Hepatopatie jako první projev systémové AL amyloidózy


Hepatopathy as the first manifestation of systemic AL amyloidosis

Amyloidosis is considered a rare disease characterized by the deposition of insoluble protein – amyloid, into the extracellular space of tissues, which damages their functions. There are about 30 types of amyloidosis, of which the most common is systemic AL amyloidosis, which we include among monoclonal gammopathies. At first, symptoms may be nonspecific, such as fatigue, loss of appetite, and weight loss, or there may be symptoms of damage to specific organs, such as the heart and kidneys and nervous system, but also liver, soft tissue, or GIT. In our case, we document a patient who first presented at our gastroenterology clinic. It is important to consider the possibility of amyloidosis after all other common hepatopathies have been excluded. The diagnosis of this patient was prolonged for several months mainly because the patient hesitated to undergo a liver biopsy, which afterwards clearly confirmed the diagnosis. The patient’s status temporarily improved when symptomatic therapy was implemented. After a targeted examination, damage to other organs was also detected, but the treatment no longer had any influence on the infaust prognosis of the patient. Early diagnosis and treatment is important for amyloidosis, because it can have a significant impact on patient outcome. The problem is that, even with clear indications, this disease is often neglected in diagnostic reports.

Key words:

amyloidosis – hepatomegaly – biopsy

Submitted: 2. 5. 2018

Accepted: 17. 9. 2018

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for bio­­­­medical papers.


Autoři: Fusková J. ;  Miča T.
Působiště autorů: Gastroenterologická ambulance, Nemocnice ATLAS, a. s., Zlín
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2018; 72(6): 508-511
Kategorie: Hepatologie: kazuistika
doi: 10.14735/amgh2018508

Souhrn

Amyloidóza je považována za vzácné onemocnění, které je charakterizováno ukládáním nerozpustného proteinu – amyloidu – do extracelulárního prostoru tkání a poškozuje jejich funkci. Existuje cca 30 typů amyloidóz, z nichž nejčastější je systémová AL amyloidóza, kterou řadíme mezi monoklonální gamapatie. Projevy mohou být nejdříve nespecifické, jako je únava, nechutenství či váhový úbytek, nebo plynoucí z postižení jednotlivých orgánů – srdce nebo ledvin, nervového systému, ale i jater, měkkých tkání či gastrointestinálního traktu. Na našem případu dokumentujeme, že pa­cient s touto dia­gnózou se může primárně objevit i v ambulanci gastroenterologa, a proto je důležité po vyloučení všech dalších běžných hepatopatií vzít do úvahy i možnost amyloidózy. Naše dia­gnóza byla o několik měsíců protrahována zejména z toho důvodu, že pa­cient váhal s provedením jaterní bio­psie, která dia­gnózu jednoznačně potvrdila, jelikož při zavedení symp­tomatické terapie došlo přechodně ke zlepšení stavu pa­cienta. Po cíleném vyšetření bylo zjištěno postižení i dalších orgánů, ale zahájená léčba již neměla na infaustní prognózu pa­cienta žádný vliv. U amyloidózy je důležitá včasná dia­gnostika a zahájená léčba, která významně ovlivňuje další stav pa­cienta. Problémem je, že i při jasných příznacích bývá v dia­gnostické rozvaze toto onemocnění často opomíjeno.

Klíčová slova:

amyloidóza –  hepatomegalie –  bio­psie

Úvod

Amyloidóza je vzácné onemocnění charakterizované ukládáním nerozpustného fibrilárního proteinu (amyloidu) do extracelulární matrix různých tkání a orgánů. Termín amyloid poprvé použil Virchow v roce 1854 pro patologický extracelulární materiál v játrech [1]. Současný klasifikační systém zahrnuje více než 30 typů amyloidóz.

