Současnost a budoucnost v léčbě Crohnovy nemoci


Current position and future trends of therapy for Crohn’s disease

Despite significant progress in the therapy of Crohn´s disease, many problems and unsolved approaches still remain. In this review the author identifies and discusses some of them. Major consideration is focused on therapy of perianal Crohn´s disease, on combination therapy with immunomodulators, and biologic therapy including the advantages and limitations of each. Additionally, the approach to patients after surgery and the choice of prophylactic therapy is discussed. At the end of this paper the position of musosal healing in Crohn´s disease patients is discussed. It is recognized that mucosal healing has great importance for patients' prognosis after therapy has started, but an endoscopic evaluation of mucosal healing in Crohn´s disease partients is far more problematic in comparision to ulcerative colitis patients. This is one reason why monitoring of mucosal healing is not currently standard clinical practice.

Key words:
Crohn´s disease – biological therapy – infliximab

The author declares he has no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Submitted:
29. 7. 2013

Accepted:
14. 8. 2013


Autoři: M. Lukáš
Působiště autorů: Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, ISCARE I. V. F. a. s. a Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UKa VFN v Praze
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2013; 67(4): 306-312
Kategorie: IBD: přehledová práce

Souhrn

I přes nepřehlédnutelné pokroky v terapii Crohnovy choroby, zůstává v léčení této nemoci stále řada problémů a nevyjasněných postupů. V přehledném článku se autor zamýšlí nad některými z nich. Jde o léčbu perianální formy Crohnovy nemoci, limity kombinované terapie imunomudulátory a biologiky, přístupy k pacientům po resekci střeva a kritéria, na kterých je možné založit výběr odpovídající profylaktické terapie. Na závěr přehledu je zmíněna situace kolem slizničního hojení, které je sice velmi významné pro stanovení další prognózy pacienta s Crohnovou nemocí, nicméně monitorování slizničního hojení je daleko složitější než je tomu u pacientů s ulcerózní kolitidou. I z těchto důvodů se hodnocení slizniční restituce u pacientů Crohnovou nemocí zatím nestalo standardem pro běžnou klinickou praxi.

Klíčová slova:
Crohnova nemoc – biologická léčba – infliximab


V minulém čísle časopisu jsem se zamýšlel nad současnými možnostmi v léčbě ulcerózní kolitidy (UC) a výhledem jejího dalšího vývoje [1]. V tomto vydání časopisu bych se chtěl zmínit o některých problémových kapitolách v terapii Crohnovy nemoci (CN). Zainteresovaný čtenář si jistě dobře uvědomuje, že vyjasněných a prokazatelně efektivních postupů v léčbě této choroby je podstatně méně než těch, které jsou kontroverzní, neověřené nebo nepříliš efektivní. Pravdou je, že terapeutické přístupy u CN, které doznaly v posledních letech velkých změn s ohledem na cíle léčby (klinická remise, hluboká remise, remise bez kortikoidů), nástroje užívané k monitorování aktivity choroby (fekální kalprotektin) a nová, perspektivní léčiva, která stojí před branami klinické praxe (golimumab, vedolizumab, ustekinumab), vzbuzují lehký optimizmus do budoucnosti. V tomto souhrnu bych se chtěl dotknout jen několika problémových oblastí.

1. Léčení perianální nemoci

U 30–40 % pacientů s Crohnovou chorobou se v průběhu jejich života objevují perianální léze, tj. zánětlivé projevy v oblasti perianální krajiny, řitního otvoru nebo řitního kanálu. Relativně často jsou perianálním projevům nemoci vystaveni pacienti, u nichž CN postihuje tlusté střevo a(nebo) rektum. Možná překvapujícím zjištěním je fakt, že nejčastější manifestací CN v peri­anální lokalizaci jsou tzv. „skin tags“ – infiltrované anální papily, které prolabují skrz zevní svěrač jako bolestivé, tuhé výrůstky lividní barvy, jež jsou někdy chybně považovány za prolabující nebo trombózované hemoroidy. Záměna s hemoroidy může být spojena s dalekosáhlými a nepříznivými důsledky, neboť chirurgická léčba infiltrovaných análních výčnělků (skin tags) je kontraindikována! Perianální abscesy a píštěle, stejně jako vředy a nehojící se vícečetné fisury v análním kanále, doplňují výčet nejčastěji se vyskytujících lézí v této oblasti. Diagnostika a terapie perianální CN byla přehledně a vyčerpávajícím způsobem shrnuta v recentním čísle časopisu [2]. Ke stanovisku autora zmíněného sdělení se lze bez výhrad připojit. Domnívám se, že nedobré výsledky léčení perianální CN jsou podmíněny nejen agresivitou a obtížností vlastní choroby, ale také léčbou, která mnohdy nereflektuje domácí či mezinárodní doporučení. Jde o dlouhodobý problém, a to na obou stranách pomyslného terapeutického hřiště, který se vyskytuje v chirurgickém i v gastroenterologickém týmu.

