účastí dítěte ve studii byl podepsán zákon­ným zástupcem dítěte.

Výsledky

Sledovaná skupina

Do studie bylo zařazeno 72 dětí exponovaných anti-TNFα in utero a 69 neexponovaných kontrol. Medián věku sledovaných dětí v době poslední kontroly byl 35,1 a 50,4 měsíců (p = 0,04). Ve srovnání s dětmi z kontrolní skupiny měly exponované děti nižší porodní hmotnost (3 120 vs. 3 400g; p = 0,001), byly častěji narozené císařským řezem (66,7 vs. 15,9 %; p < 0,001) a kojené kratší dobu (5 vs. 11 měsíců; p = 0,001). Mezi skupinami nebyly zjištěny signifikantní rozdíly v pohlaví, frekvenci předčasných porodů, perinatálních komplikacích, vrozených malformacích nebo kouření matky během těhotenství (tab. 1).

Tab. 1. Charakteristiky anti-TNFα exponovaných dětí a neexponovaných kontrol.
Tab. 1. Characteristics of anti-TNFα exposed children and non-exposed controls.
Charakteristiky anti-TNFα exponovaných dětí a neexponovaných kontrol.<br>
Tab. 1. Characteristics of anti-TNFα exposed children and non-exposed controls.
*medián (interkvartilové rozmezí), #předčasný porod: gestační týden < 37, ##nízká porodní hmotnost: hmotnost < 2 500 g; p < 0,05 – statisticky významný, n – počet, p – hladina významnosti

Většina matek exponovaných dětí trpěla CD (52; 72,2 %). V průběhu gravidity bylo IFX léčeno 54 (75 %) žen, 27 (37,5 %) užívalo konkomitantní terapii thiopuriny a 7 (9,8 %) užívalo steroidy (5 systémové a 2 topické). Medián posledního gestačního týdne aplikace anti-TNFα byl týden 29 (rozsah 17–39), v případě IFX týden 28 (rozsah 17–37) a v případě ADA týden 30 (rozsah 24–39). Hladiny anti-TNFα v pupečníkové krvi byly měřeny u 46 (63,9 %) dětí a jsou uvedeny v tab. 2.

Tab. 2. Hladiny infliximabu a adalimumabu v pupečníkové krvi exponovaných dětí. Tab. 2. Levels of infliximab and adalimumab in umbilical cord blood of exposed children.
Hladiny infliximabu a adalimumabu v pupečníkové krvi exponovaných
dětí.
Tab. 2. Levels of infliximab and adalimumab in umbilical cord blood of exposed
children.
*medián (rozmezí), n – počet

Infekční komplikace

Infekce během prvního roku života

V průběhu 1. roku věku prodělalo alespoň jednu infekci vyžadující antibio­tickou léčbu a/nebo hospitalizaci 17 (23,6 %) exponovaných dětí a 12 (17,4 %) kontrol (p = 0,36). Spektrum prodělaných infekcí bylo podobné u obou skupin, ve většině případů se jednalo o infekce dýchacích a močových cest (tab. 3). Jedno dítě z exponované skupiny prodělalo zánět středouší vyvolaný Pseudomonas aeruginosa jako pooperační komplikaci pro rozštěp patra. Nebyla zachycena žádná další atypická nebo oportun­ní infekce.

Tab. 3. Infekční komplikace v průběhu prvního roku života u anti-TNFα exponovaných dětí a neexponovaných kontrol. Tab. 3. Infectious complications during the fi rst year of life in anti-TNFαexposed children and non-exposed controls.
Infekční komplikace v průběhu prvního roku života u anti-TNFα exponovaných
dětí a neexponovaných kontrol.
Tab. 3. Infectious complications during the fi rst year of life in anti-TNFαexposed
children and non-exposed controls.
*5 infekcí u jednoho dítěte, **zánět středního ucha vyvolán Pseudomonas aeruginosa

Jak univariantní, tak ani multivariantní regresní analýza neprokázala signifikantní vliv prenatální expozice anti-TNFα na výskyt infekčních komplikací v průběhu 1. roku života (tab. 4).