Amyloidóza se vyskytuje i ve formě lokalizované, pouze s ložiskovou depozicí amyloidu na jeden orgán, ale mnohem častější je forma systémová. Nejčastější je systémová AL amyloidóza (ALA) (70 %), méně častá je její ložisková forma (19 %). Dále se vyskytují typy např. senilní (4 %) a hereditární (4 %) a AA amyloidóza (3 %), dříve označovaná jako sekundární nebo reaktivní, vznikající na podkladě jiných chronických zánětlivých onemocnění, v gastroenterologii např. u Crohnovy choroby [2,3]. Při systémové ALA dochází k produkci volných lehkých řetězců imunoglobulinů (FLC – free light chains) abnormálními klony plazmatických buněk v kostní dřeni. Tyto rozpustné řetězce kolují krevním oběhem, následně vycestovávají do orgánů a tkání, ve kterých tvoří amyloidová depozita odolná vůči proteolýze díky své terciární struktuře ve formě beta skládaného listu. Častěji se vyskytuje produkce lehkých řetězců typu lambda než kappa, a to v poměru 3 : 1. V řadě případů je systémová ALA asociována s hematologickými nádorovými onemocněními, nejčastěji mnohočetným myelomem (10–20 %).

Příznaky onemocnění mohou být jednak nespecifické – únava, slabost, malátnost, nechutenství, váhový úbytek, a jednak vyplývající z postižení jednotlivých orgánů. Nejčastěji postiženým orgánem bývá srdce (60 %) a ledviny (70 %) [2,4]. Naše kazuistika popisuje případ muže, u něhož klinicky dominovalo postižení jaterní, jehož obvyklými symp­tomy jsou zvětšení a bolesti břicha, hepatomegalie a portální hypertenze spojená s krvácením do horní části gastrointestinálního traktu (GIT). K dia­gnostice ALA je nezbytné provedení tkáňové bio­psie postiženého orgánu s průkazem amyloidových depozit, v tomto případě jater [2,5,6].