Na chirurgické straně je podle mého názoru této problematice věnována jen okrajová pozornost s tím, že na většině pracovišť je léčba u pacientů s peri­análními lézemi uniformní bez ohledu na to, zda se jedná o Crohnovu nemoc či „necrohnovské“ (sporadické) píštěle a abscesy. Nerespektování zásadní odlišnosti s ohledem na etiopatogenezi mezi sporadickými perianálními lézemi a projevy CN v perianální lokalizaci zakládá některá pochybení, která mají dopad na celkový výsledek léčby.

Na straně gastroenterologů jsou u těchto pacientů rezervy v reálném posouzení významu biologické léčby. V některých případech je její význam podceněn v tom ohledu, že agresivní, kombinovaná léčba biologikem a imunosupresivem není včas a správně indikována. Jindy je naopak význam bio­logické léčby nekriticky a naivně přeceňován a biologikum je zbytečně a dlouhodobě aplikováno, aniž bylo provedeno adekvátní chirurgické ošetření perianální léze (komplexní perianální píštele). V těchto případech nemůže být samotná biologická léčba vůbec efektivní.

Dobrá účinnost infliximabu v terapii perianálních píštělí u CN byla ověřena ve dvou placebem kontrolovaných klinických zkouškách, které byly provedeny v USA a publikovány v letech 1999 Presentem et al [3] a 2004 ­Sandsem et al [4].

V recentní publikaci, jež pochází ze dvou předních francouzských pracovišť, jsou hodnoceny dlouhodobé výsledky podávání infliximabu na klinický průběh a hojení perianální CN [5]. Do analýzy bylo zařazeno celkem 156 pacientů, kteří měli projevy perianální CN a byli léčeni infliximabem v letech ­1999–2010. V celém souboru nemocných převažovali pacienti s postižením tlustého střeva (40 %) a ileokolické oblasti (45 %) se zánětlivou formou nemoci (72,5 %). Konkomitantní terapie imunosupresivy byla zavedena u většiny pacientů (88 %). Podle typu píštělí se jednalo v 18 % případů o jednoduchou píštěl, v 82 % případů o komplexní píštěl a u 58 % nemocných byla píštěl spojena s abscesem. Medián sledování byl 250 týdnů, ve kterých bylo podáno celkem 2 536 infuzí infliximabu, což odpovídá v průměru 11,5 infuzí na pacienta. Způsob podání infliximabu odráží klinickou praxi v průběhu desetileté periody. U 58 % nemocných byla prováděna terapie v pravidelných intervalech (scheduled), kdežto u 36 % pacientů se jednalo o léčbu epizodickou. Nejméně jedna uzavřená píštěl v průběhu léčby byla zaznamenána u 2/3 léčených (69 %) s mediánem doby nutné k uzavření píštěle 53 týdnů. Celkem 46 % nemocných vykazovalo setrvalé zhojení píštěle. Proktektomie byla provedena v průběhu sledování u 13 pacientů (9 %). U nemocných, u kterých vedla léčba ke zhojení alespoň jedné píštěle, mělo ileokolické postižení střeva dlouhodobou terapii infliximabem (déle než 118 týdnů) a kombinovanou terapii s imunosupresivy. Naproti tomu izolované postižení tenkého střeva, dlouhodobá nutnost neelastické ligatury (déle než 34 týdnů) a větší časová prodleva mezi provedením chirurgické léčby a zahájením podávání infliximabu (déle než 6 týdnů) byly negativní prediktory pro zhojení píštěle. Na základě multivariantní analýzy byla jako pozitivní prediktor pro setrvalé zhojení perianální píštěle kratší doba (méně než 34 týdnů) zavedené ligatury (HR = 2,6; 95% CI: ­1,3–5,7; p = 0,0085). Negativním prediktorem pro setrvalé zhojení bylo přerušení léčby infliximabem (HR = 0,18; 95% CI: 0,06–0,46). Ze 108 nemocných, u kterých došlo k uzavření alespoň jedné píštěle, se u 36 (33,3 %) z nich objevila v průběhu léčby recidiva píštěle a u 24 pacientů navíc s komplikujícím abscesem. Prezentovaná studie představuje největší dlouhodobou studii s pětiletým sledováním monitorující vývoj choroby u nemocných léčených infliximabem.

Výsledky jsou téměř totožné se závěry studie ACCENT II, kde počet zhojených píštělí po jednom roce léčby byl 36 %. V této sestavě byla pravděpodobnost zhojení alespoň jedné píštěle v průběhu jednoho roku léčby 33 %. I když je efektivita terapie velmi vzdálena ideálu, je zde patrný jeden významný pokrok, kterým je relativně nízká frekvence provedené proktektomie (9 %) z důvodu neřešitelného perianálního postižení. V době před zavedením biologické léčby do klinické praxe se u těchto pacientů pohybovala až kolem 40 %. Dalším závěrem pro klinickou praxi jsou data podporující nutnost dlouhodobé léčby. Průměrná doba léčby infliximabem potřebná k uzavření píštěle byla 53 týdnů.