Tab. 4. Vliv expozice anti-TNFα in utero na výskyt infekčních komplikací u exponovaných dětí ve srovnání s neexponovanými kontrolami. Tab. 4. The effect of anti-TNFα in utero exposure on the incidence of infectious complications in exposed children as compared to non-exposed controls.
Vliv expozice anti-TNFα <i>in utero</i> na výskyt infekčních komplikací u exponovaných dětí ve srovnání s neexponovanými kontrolami.
Tab. 4. The effect of anti-TNFα <i>in utero</i> exposure on the incidence of infectious
complications in exposed children as compared to non-exposed controls.
TNF – tumor necrosis factor, OR – odds ratio, CI – konfi denční interval, β-regresní koeficient *adjustováno na: předčasný porod (< 37 gestační týden), nízká porodní hmotnost (< 2 500 g), kojení, způsob vedení porodu a anamnéza alergie u dítěte

V podskupině exponovaných dětí nebyl prokázán signifikantní vliv konkomitantní terapie thiopuriny v průběhu gravidity na riziko infekce během 1. roku života (thiopuriny NE vs. ANO: 20,5 vs. 29,6 %; p = 0,38). Dále nebyl pozorován významný rozdíl v hladinách anti-TNFα v pupečníkové krvi mezi dětmi s infekčními komplikacemi během 1. roku života a těmi bez nich (infekce NE vs. ANO: medián 5,0 vs. 3,4 μg /ml; p = 0,90).

Infekce v průběhu celého období sledování

Mezi exponovanými dětmi a kontrolní skupinou nebyl pozorován signifikantní rozdíl v mediánu poměru infekcí v období od narození do konce sledování (0,016 vs. 0,031; p = 0,32). Jedno dítě z exponované skupiny prodělalo zánět atlantoaxiálního kloubu po provedené adenotomii vyžadující antibio­tickou terapii a hospitalizaci. K ostatním pozorovaným infekcím v obou skupinách patřily běžné dětské infekce, zejména infekce dýchacích cest. Expozice anti-TNFα in utero nebyla spojena s rizikem infekčních komplikací jak v univariantním, tak multivariantním regresním modelu (tab. 4).

Vakcinace

Očkování podle standardního očkovacího protokolu podstoupilo celkem 64 exponovaných dětí (88,9 %) a všechny děti z kontrolní skupiny. Důvody odchýlení od standardního vakcinačního protokolu byly: oddálení zahájení očkování na základě rozhodnutí ošetřujícího pediatra z důvodu bio­logické terapie matky (n = 3), odmítnutí očkování rodičem (n = 1), oddálené podání živé vakcíny z důvodu respiračních infekcí po prvním roce života (n = 3) a individuální vakcinační protokol z důvodu kongenitální hypoplastické ledviny a infekce dýchacích cest (n = 1).

Nežádoucí účinky po očkování byly hlášeny u 17 (23,9%) exponovaných dětí a u 8 (11,6 %) kontrol (p = 0,06). Většina vedlejších účinků zahrnovala krátkodobé zvýšení teploty nebo horečku, pouze u minima dětí byla pozorována lokální kožní reakce. Nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky. V době, kdy ještě nebyly známy kontraindikace očkování živými vakcínami po expozici anti-TNFα, podstoupilo 15 dětí exponovaných IFX během prvního týdne věku také očkování BCG vakcínou. U 4 z nich došlo k rozvoji velké lokální kožní reakce, komplikované v jednom případě axilární lymfadenopatií. Nicméně k rozvoji lokální kožní reakce po BCG vakcinaci došlo také u 2 dětí z kontrolní skupiny. Žádné z dětí nevyžadovalo antituberkulózní terapii.

Sérologická odpověď na neživé a živé vakcíny byla hodnocena u 49 (68,1%) a 37 (51,4%) exponovaných dětí ve věku 34,0 a 38,7 měsíce (medián). Postvakcinační titry protilátek byly měřeny u > 95 % dětí v případě všech testovaných vakcín s výjimkou HiB a příušnic, u kterých dosáhlo odpovídající sérologickou odpověď pouze 65,3 a 75,7 % dětí (tab. 5). U 16 (23,2 %) dětí z kontrolní skupiny byly měřeny titry postvakcinačních protilátek u neživých i živých vakcín ve věku 80,4 měsíců (medián). Odpovídající sérologická odpověď byla zaznamenána u > 95 % dětí v případě všech živých vakcín, s výjimkou příušnic (81,3 %). Avšak titry ochran­ných protilátek v případě všech neživých vakcín byly měřeny u < 90 % kontrol, přičemž v případě vakcíny proti HiB byla adekvátní sérologická odpověď pouze u 12,5 % dětí. U všech neživých vakcín, s výjimkou záškrtu, došlo k signifikantně slabší imunitní odpovědi u dětí z kontrolní skupiny ve srovnání s exponovanými dětmi (tab. 5).