Kazuistika

Muž, 66 let, odeslán praktickým lékařem v červenci 2016 do naší ambulance na gastroskopii pro nauzeu, váhový úbytek a nechutenství. V anamnéze dále udávána alkoholická nemoc jater, cíleným dotazem pa­cient přiznává konzumaci asi dvou piv den­ně a blíže nespecifikované množství destilátů. Gastroskopicky zjištěna refluxní ezofagitida I. stupně dle Savary-Mil­ler, dále aftózní antrumgastropatie a na přechodu antra a těla žaludku patrna na velké kurvatuře jizva cca 40m­m. Z té byl odebrán vzorek na histologii, kde byla popsána chronická inaktivní gastritida středního stupně, barvení na Helicobacter pylori negativní. Vzhledem k hepatopatii udávané v přiložené dokumentaci doplněna sérologie na našem pracovišti, kde jsme zjistili elevace: alaninaminotransferáza (ALT) 1,43 µkat/l, aspartátaminotransferáza (AST) 1,92 µkat/l, gama-glutamyltransferáza (GGT) 19,75 µkat/l, alkalická fosfatáza (ALP – alkaline phosphatase) 8,17 µkat/l; jinak ostatní laboratoř bez pozoruhodností (urea, kreatinin, bilirubin, sérová amyláza, albumin, INR, krevní obraz s diferenciálem). Do léčby jsme zavedli pantoprazol v dávce 2 × 40mg/den, dále byl pa­cient poučen o nevhodnosti pití alkoholických nápojů. Pa­cienta jsme pozvali ke kontrole v září 2016, stěžuje si na progredující únavu, nechutenství a tlaky v pravém podžebří, pocity plnosti, jakýkoli abúzus od předchozí návštěvy popírá. Pohmatově játra přesahují jaterní oblouk o celou dlaň v medioklavikulární čáře, tuhé až kamen­né konzistence. V laboratoři další elevace GGT (28,14 µkat/l) a ALP (15,22 µkat/l), tumor markery AFP, CEA v normě, CA 19-9 64,2 U/ml. Doplněna sérologie infekčních a autoimunitních hepatitid, která byla negativní, ceruloplazmin, hladina sérového železa, feritinu a transferinu v normě. Ve stejné době provedena kontrolní gastroskopie, kde je již viditelná jen neostrá z-linie, jinak makroskopicky normální nález až do D2. Na sono břicha popsána hepatomegalie a cirhotická přestavba jater, bez známek obstrukce žlučových cest, jinak normální nález. CT břicha s nálezem hepatomegalie, nehomogen­ní mapovité sycení jaterního parenchymu, bez jednoznačných ložiskových změn, stav po uzávěru v. lienalis, nahrazena kolaterálním oběhem, sycení sleziny snížené s vícečetnými drobnými hyperdenzními okrsky, známky portální hypertenze, zmnožené lymfatické uzliny v ligamentum hepatoduodenale, menší ascites perihepaticky. Vzhledem k výše uvedeným okolnostem se již nezdá pravděpodobná pouze alkoholická etiologie zvýšení aktivity jaterních enzymů, která byla udávána v dosavadní dokumentaci. S pa­cientem byla probrána nutnost provedení necílené jaterní bio­psie, kterou ovšem i přes intervenci rodiny odkládá. Do léčby je empiricky nasazena kyselina ursodeoxycholová v dávce 1 000mg/den, spironolakton 50mg/den a ponechána terapie inhibitory protonové pumpy. V listopadu 2016, tj. po 2 měsících, je pa­cient subjektivně bez větších obtíží, přetrvává jen nechutenství, objektivně ovšem dochází k dalšímu zvětšení jater, která vyplňují prakticky celé epigastrium a v pravé přední axilární čáře dosahují až k lopatě kosti kyčelní. Laboratorně nově hypoalbuminemie 27,2g/l, hyponatremie 134 m­mol/l, naopak pokles aktivity jaterních enzymů (ALT 0,81 µkat/l, AST 1,82 µkat/l, GGT 6,09 µkat/l, ALP 7,73 µkat/l), v krevním obraze posun v červené řadě doprava (ery 5,97 tera/l, hematokrit 0,54, hemoglobin 179g/l). Pa­cient další došetření v této fázi opět odmítá. V lednu 2017 byl přivezen rodinou pro zhoršení stavu, progresi únavy, další váhový úbytek, nechutenství, nárůst objemu břicha, dušnost a brnění dolní poloviny těla. V laboratoři již přítomna azotemie (urea 9,1 m­mol/l, kreatinin 140 umol/l), albumin 20,7g/l. Konzultován hematolog, byla jednoznačně doporučena bio­psie jater k objasnění etiologie hepatopatie s hepatomegalií a indikována pozitronová emisní tomografie PET/CT, kde byl výsledek bez průkazu patologické ložiskové depozice fluordeoxyglukózy v rozsahu celotělového vyšetření. Pa­cient je nakonec k bio­psii jater v únoru 2017 přesvědčen. Histopatolog popisuje obraz amyloidózy s významnou redukcí jaterního parenchymu (obr. 1), v rámci diferenciální dia­gnózy se jedná o primární systémovou ALA, imunohistochemicky pozitivní prealbumin, AA-amyloid negativní, AL-amyloid lambda řetězce pozitivní, kappa negativní. Tento výsledek byl potvrzen i druhým čtením. Pa­cient byl odeslán k zahájení léčby na hematoonkologii FN Brno, doplněna další vyšetření. Sternální punkce potvrzuje jako primární dia­gnózu mnohočetný myelom. Echokardiografie s nedilatovanou levou komorou, těžkou koncentrickou hypertrofií stěn při postižení amyloidem, bez lokální poruchy kinetiky s ejekční frakcí 55 %, porucha relaxace, postižena i stěna pravé komory, která je hypertrofická se zachovalou systolickou funkcí. Zahájena cílená terapie cyklofosfamidem (aplikovány dvě dávky), opakovaně provedena hemodialýza. Přes zavedenou léčbu ale dochází k rychlé progresi stavu a pa­cient umírá v březnu 2017 v důsledku srdečního selhání.