Závěr je možné shrnout s tím, že léčba perianální formy CN vyžaduje dlouhodobou medikamentózní terapii a trpělivé chirurgické ošetřování lézí. Jakákoli snaha o jednorázové a promptní řešení perianální nemoci bývá spojena s velkým rizikem komplikací s trvalým následkem v podobě inkontinence.

2. Kombinovaná imunosupresivní léčba vs monoterapie

Tomuto tématu, zda podávat bezpečnější monoterapii nebo účinnější „­kombo-terapii“, je věnována pozornost již několik let. Kombinace azatioprinu, případně metotrexátu s infliximabem zvyšuje protizánětlivou účinnost léčby, jak prokázala studie SONIC [6] u CN a studie SUCCESS u UC [7]. U „kombo-terapie“ byla prokázána vyšší účinnost vyjádřená vyšším počtem dosažených klinických remisí a slizničního zhojení. Vyšší efektivita léčby byla spojena také s vyšší hodnotou plazmatické koncentrace infliximabu. Nález implikuje představu, že díky aplikaci imunosupresiva dochází k potlačení imunitní odpovídavosti na infliximab se snížením clea­rence bio­logika z organizmu. I když data ze studií SONIC a SUCCESS neposkytla žádné signály o vyšším výskytu nežádoucích účinků při „kombo-terapii“, klinická praxe a také výsledky dlouhodobých registrů ukazují, že kombinace imunosupresiva s biologikem je spojena s vyšším výskytem vedlejších projevů, především oportunních infekcí [8]. Potvrzuje se logický předpoklad, že vyšší stupeň imunosuprese je spojen s vyšším výskytem nežádoucích účinků.

Otázce vhodnosti a účinnosti kombinační terapie u Crohnovy nemoci byla věnována pozornost také v průběhu letošního DDW (Digestive Disease Week) v Orlandu. Zaujalo především systematické review shromažďující data z 11 placebem kontrolovaných studií provedených v letech 1997–2007. Přehled možná překvapivě ukázal, že kombinovaná terapie nebyla efektivnější než monoterapie v léčbě intraluminální ani v léčbě perianální Crohnovy choroby. Jestliže byla provedena subanalýza na jednotlivé anti-TNFα preparáty, pak se ukázalo, že infliximab v kombinaci s imunosupresivem má zhruba dvojnásobně vyšší účinnost OR = 1,79 (95% CI: 1,06–3,01) v porovnání s monoterapií. Pro certolizumab pegol (OR = 0,93) ani pro adalimumab (OR = 0,88) se však kombinační terapie v kontrolovaných klinických zkouškách neukázala být efektivnější než ­monoterapie [9].

Kombinační terapie může být zvláště výhodná pro nemocné s UC. V malé prospektivní studii zahrnující 36 pacientů autoři zkoumali, zda se liší tzv. „through level“ infliximabu a hodnota ATI (antiinfliximabových protilátek) u nemocných s CN a UC [10]. Potvrdilo se, že průměrné hladiny ATI protilátek byly u nemocných s UC mnohonásobně vyšší než u pacientů s CN (10,34 μg/ml vs 1,48 μg/ml), zatímco průměrná hladina infliximabu („through level“) byla u nemocných s UC nižší v porovnání s pacienty s CN (3,63 μg/ml vs 4,32 ­μg/ml). Celkem 75 % nemocných s UC mělo hladinu léku nižší než 1 μg/ml v porovnání pouze se 37,5 % nemocných s CN. Nabízí se vysvětlení, že u nemocných s UC dochází k významným ztrátám léčiva z difuzně zánětem změněné sliznice tlustého střeva a navíc zvýšená tendence tvořit ATI protilátky celkově indukuje nižší biologickou dostupnost léčiva. Tento nález podporuje představu podávat pacientům s UC s vysokou aktivitou a extenzivním postižení střeva vyšší dávky infliximabu nebo adalimumabu v porovnání s pacienty s CN.

V jiné práci autoři retrospektivně analyzovali efekt imunosupresiv podávaných společně s infliximabem u UC a CN a zjistili, že kombinační terapie je spojena s významně vyšší plazmatickou koncentrací léku: medián plazmatické hladiny byl u nemocných na „kombo-terapii“ 10,9 μg/ml v porovnání s pacienty, kteří užívali samotný infliximab s hodnotou mediánu infliximabu 4,6 μg/ml. Hodnoty HACA protilátek však nebyly odlišné. U pacientů, kteří dosáhli vyšší hladiny infliximabu, byl celkově lepší klinický efekt léčby [11].