Tab. 5. Protektivní titr protilátek po očkování u dětí exponovaných anti-TNFα in utero a neexponovaných kontrol. Tab. 5. Protective antibody titer for vaccination in children exposed to anti-TNFα in utero and non-exposed controls.
Protektivní titr protilátek po očkování u dětí exponovaných anti-TNFα <i>in utero</i> a neexponovaných kontrol.
Tab. 5. Protective antibody titer for vaccination in children exposed to anti-TNFα <i>in utero</i> and non-exposed controls.
IQR – mezikvartilové rozmezí, n – počet
* jenom 46 dětí bylo očkováno proti Streptococcus pneumoniae
* obě děti s nedostatečným titrem protilátek byly před aplikací booster vakcíny proti tetanu a záškrtu, plánovanou ve věku 5–6 let
* dvě děti s nedostatečným titrem protilátek byly před aplikací booster vakcíny proti tetanu a záškrtu, plánovanou ve věku 5–6 let
* jedno dítě s nedostatečným titrem protilátek bylo před aplikací booster vakcíny proti tetanu a záškrtu, plánovanou ve věku 5–6 let

Diskuze

Cílem této studie bylo zhodnocení vlivu expozice anti-TNFα in utero na postnatální vývoj exponovaných dětí. Mezi sledovanými skupinami exponovaných dětí a dětí narozených zdravým ne-IBD matkám nebyl pozorován významný rozdíl v podílu infekčních komplikací vzniklých jak během 1. roku života, tak i v průběhu celého sledovaného období. Stejně tak nebyl prokázán signifikantní vliv konkomitantní imunosupresivní terapie nebo hladin anti-TNFα v pupečníkové krvi na riziko vzniku infekce během 1. roku života. Přibližně u 10 % exponovaných dětí byly zaznamenány určité odchylky od standardního očkování. Adekvátní sérologická odpověď na očkování byla zachycena u více než 95 % exponovaných dětí, s výjimkou vakcín proti HiB a příušnicím, které však vykazovaly nejnižší protilátkovou odpověď i v kontrolní skupině dětí.

Největší obavy spojené s expozicí anti-TNFα in utero se týkají především vlivu na vývoj imunitního systému exponovaných dětí. V rámci této studie jsme nenalezli signifikantní rozdíl v podílu dětí s infekčními komplikacemi vyžadujícími antibio­tika a/nebo hospitalizaci při srovnání exponované a kontrolní skupiny, a to jak během 1. roku života, tak během celého sledovaného období. Tyto nálezy jsou v souladu s výsledky dvou předchozích studií, které neprokázaly zvýšené riziko infekce po prenatální expozici anti-TNFα ve srovnání s neexponovanými kojenci [5,6]. Překvapivé byly spíše výsledky nizozemské studie, ve které vykazovaly exponované děti ve srovnání s neexponovanými dětmi ne-IBD matek (kontrolami) signifikantně nižší riziko infekcí vyžadujících antibio­tika (24,5 vs. 39,9 %; p = 0,02) [5]. Autoři však předpokládali, že tyto nálezy mohly být důsledkem systematického poradenství žen s IBD v jejich centru, kde byli rodiče upozorněni na potenciálně zvýšené riziko infekcí u dětí s hladinami anti-TNFα v pupečníkové krvi nad 3 μg/ml. Přestože rodičům našich dětí nebylo poskytnuto žádné zvláštní poradenství nebo doporučení týkající se infekčních komplikací, míra exponovaných dětí vyžadujících antibio­tika byla podobná jako ta u exponovaných dětí z nizozemské 
studie [5].

Názory na užívání konkomitantní imunosupresivní terapie u těhotných pa­cientek s IBD a její vliv na riziko infekcí u jejich dětí jsou stále kontroverzní. Přestože dvě multicentrické studie uváděly zvýšený výskyt infekcí u dětí vystavených in utero kombinované imunosupresivní terapii, jedna nizozemská studie tato tvrzení nepotvrdila [3,5,7]. Naše studie neprokázala signifikantní rozdíl ve výskytu infekcí v 1. roce života u dětí vystavených monoterapii anti-TNFα a kombinované imunosupresivní terapii, což je v souladu s výsledky studie z Nizozemí. Nicméně je třeba zdůraznit, že první dvě výše zmiňované práce ve svém hodnocení zahrnovaly i virové infekce nevyžadující antibio­tickou terapii, naproti tomu naše a nizozemská studie se zaměřily pouze na infekce vyžadující léčbu antibio­tiky a/nebo hospitalizaci [3,5,7].