Amyloidóza jater (růžová hmota) a zbytky trámců jaterních buněk.
Fig. 1. Liver amyloidosis (pink substance) and remnants of liver cell plates.
Obr. 1. Amyloidóza jater (růžová hmota) a zbytky trámců jaterních buněk. Fig. 1. Liver amyloidosis (pink substance) and remnants of liver cell plates.

Diskuze

Amyloidóza je relativně vzácné onemocnění, v Evropě s incidencí 8–10 případů/1 milion obyvatel/rok, v USA 5–12 případů/1 milion obyvatel/rok [7,8]. Postihuje především jedince vyššího věku, obvykle mezi 50–70 lety, častěji muže [2].

ALA může postihnout kterýkoli orgán, klinická symp­tomatologie bývá proto velmi různorodá. Nejčastěji postiženými orgány jsou ledviny, srdce, nervový systém, játra, GIT ale postihuje i měkké tkáně. V době stanovení dia­gnózy je u 70 % osob prokazatelné postižení nejméně dvou orgánů [1].

Postižení jater se vyskytuje cca u 20 % nemocných s přítomností únavy, váhového úbytku, anorexie, zvětšování břicha, hepatomegalie, splenomegalie, portální hypertenze s ascitem. Výjimečným a nepříznivým projevem je cholestatická žloutenka. V laboratoři se běžně vyskytuje elevace GGT a ALP, hypoalbuminemie, popisována je i hyperlipidemie. Velikost jater ani jejich funkce ovšem nemusí korelovat se závažností zasažení orgánu amyloidem. Mikroskopicky se nalézají depozita amyloidu periportálně, perivaskulárně i peribiliárně a v intrahepatálních žlučovodech s konečnou významnou redukcí funkčních hepatocytů [2,5,6]. Postižení GIT je provázeno nespecifickými příznaky jako nauzea, zvracení, refluxní obtíže, bolesti břicha, postprandiální průjem až malabsorpční syndrom, zácpa, makroglosie, ale infiltrace GIT amyloidem může být i zdrojem život ohrožujícího krvácení, jehož příčinou jsou jícnové varixy, amyloidové eroze či vředy nebo střevní obstrukce [2,5,9].

Pro amyloidózu je typické postižení ledvin projevující se zpravidla výraznou neselektivní proteinurií charakteru nefrotického syndromu (NS). V důsledku těžké hypoalbuminemie se objevují otoky až anasarka, pleurální, perikardiální výpotky a ascites. Příčinou NS jsou depozita amyloidu uložená sub­endoteliálně v cévách a mezangiu glomerulů [10]. Procentuálně druhým nejčastějším projevem je postižení srdce s nálezem restriktivní hypertrofické kardiomyopatie při echokardiografii, časté jsou i arytmie. Pro odlišení od hypertrofické kardiomyopatie hypertenzní etiologie je možné doplnit magnetickou rezonanci. Nejprve se projevují poruchy diastolické funkce a později i systolické vedoucí k městnavému srdečnímu selhání. Srdeční amyloidóza má nejhorší prognózu s mediánem přežití u neléčeného pa­cienta okolo 6 měsíců od počátku příznaků srdečního selhání [11,12]. Postižení nervového systému se projevuje periferní a autonomní neuropatií, které mohou dia­gnóze amyloidózy předcházet i řadu let. Při periferní neuropatii dominuje postižení dolních končetin charakteru axonální, distální, smíšené a symetrické polyneuropatie s dysesteziemi, parestezií až syndromem neklidných nohou. Senzitivní neuropatie bývá symetrická a někdy značně bolestivá, motorická neuropatie je vzácná. Autonomní neuropatie způsobuje poruchy motility GIT, dysgeuzii, podílí se na rozvoji posturální hypotenze, erektilní dysfunkce a anhidrózy [2]. Z ostatních příznaků jsou to např. kožní purpura, kašel, dušnost, hemoptýza při postižení plic nebo chrapot [2]. U našeho pa­cienta dominovalo klinicky postižení jaterní, až mnohem později, s odstupem několika měsíců, se manifestovalo postižení ledvin a neuropatie.