Kombinační terapie je efektivnější a má nesporné výhody před monoterapií. Nicméně si musíme být vědomi také vyššího rizika oportunních infekcí, především kožních, plicních a močových. U všech nemocných je vhodné využít „kombo-terapii“ na úvod a je-li dosažen žádoucí efekt léčby, pak zvážit ukončení podávání imunomodulátoru. Lze postupovat i opačně a u některých pacientů, kteří jsou v déle trvající remisi, ukončit podávání infliximabu a pokračovat pouze v léčbě imunosupresivem (deeskalační léčba) [12]. Plazmatická hladina infliximabu („through level“) se ukázala být relativně spolehlivým prediktorem dlouhodobé odpovědi na léčbu, jak prokázala naše práce u 84 nemocných s CN. Hladina léčiva vyšší než 3,0 μg/ml po ukončení indukční fáze léčby predikovala významně nižší riziko ztráty odpovědi v následujících 25 měsících sledování. I když přítomnost léčby imunomodulátory nebyla v multivariantní analýze významným faktorem snižujícím riziko ztráty odpovědi, přesto medián plazmatické hladiny infliximabu byl u nemocných užívajících imuno­supresivní léčbu významně vyšší (5,1 μg/ml), než vykazovali pacienti na monoterapii (0,71 μg/ml; p = 0,01) [13].

3. Léčebné strategie biologické léčby

Často je diskutována otázka, proč není biologická terapie efektivní u všech pacientů s CN a jaké jsou důvody pro to, že dlouhodobá efektivita významně klesá s délkou podávání, a to v průměru o 10–15 % nemocných ročně, kteří na ni po indukční fázi příznivě rea­govali. Podle kontrolovaných klinických studií, výsledků kohortových sestav a z klinické praxe můžeme vyjádřit dlouhodobou účinnost biologické léčby např. poměrem NNT (number needed to treat), který se pro dosažení krátkodobé klinické odpovědi (zlepšení klinického stavu) pohybuje od 4 do 6 a pro dosažení remise je mezi 6 a 9 [14].

Můžeme spekulovat o tom, že Croh­nova nemoc není homogenní klinická jednotka – na podobných morfologických a klinických projevech se podílejí zcela odlišné příčiny a patofy­ziologické mechanizmy. Nadprodukce TNFα a dalších prozánětlivých Th-1 cytokinů může mít zásadní význam jen u části z nich. Zvýšený metabolizmus léku, sekvestrace léčiva v retikuloendotelovém systému a tvorba neutralizačních protilátek se podílejí na zvýšení odbourávání léčiva z organizmu. Pro klinickou práci je důležité připomenout, že anti-TNF terapie, která patří na pomyslný vrchol terapeutické pyramidy, je do léčby zařazována až při neúspěchu konvenčních terapeutických postupů, jako je podávání glukokortikoidů a imunosupresiv. Jde o tzv. „step-up strategii“. Jestliže choroba probíhá velmi agresivně, pak může rychle indukovat významnou strukturální přestavbu střeva se vznikem závažné stenózy nebo perforace. Všechny nápadné strukturální změny jsou příčinou intenzivní a na léčbu refrakterní symptomatologie. A právě až v této pozdní a nezvratné fázi vývoje nemoci je zvažována indikace k zahájení biologické terapie.

Nereálná představa o účinnosti biologické léčby, včetně odstranění strukturálních změn, je příčinou toho, že cca 25–30 % nemocných, kteří jsou odesláni do našeho centra pro refrakterní průběh CN jako kandidáti na bio­logickou léčbu, mají ve skutečnosti jen jediné řešení – chirurgický zákrok. V průběhu posledních několika let se přístup a postavení chirurgické terapie dosti radikálně změnil. Ještě před deseti lety byla chirurgická intervence považována v podstatě za komplikaci a byla indikována až při vzniku neřešitelných komplikací CN, jako jsou střevní perforace, střevní neprůchodnost apod. V průběhu několika let od zavedení biologické léčby do klinické praxe se ukázalo, že nedrenované hnisavé ložisko v dutině břišní je kontraindikací biologické léčby a že řešení vnitřních nitrobřišních píštělí spojujících trávicí trubici s jinými orgány není samotným podáním biologické léčby ­reálné. Navíc s rozvojem a širokým rozšířením laparoskopické a miniinvazivní chirurgie se tato léčba postavila v některých situacích na úroveň konzervativní léčby. U pacienta s CN, jež je lokalizována na izolovaný, krátký segment trávicí trubice, zvláště v oblasti ileocekální, u pacienta, který ještě neměl žádnou chirurgickou nitrobřišní intervenci v minulosti a vykazuje nízkou zánětlivou aktivitu, je chirurgický výkon – ileocekální resekce – považován za možnost volby. Námitka, že u většiny nemocných dojde k návratu základního onemocnění, neobstojí, protože až 30 % nemocných po ileocekální resekci pro lokalizovanou formu nemoci nevyžaduje v dalších deseti letech žádnou další terapii [15].

Na výběru terapie se uplatňuje řada dalších faktorů, jako jsou dostupnost erudované chirurgické péče, volba a přání pacienta a pochopitelně lokální nález na postiženém úseku střeva. Tvrzení, že biologická terapie je zahajována u našich pacientů pozdě, v průměru za sedm let od stanovení diagnózy Croh­novy nemoci, vedlo k představě, že včasně zavedená biologická léčba, tzv. „top-down“ strategie zavedení co nejdříve po stanovení diagnózy nemoci, povede k zabránění progrese zánětu a vzniku strukturálních změn. To se ukázalo být jen částečně pravdivé.