V naší kohortě nebyla pozorována žádná spojitost mezi hladinami anti-TNFα v pupečníkové krvi a rizikem infekce vzniklé během 1. roku života. Ně­kte­ré předchozí studie přinesly podobně povzbudivé výsledky [3,8,9].

Přibližně u 10 % exponovaných dětí došlo k určitým odchylkám od standardního vakcinačního protokolu, přičemž u poloviny z nich se tak stalo na základě individuálního rozhodnutí pediatra nebo rodiče bez jakéhokoli klinického relevantního podkladu. Podobná zjištění přinesla také nedávno publikovaná evropská multicentrická studie, jejíž autoři zaznamenali ve skupině dětí exponovaných anti-TNFα významně vyšší počet dětí, které nepodstoupily standardní očkovací protokol ve srovnání s dětmi z kontrolní skupiny (6 vs. 1,3 %; p < 0,01) [6]. Nežádoucí účinky očkování, i když nebyly závažné, byly u exponovaných dětí popsány téměř 2× častěji než v kontrolní skupině. Zatím není zcela jasné, jestli by mohl být tento rozdíl důsledkem samotné expozice anti-TNFα nebo je spíše důsledkem zvýšeného sledování exponovaných dětí matkami i pediatry.

Adekvátní sérologická odpověď na očkování (měřená ve věku téměř 3 let, medián) byla zachycena u > 95 % exponovaných dětí, s výjimkou vakcín proti HiB (neživá) a příušnicím (živá). Podobná situace v případě živých vakcín byla zachycena i v kontrolní skupině, s vyšší mírou nedostatečné imunitní odpovědi na vakcínu proti příušnicím. Nicméně ve srovnání s exponovanými dětmi jsme v kontrolní skupině zachytili signifikantně nižší titry protektivních protilátek proti třem neživým vakcínám (HiB, pneumokok, tetanus). Vakcíny proti HiB a pneumokoku jsou aplikovány pouze v prvních 18 měsících života, bez podání další tzv. booster dávky v pozdějším věku (vzhledem k nižšímu riziku invazivních infekcí způsobených těmito patogeny po 5. roce života). Tato skutečnost by vysvětlovala vyšší míru nedostatečné sérologické odpovědi u dětí z kontrolní skupiny, které byly vyšetřované ve vyšším věku než exponované děti (medián 80 vs. 34 měsíců). Na druhou stranu německá multicentrická studie hodnotící imunologickou perzistenci hexavalentní vakcíny, která byla podávána zdravým dětem ve stejném režimu jak tomu bylo u naší kohorty, prokázala perzistenci protilátek proti HiB u > 95 % dětí ve věku 4–6 let a 7–9 let [10]. Odpovídající titry protilátek proti tetanu byly naměřeny u 74,7 % dětí ve věku 4–5 let a u > 95 % dětí ve věku 7–9 let (po podání boosterové dávky ve věku 5–6 let) [10]. Je třeba poznamenat, že německá studie měla nastaveny mnohem nižší „cut-of­f“ hodnoty séroprotekce pro obě vakcíny ve srovnání s hodnotami používanými naší laboratoří. Pokud bychom ale použili stejné hodnoty „cut-of­f“ jako ve zmiňované německé studii, adekvátní odpověď na vakcínu proti HiB by mělo 98 % exponovaných dětí a 81,3 % kontrol a 93,3 % kontrol by mělo také adekvátní sérologickou odpověď na vakcínu proti tetanu (údaje nejsou uvedeny). Navíc v recentní studii PIANO, jediné studii hodnotící sérologickou odpověď na vakcínu proti HiB a vakcínu proti tetanu u dětí exponovaných anti-TNFα (≥ 7 měsíců věku), byla adekvátní protilátková odpověď přítomná pouze v 71, resp. 80 % [11]. Zajímavé je, že nízká míra imunitní odpovědi na obě vakcíny byla nalezena také u dětí IBD matek, které ale nebyly v těhotenství léčeny anti-TNFα (50, resp. 75 %). Nicméně přesný věk v době měření protilátek a ani použité hodnoty „cut-of­f“ nebyly v této studii uvedeny [11].