Nezbytné je tedy provedení tkáňové bio­psie s průkazem amyloidových depozit a jejich typizace. Léčba se u různých typů amyloidů totiž od sebe zásadně liší. Depozita amyloidu lze rozpoznat již v základním barvení hematoxylin eozinem, ke specifickému znázornění amyloidu se používá barvení konžskou červení (obr. 2). V polarizačním mikroskopu pak takto nabarvené vzorky vykazují tzv. dvojlom a dichroizmus [2]. Odběr vzorků může být proveden z necílené bio­psie trávicího traktu nejčastěji z oblasti rekta, ale i jazyka a malých slin­ných žláz, alternativou je odběr podkožního tuku v okolí pupku. Pokud je výsledek negativní, pak se provádí cílená bio­psie z postiženého orgánu (ledviny, srdce, nerv, játra). V kostní dřeni se prokazuje přítomnost monoklonální plazmocelulární populace [13]. Stanovení definitivní dia­gnózy bývá často obtížné a může trvat i několik let. V našem případě trvala dia­gnóza několik měsíců, jelikož pa­cient s provedením jaterní bio­psie dlouhodobě váhal. V odebrané histologii byl průkaz ALA jednoznačný, vč. stanovení subtypizace, nicméně při odběru vzorku sliznice žaludku cca 6 měsíců před jaterní bio­psií depozita amyloidu zachycena nebyla.

Amyloid, barvení kongo červení.
Fig. 2. Amyloid, Congo red staining.
Obr. 2. Amyloid, barvení kongo červení. Fig. 2. Amyloid, Congo red staining.

Specifická léčba ALA je obdobná jako u mnohočetného myelomu, zahrnuje dvě varianty, a to kombinaci alkylačních cytostatik s kortikoidy (nejrozšířenější režim melfalan + dexamethazon) nebo vysokodávkovou chemoterapii s následnou autologní transplantací periferních kmenových buněk. Cílem je suprese klonu plazmatických buněk v kostní dřeni a tím snížení produkce FLC. Kromě výše uvedené terapie se relativně nově uplatňují i léky označované jako imunomodulátory, které cíleně ovlivňují funkce plazmatických buněk jako např. thalidomid, lenalidomid, bertezomib. Symp­tomatická léčba se odvíjí od postižení jednotlivých orgánů. Za hematologickou remisi onemocnění je považována normalizace koncentrace FLC v séru. Jedním z nejdůležitějších faktorů účin­nosti léčby je včasné stanovení dia­gnózy a rozsah orgánového postižení [10,13]. Průměrný medián přežití u pa­cientů s ALA je 36 měsíců. Významným prognostickým faktorem je stanovení sérové hladiny srdečních bio­markerů (Tnt, TnI, NT-pro BNP), neboť závažnost postižení srdce i u asymp­tomatických jedinců je významným limitujícím faktorem [2].

Závěr

V kazuistice je popsán případ systémové ALA s postižením mnohočetných orgánů. Sdělením chceme upozornit na toto vzácné onemocnění, jehož dia­gnostika spadá dominantně do rukou nefrologa nebo kardiologa, a vzácně se může primárně objevit i v ambulanci gastroenterologa [4,9,14]. Proto je vhodné u pa­cienta s hepatomegalií a elevací ALP po vyloučení všech běžných jaterních chorob, jako jsou alkoholická, virová, autoimunitní onemocnění jater, Wilsonova choroba, lékové postižení a hepatocelulární karcinom, do dia­gnostické rozvahy vzít i postižení amyloidem. Včasné stanovení správné dia­gnózy, rozsahu orgánového postižení a strategie léčby může pa­cientovi zásadně prodloužit život.