Problém je v tom, že okamžik stanovení diagnózy CN, vznik prvních symptomů a nastartování zánětlivých změn na střevě se nejen neshodují, ale mohou se o mnoho let rozcházet. Proto nepřekvapí, že u dospělých pacientů, a to až ve 30 % případů, je v době stanovení diagnózy přítomna výrazná strukturální změna na střevě (nejčastěji stenóza). U dětských pacientů, u kterých choroba probíhá daleko agresivněji než je tomu u dospělých, jsou závažné strukturální změny přítomny až v 50 % případů v době stanovení diagnózy.

Modernější strategie léčby, kterou uplatňujeme u rizikových pacientů, bývá označována termínem „akcelerovaná step-up“ léčba. Pro selekci takových rizikových nemocných využíváme empirickou znalost některých prediktorů nepříznivého vývoje choroby (dis­ability). Jde o penetrující typ choroby v době diagnózy, extenzivní postižení tenkého střeva, věk pod 20 let v době diagnózy, perianální postižení, kouření cigaret a současné postižení proximální části GIT. Vlastní „akcelerace step-up“ přístupu spočívá v tom, že u těchto rizikových pacientů přecházíme brzy po několikaměsíční léčbě konvenčními prostředky (glukokortikoidy a imunosupresivy), jež nevedly do trvalé remise, na biologickou léčbu.

„Top-down“ léčba se v čisté podobě s podáváním od stanovení diagnózy z mnoha důvodů ekonomických a medicinských v běžné klinické praxi neprovádí.

4. Profylaktická léčba po operaci

V klinické praxi se v profylaxi rekurence (recidivy) CN po ileokolické resekci užívají tři druhy léčiv. Před časem D´Haens et al ukázali, že nemocní, kteří tolerují terapii metronidazolem po dobu tří měsíců po resekci, mají významně nižší počet endoskopických rekurencí nemoci za jeden rok po operaci v porovnání s pacienty, kteří nejsou léčeni vůbec [16]. Problém léčby metronidazolem spočívá v relativně vysokém výskytu projevů nesnášenlivosti a vedlejších reakcí. V některých zemích západní Evropy je podávání metronidazolu po dobu tří měsíců standardem profylaktické léčby u každého nemocného po ileokolické resekci, a to bez ohledu na míru rizika rekurence. Mesalazin má malý příznivý vliv na frekvenci recidiv CN, musí se však podávat v maximální dávce, tj. 4,0 g denně. Výborná snášenlivost, minimální vedlejší účinky na jedné straně a relativně malý efekt terapie (NNT = 10–13) s poměrně vysokou cenou léčiva na straně druhé jsou hlavními výhodami a nevýhodami tohoto postupu [17]. U pacientů, kteří spadají do vysokorizikové skupiny pro včasnou rekurenci choroby, přichází v úvahu léčba azatioprinem. Limitem jsou také projevy intolerance a frekventní vedlejší účinky léčby objevující se až u 30 % pacientů. V práci Reinische et al se potvrdilo, že pokud nemocní terapii azatioprinem nebo 6-merkaptopurinem tolerují, je frekvence endoskopické rekurence za jeden rok po operaci snížena až o 60 % v porovnání s těmi pacienty, kteří dostávali mesalazin [18].

Pravděpodobně nejúčinnější profylaktickou léčbou u pacientů s velmi vysokým rizikem rekurence CN po operaci je podávání biologika. Jde o pacienty, u kterých jsou přítomny více než dva rizikové faktory (kouření, opakované předcházející resekce, penetrující forma nemoci, extenzivní postižení tenkého střeva, proximální postižení GIT). V malé prospektivně vedené studii zahrnující 24 pacientů prokázali Reguiero et al, že infliximab dramaticky snižuje pravděpodobnost endoskopické i klinické rekurence choroby v dalších několika letech sledování. Ukončení podávání infliximabu u těchto rizikových osob však rychle vedlo k návratu choroby a nutnosti dalšího chirurgického výkonu. V případech, u kterých byl infliximab zaveden pro nález již potvrzené endoskopické aktivity nemoci, byla léčba infliximabem rovněž velmi efektivní, vyjma stadia i4 podle Rutgeertsovy endo­skopické klasifikace, kde ani biologická léčba již nezabránila nutnosti dalšího chirurgického výkonu [19].

V současné době probíhá zpracovávání výsledků studie PREVENT, která byla zaměřena na posouzení účinnosti infliximabu v profylaktické léčbě u vysoce rizikových osob s CN. Očekává se, že výsledky studie budou podkladem pro rozšíření indikací infliximabu k pooperační profylaktické léčbě pro nemocné s extrémním rizikem rekurence CN. Příznivé výsledky jsou avizované rovněž v projektu POCER s adalimumabem, který se ukazuje být ještě účinnější než azatioprin u vysoce rizikových pacientů s CN. Problém je, že profylaktické podání biologické léčby není v současné době uznanou indikací k zahájení biologické léčby. Jak řešit takové pacienty, kteří mají extrémně vysoké riziko rekurence CN s reálnou hrozbou dalšího chirurgického výkonu?