Závěr

Závěrem lze shrnout, že děti vystavené působení anti-TNFα in utero z důvodu IBD matky měly ve srovnání s neexponovanými dětmi ne-IBD matek podobné riziko vzniku infekcí v mediánu sledování téměř 3 let. Hladiny anti-TNFα v pupečníkové krvi ani konkomitantní imunosupresivní terapie během gravidity neovlivňovaly riziko vzniku infekcí u exponovaných dětí. Prenatální expozice anti-TNFα neměla negativní vliv na sérologickou odpověď na očkování. Nicméně nepochybně budou zapotřebí další studie zaměřené na sledování dlouhodobých dopadů prenatální expozice anti-TNFα, především však práce věnované novým bio­logickým přípravkům s odlišným mechanizmem účinku.

Doručeno: 22. 11. 2018

Přijato: 28. 11. 2018

MUDr. Katarína Mitrová, Ph.D.

Oddělení dětské gastroenterologie

Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol

V Úvalu 84, 150 06 Praha 5

katarina.mitrova@gmail.com


Zdroje

1. Burisch J, Munkholm P. The epidemiology of inflam­matory bowel dis­ease. Scand J Gas­troenterol 2015; 50(8): 942–951. doi: 10.3109/ 00365521.2015.1014407.

2. van der Woude CJ, Ardizzone S, Bengtson MBet al. The second European evidenced-based consensus on reproduction and pregnancy in inflam­matory bowel dis­ease. J Crohns Colitis 2015; 9(2): 107–124. doi: 10.1093/ecco-jcc/jju006.

3. Julsgaard M, Christensen LA, Gibson PR et al. Concentrations of adalimumab and infliximab in mothers and newborns, and ef­fects on infection. Gastroenterol 2016; 151(1): 110–119. doi: 10.1053/j.gastro.2016.04.002.

4. Bortlik M, Duricova D, Machkova N et al. Impact of anti-tumor necrosis factor alpha antibodies administered to pregnant women with inflam­matory bowel dis­ease on long-term outcome of exposed children. Inflamm Bowel Dis 2014; 20(3): 495–501. doi: 10.1097/01.MIB.0000440984.86659.4f.

5. de Lima A, Zelinkova Z, van der Ent C et al. Tailored anti-TNF ther­apy dur­­ing preg­nancy in patients with IBD: maternal and fetal safety. Gut 2016; 65(8): 1261–1268. doi: 10.1136/gutjnl-2015-309321.

6. Chapar­ro M, Ver­reth A, Lobaton T et al. Long-term safety of in utero exposure to anti-tnfα drugs for the treatment of inflam­matory bowel dis­ease: results from the multicenter European TEDDY Study. Am J Gastroenterol 2018; 113(3): 396–403. doi: 10.1038/ajg.2017.501.

7. Mahadevan U, Martin CF, Sandler RS et al. PIANO: A 1000 patient prospective registry of pregnancy outcomes in women with IBD exposed to im­munomodulators and bio­logic ther­a­­-py (Abstract 865). Gastroenterol 2012; 142 (5 Suppl 1): S149.

8. Kanis SL, de Lima-Karagian­nis, van der Ent C et al. Anti-TNF levels in cord blood at birth are as­sociated with anti-TNF type. J Crohns Colitis 2018; 12(8): 939–947. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjy058.

9. Mahadevan U, Martin CF, Kane SV et al. Do infant serum levels of bio­logic agents at birth cor­relate with risk of adverse outcomes? Results from the PIANO Registry. Gastroenterol 2016; 150 (4 Suppl 1): S91–S92.

10. Zinke M, Dis­selhoff J, Gartner B et al. Im­munological persistence in 4–6 and 7–9 year olds previously vaccinated in infancy with hexavalent DTPa-HBV-IPV/Hib. Hum Vaccin 2010; 6(2): 189–193.

11. Beaulieu DB, Ananthakrishnan AN, Martin C et al. Use of bio­logic ther­apy by pregnant women with inflam­matory bowel dis­ease does not af­fect infant response to vaccines. Clin Gastroenterol Hepatol 2018; 16(1): 99–105. doi: 10.1016/j.cgh.2017.08.041.

Štítky
Dětská gastroenterologie Gastroenterologie a hepatologie Chirurgie všeobecná

Článek vyšel v časopise

Gastroenterologie a hepatologie

Číslo 6

2018 Číslo 6

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
nový kurz
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se