Doručeno: 2. 5. 2018

Přijato: 17. 9. 2018

MUDr. Jana Fusková

Gastroenterologická ambulance, Nemocnice ATLAS, a.s.

třída Tomáše Bati 5135

760 01 Zlín

janina.fuskova@seznam.cz

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bio­­­­medicínských časopisů.


Zdroje

1. Adam Z, Krejčí M, Vorlíček J et al. Hematologie, přehled maligních hematologický nemocí. 2. vyd. Praha: Grada Publish­­ing 2008: 250–255.

2. Ščudla V, Pika T, Látalová P et al. Dia­gnostika a stratifikace systémové AL amyloidózy ve světle „Doporučení České myelomové skupiny 2013“. Klin Biochem Metab 2014; 22(43): No. 2, 49–60.

3. Kroupa R, Dastych M, Šenkyřík M et al. Systémová AL-amyloidóza s dominující klinickou manifestací v trávicím traktu. Vnitř Lék 2005; 51(5): 588–592.

4. Zahradová L. Systémová amyloidóza, Onkológia (Bratislava) 2016; 11(6): 361–364.

5. Petre S, Shah IA, Gilani N. Review article: gastrointestinal amyloidosis – clinical features, dia­gnosis and ther­apy. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27(11): 1006–1016. doi: 10.1111/ j.1365-2036.2008.03682.x.

6. Wang YD, Zhao CY, Yin HZ. Primary hepatic amyloidosis: a mini literature review and five cases report. Ann Hepatol 2012; 11(5): 721–727.

7. Kyle RA, Linos A, Beard CM et al. Incidence and natural history of primary systemic amyloidosis in Olmsted county, Min­nesota, 1950 through 1989. Blood 1992; 79(7): 1817–1822.

8. Comenzo RL, Reece D, Pal­ladini G et al. Consensus guidelines for the conduct and report­­ing of clinical trials in systemic light-chain amyloidosis. Leukemia 2012; 26(11): 2317–2325. doi: 10.1038/leu.2012.100.

9. Husová L, Hušek K, Čáslava T et al. Primární amyloidoza jako neobvyklá příčina krvácení z trávicího ústrojí. Čes a Slov gastroent 2000; 54(3): 112–116.

10. Ryšavá R. Systémové amyloidózy a jejich léčba. Praha: Maxdorf Jes­senius 2013: 48–95.

11. Kováčik F, Táborský M, Hutyra M. Srdeční amyloidóza – kazuistika. Interv Akut Kardiol 2016; 15(2): 145–147.

12. Has­san W, Al-Segrani H, Mourad W et al. Amyloid heart dis­ease. New frontiers and in­sights in pathophysiology, dia­gnosis, and management. Tex Heart Inst J 2005; 32(2): 178–184.

13. Merlini G, Seldin DC, Gertz MA. Amyloidosis: pathogenetis and new therapeutic options. J Clin Oncol 2011; 29(14): 1924–1933. doi: 10.1200/JCO.2010.32.2271.

14. Kohoutová D, Tichý M, Maisnar V et al. Systémová AL-amyloidóza – kazuistika. Klin Biochem Metab 2007; 15(36): No. 2, 91–94.

Štítky
Dětská gastroenterologie Gastroenterologie a hepatologie Chirurgie všeobecná

Článek vyšel v časopise

Gastroenterologie a hepatologie

Číslo 6

2018 Číslo 6

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Pacient na antikoagulační léčbě v akutní situaci
nový kurz
Autoři: MUDr. Jana Michalcová

Kopřivka a její terapie
Autoři: MUDr. Petra Brodská

Uroinfekce v primární péči
Autoři: MUDr. Marek Štefan

Roztroušená skleróza a plánování těhotenství
Autoři: MUDr. Radek Ampapa

Alergenová imunoterapie v léčbě inhalačních alergií
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se