V klinické praxi lze najít postup, který splňuje kritéria indikačního omezení k zahájení léčby infliximabem nebo adalimumbem a který z medicínského pohledu musíme hodnotit jako léčbu relativně včasnou, avšak nikoli jako profylaktickou. Základem je endo­skopické sledování pacientů po operaci, ve kterém se soustředíme na hodnocení sliznice na neoterminálním ileu. U pacientů po operaci se doporučuje provést kontrolní koloskopii do konce prvního roku po operaci, přičemž většina odborníků se kloní k názoru, že koloskopie by měla být provedena v šestém měsíci po operaci. Je to relativně dlouhá doba k tomu, aby se u agresivní formy CN již zřetelně objevila endo­skopická rekurence choroby, a zároveň dosti krátká na to, aby vznikly velmi pokročilé strukturání změny – i4 podle Rutgeertsovy klasifikace. Pakliže nemocný užíval azatioprin, který většina pacientů s vyšším stupněm rizika má, pak endoskopický nález a neefektivita podávání azatioprinu splňuje základní indikace k zahájení léčby. Za pozitivní endoskopický nález se považují vředovité defekty na sliznici neoterminálního ilea a nikoli nález vředů v samotné anastomóze. U nemocných s extrémně vysokým rizikem rekurence nemoci je vhodné předsunout koloskopickou kontrolu ještě o dva měsíce dříve a provést ji čtyři měsíce po ileokolické resekci.

5. Slizniční restituce (mucosal healing)

Restituce (hojení) zánětlivě změněné sliznice se ukázala být významným prediktorem dalšího průběhu UC i CN. Dnes se již ví, že přechodná úprava klinické symptomatologie zavedenou léčbou nemá prakticky žádný vliv na dlouhodobý vývoj choroby. Již od konce 20. let minulého století byly rektoskopické kontroly monitorující účinnost zavedené léčby u pacientů s UC součástí běžné klinické praxe. U nemocných s CN je situace kolem slizničního hojení daleko méně přehledná.

První pochybnosti o efektivitě glukokortikoidů na dosažení restituce sliznice přinesla před 30 lety práce Modiglianiho et al, jež ukázala, že pouze 30 % nemocných, kteří dosáhli klinické remise nemoci (Crohnʹs disease activity index – CDAI < 150), mělo také zhojené vředy na sliznici. U ostatních nemocných v klinické remisi vředy perzistovaly a u některých z nich dokonce ještě progredovaly [20].

Dopad závažnosti slizničního nálezu na další prognózu ozřejmili před časem Allez et al [21]. Nemocní s hlubokými vředy v tlustém střevě měli při vstupním koloskopickém vyšetření z hlediska dlouhodobé prognózy vysoké riziko kolektomie: za jeden rok 31 %, za tři roky 42 % a za osm let 62 % pacientů. Naproti tomu pacienti, kteří hluboké vředy při koloskopii neměli, měli frekvenci chirurgických výkonů v dalších letech významně nižší: 6 %, resp. 8 %, resp. 18 % (p < 0,0001).

Recentně Baert et al publikovali prospektivní studii, která potvrdila, že 70 % pacientů, kteří měli za dva roky od zahájení léčby potvrzeno kompletní slizniční zhojení, vykazovalo za další dva roky (za čtyři roky od zahájení léčby) trvalou klinickou remisi bez potřeby užívat glukokortikoidy. Naopak ti nemocní, jež měli za dva roky od zavedení léčby stále perzitující vředy na sliznici, vykazovali klinické známky remise bez glukokortikoidů za další dva roky pouze ve 27 % [22].

Na základě závažnosti postižení sliznice neoterminálního ilea je založen tzv. Rutgeertsův endoskopický index, který je spolehlivým prediktorem další prognózy pacienta po provedené operaci. Nemocní, kteří za jeden rok po operaci vykazují skóre i2 a vyšší, mají nepříznivý průběh s vysokou pravděpodobností další operace v budoucnosti [23]. Endoskopický index CDEIS (­Crohn´s disease endscopic index of severity) je sice považován za nejpřesnější, jako validované kritérium s vysokou interindividuální pozitivní korelací, avšak pro klinickou praxi je pro svou komplikovanost nepoužitelný a vy­užívá se jen v klinických stu­diích. Pro endoskopickou remisi CN se považuje hodnota CDEIS nižší než 6; pro kompletní remisi nižší než 4.

Jednodušší je tzv. SES-CD (simple ­endoscopic score in CD), který je založen na nálezu vředů s popisem jejich velikosti, rozsahu postižené vředové plochy, rozsahu celkového postiženého povrchu a přítomnosti stenózy. Výsledkem je celkové skóre, které dobře koreluje s hodnotou CDEIS. Avšak ani tento index nenašel uplatnění v klinické praxi. Na tenkém střevě je možné využít hodnocení nálezu při kapsulové endoskopii, kde se využívá tzv. Lewisovo skóre [24]. Bohužel, na rozdíl od UC nemáme u CN spolehlivý a snadný endoskopický index aktivity, který bychom mohli běžně využívat v klinické praxi.

Monitorování slizničního hojení bylo jedním z hlavních důvodů, které změnilo v polovině minulého decenia naši klinickou praxi a vedlo k opuštění epizodického podávání infliximabu. Ve studii ACCENT I se ukázalo, že pouze ti nemocní, kteří byli léčeni pravidelnou aplikací infliximabu (scheduled therapy), měli významně častější nález slizniční restituce v 10. i v 52. týdnu v porovnání s pacienty s epizodickým podáváním léčiva [25]. Studie SONIC potvrdila, že kombinovaná terapie infliximabem a azatioprinem vedla k restituci sliznice u 44 % pacientů, kdežto monoterapie infliximabem u 30 % pacientů a samotné podávání azatioprinu jen v 10 % případů [6].

Studie EXTEND byla první placebem kontrolovanou zkouškou, ve které bylo za primární cíl určeno slizniční zhojení ve 12. týdnu. Nepřítomnost slizničních vředů byla zaznamenána u 27 % (17/62) nemocných léčených adalimumabem a u 13 % (8/61) pacientů na placebu. Na konci prvního roku léčby byl počet nemocných s prokazatelným zhojením sliznice pozorován ve 24 % případů a u žádného probanda v rameni, kde bylo podáváno placebo. Ve studii EXTEND se také ukázalo, že pouze nemocní, kteří ve 12. týdnu vykazovali zlepšení slizničního nálezu, dosáhli v 52. týdnu léčby významně nižší hodnoty CDAI a počtu klinických remisí v porovnání s probandy, kteří slizniční zhojení ve 12. týdnu ­nezaznamenali [26].

Z těchto výsledků vyplývá závěr, že monitorování slizničního hojení je důležitým parametrem při sledování odpovědi na podávanou léčbu. Nedosažení zlepšení nálezu na střevní sliznici po dokončení indukční fáze léčby by mělo být indikací k přehodnocení dosavadní léčby a vést ke snaze ji optimalizovat (intenzifikovat). Ve studii MUSIC byl hodnocen vliv certolizumabu pegol na slizniční zhojení. Primárním cílem studie bylo sledování počtu pacientů s dosaženým slizničním zhojením v 10. týdnu. Pozitivní nález byl definován hodnotou CDEIS menší než 6. Kritéria pozitivní odpovědi splňovalo 42 % léčených pacientů, nicméně kompletní zhojení sliznice vykazovalo pouze 5 % nemocných [27]. Laharie et al posoudili účinnost konvenční imunosupresivní léčby s infliximabem podávané nejméně tři měsíce na slizniční hojení. Metotrexát byl efektivní u 11 % případů, azatioprin byl účinný u 50 % a infliximab u 60 % nemocných [28].

Při srovnání všech terapeutických prostředků, které u Crohnovy nemoci užíváme, je zřetelné, že efektivity terapie hodnocené restitucí sliznice, je dosahováno jen u 5–44 % pacientů. Jinými slovy, při použití nejsilnější a nejnákladnější léčby současnosti jsme schopni navodit slizniční remisi a patrně zvrátit nepříznivý průběh nemoci jen u třetiny nemocných.

Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 29. 7. 2013

Přijato: 14. 8. 2013

prof. MUDr. Milan Lukáš,CSc.

Klinické a výzkumné centrum

pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s.

Jankovcova 1569/2c, 170 00 Praha 7

milan.lukas@email.cz


Zdroje

1. Lukáš M. Současnost a budoucnost v léčbě ulcerózní kolitidy. Gastroent Hepatol 2013; 67(3): 212–218.

2. Bortlík M. Současný pohled na léčbu perianálních píštělí u nemocných s Crohnovou chorobou. Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 25–29.

3. Present DH, Rutgeerts P, Targan S et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn’s disease. N Engl J Med 1999; 340(18): 1398–1405.

4. Sands BE, Anderson FH, Bernstein CN et al. Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn’s disease. N Engl J Med 2004; 350(9): 876–885.

5. Bouguen G, Siproudhis L, Gizard E et al. Long-term outcome of perianal fistulazing Crohn´s disease treated with infliximab. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11(8): 975–981.

6. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W et al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2010; 362(15): 1383–1395.

7. Panaccione R, Ghosh S, Middleton S et al. Infliximab, Azathioprine, or Infliximab + Azathioprine for Treatment of Moderate to Severe Ulcerative Colitis: The UC Success Trial. Gastroenterology 2011; 140: 134.

8. Rahier JF, Ben-Horin S, Chowers Y et al. European evidence-based Consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2009; 3(2): 47–91.

9. Jones et al. Impact of concomitant immunomodulators treatment on efficacy and safety of anti-TNF therapy in Crohn´s disease: Meta-analysis of placebo controlled trials with individual patiens-level data. Orlando: DDW 2013: (Abstract).

10. Haggai BY, Chowers Y, Ben-Horin S et al. Infliximab is more immunogenic and reaches lower through levels in ulcerative colitis pa­tients compared to Crohn´s disease patients. Orlando: DDW 2013: (Abstract): Tu 1167.

11. Guilday C, Eastwood D, Zadvornova Y et al. Concomitant use of immunomodulators therapy results in higher infliximab levels compared to monotherapy wihout lowering serum HACA levels. Orlando: DDW 2013: (Abstract): Su 1213.

12. Lukáš M. Imunosupresivní a biologická léčba u CN „šitá na míru“. Komentář ke studii STORI. Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 65–69.

13. Bortlik M, Duricova D, Malickova K et al. Infliximab trough levels may predict sustained response to infliximab in patients with Crohn´s disease. J Crohns Colitis 2012; doi: 10.1016/j.crohns.2012.10.019.

14. Peyrin-Biroulet L, Deltenre P, de Suray N et al. Efficacy and safety of tumor necrosis factor antagonists in Crohn´s disease: meta-analysis of placebo-controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6(6): 644–653.

15. Dignass A, Van Assche G, Lindsay JO et al. The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn´s disease: Current management. J Crohns Colitis 2010; 4(1): 28–62.

16. D’Haens GR, Vermeire S, Van Assche G et al. Therapy of metronidazole with azathioprine to prevent postoperative recurrence of Crohn’s disease: a controlled randomized trial. Gastroenterology 2008; 135(4): 1123–1129.

17. Ford AC, Khan KJ, Achkar JP et al. Efficacy of oral vs. topical, or combined oral and topical 5-aminosalicylates, in ulcerative colitis: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2012; 107(2): 167–176.

18. Reinisch W, Angelberger S, Petritsch W et al. Azathioprine versus mesalazine for prevention of postoperative clinical recurrence in patients with Crohn’s disease with endoscopic recurrence: efficacy and safety results of a randomised, double-blind, double-dummy, multicentre trial. Gut 2010; 59(6): 752–759.

19. Regueiro M, Baidoo L, Kip KE et al. Infliximab maintenance beyond one year prevents postoperative Crohn´s disease recurrence: Long term follow-up from the randomized controlled pilot study. ­Orlando: DDW 2013: (Abstract): 954.

20. Modigliani R, Mary JY, Simon JF et al. Clinical, biological, and endoscopic picture of attacks of Crohn´s disease: Evolution on prednisolone. Gastroenterology 1990; 98(4): 811–818.

21. Allez M, Lemann M, Bonnet J et al. Long term outcome of patients with active ­Crohn’s disease exhibiting extensive and deep ulcerations at colonoscopy. Am J Gastroenterol 2002; 97(4): 947–953.

22. Baert F, Moortgat L, Van Assche G et al. Mucosal healing predicts sustained clinical remission in patients with early-stage Crohn’s disease. Gastroenterology 2010; 138(2): 463–468.

23. Rutgeerts P, Geboes K, Vantrappen G et al. Predictability of the postoperative course of Crohn’s disease. Gastroenterology 1990; 99(4): 956–963.

24. Machková N, Ďuricová D, Bortlík M et al. Hodnocení slizničního hojení v průběhu bio­logické léčby Crohnovy choroby tenkého střeva pomocí kapslové endoskopie: prospektivní observační studie. Gastro­ent Hepatol 2013; 67(1): 17–21.

25. De Cruz P, Kamm MA, Prideaux L et al. Mucosal healing in Crohn´s disease: a systematic review. Inflamm Bowel Dis 2013; 19(2): 429–444.

26. Colombel JF, Rutgeerts PJ, Sandborn WJ. Adalimumab treatment results in deep remission for patients with moderate to severe ileocolonic Crohn’s disease: results from ­EXTEND. Gastroenterology 2010; 138: S518.

27. Hebuterne X, Bouhnik Y, Dewit O et al. Endoscopic improvement in patients with active Crohn’s disease-treated with Certolizumab Pegol: First results of the MUSIC Clinical Trial. United European Gastroenterology Week 2008; OP073.

28. Laharie D, Reffet A, Belleannée G et al. Mucosal healing with methotrexate in Crohn’s disease: a prospective comparative study with azathioprine and infliximab. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33(6): 714–721.

Štítky
Dětská gastroenterologie Gastroenterologie a hepatologie Chirurgie všeobecná

Článek vyšel v časopise

Gastroenterologie a hepatologie

Číslo 4

2013 Číslo 4

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: Prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Familiární transthyretinová periferní polyneuropatie
Autoři: MUDr. Radim Mazanec, Ph.D.

Diabetes mellitus a kardiovaskulární riziko, možnosti jeho ovlivnění
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se