Problém nemusí být tak jednoduchý, jak se na první pohled jeví – komentář k Doporučení ČGS pro podávání antiagregační terapie kyselinou acetylsalicylovou

V letošním druhém čísle časopisu Gastroent Hepatol byla zveřejněna Doporučení České gastro­enterologické společnosti pro podávání antiagregační terapie kyselinou acetylsalicylovou [1]. Vůbec nechci polemizovat s argumentací a řadou důkazů, z nichž autoři vyvodili logický závěr, který do Doporučení vtělili. Byl jsem však redakcí požádán o komentář k této problematice.

Shrňme fakta. Na základě řady dokladů byl učiněn závěr, že aplikace entero­solventní kyseliny acetylsalicylové (ecASA) snížila výskyt NSA-gastropatie a jejích komplikací ve srovnání s ostatními lékovými formami ASA. Obdobný efekt má profylaxe inhibitory protonové pumpy (IPP) a u nemocných s infekcí H. pylori též jeho eradikace. Autoři Doporučení uzavírají, že u nemocných s vysokým rizikem gastrointestinální toxicity (NSA-gastropatie, komplikace nebo více než dva rizikové faktory) je nutno upřednostnit podávání enterosolventní formy kyseliny acetylsalicylové, kterou je vždy nutné doplnit o antisekreční terapii inhibitory protonové pumpy (IPP).

O zvýšení jak bezpečnosti, tak tolerance protidestičkové léčby ASA uvedenými postupy není nejmenších pochyb. Méně však víme o tom, zda tento postup – konkrétně volba ecASA a komedikace IPP – neovlivní účinnost léčby, tedy zda zůstane plně zachován efekt na snížení výskytu aterotrombotických příhod.

Podívejme se nejprve na problematiku enterosolventní formy ASA. Ta byla vyvinuta před více než dvěma desítkami let k potlačení gastro­toxicity. Předpokládal se dominantní přímý vliv tablet obsahujících kyselinu na žaludeční sliznici. Objev vlivu inhibice cyklo­oxygenázy-1 (COX-1) na žaludeční cirkulaci, sekreci a cytoprotekci byl doložen až později. Nicméně tyto entero­solventní tablety nikdy nebyly užity v klinických studiích, na jejichž výsledcích byl dokumentován protidestičkový účinek a redukce atero­trombotických příhod asi o pětinu. Ty byly prováděny s formami rozpustnými v žaludku. Bohužel by volba lékové formy mohla mít v případě ASA význam nejen na snížení toxicity, ale i na ovlivnění účinnosti. Klíčová otázka zní – poškozuje žaludeční sliznici vystavení ASA či snížení nabídky vazodilatačně a cytoprotektivně působících prostaglandinů (PGE2 a prostacyklinu) při nízké aktivitě COX-1 v žaludeční stěně? Odpovíme-li v souhlase s tím, co učíme, že se jedná o inhibici syntézy prekurzorů výše uvedených prostaglandinů, tj. PGH2/G2, pak vyvstane další otázka. Je protektivní efekt ecASA dán tím, že nedojde k absorpci kyseliny acetylsalicylové přímo v žaludeční sliznici, ale až ve střevě, a snížená lokální koncentrace má menší dopad na inhibici COX-1? Nebo nedostatečná absorpce kyseliny acetylsalicylové v žaludku sníží její nabídku v portálním oběhu natolik, že inhibice COX-1 je nedostatečná a nevede k významnější redukci syntézy prostaglandinů? Na základě současných znalostí je pravděpodobné, že se mohou uplatnit obě příčiny.

Mechanizmem protidestičkového účinku ASA je ireverzibilní inaktivace COX-1 v trombocytu acetylací serinu v oblasti katalytického centra enzymu. Tak je inhibována konverze kyseliny arachidonové na prekurzory TXA2, tj. meziprodukty – prostaglandiny G2 a H2. Kritickým místem pro zajištění efektu je resorpce. Acetylsalicylová kyselina (jako hydrofilní slabá kyselina s disociační konstantou pK = 3,5) se spolehlivě vstřebává pouze v nedisociovaném stavu, tj. při pH < 3,5; konkrétně v kyselém prostředí žaludku a proximálního duodena (obr. 1). Inaktivace trombocytů acetylací COX-1 probíhá zejména v portálním oběhu, v játrech je rozhodující většina ASA degradována na kyselinu salicylovou. Ta sice inhibuje COX-1 též, nikoli však ireverzibilně [2,3]. Mechanizmus inhibice syntézy prostanoidů kyselinou salicylovou je méně znám, zdá se, že se jedná o vliv na genovou expresi.

Nedojde-li k resorpci v žaludku, dochází k deacetylaci ASA „aspirinovými“ esterázami ve střevě na kyselinu salicylovou, která (jako lipofilní molekula) se již ve střevě vstřebá dobře. Díky degradaci esterázami a variabilní resorpcí v alkalickém prostředí je výsledná koncentrace ASA v portálním oběhu nepredikovatelná a celkově je výrazně snížená [4,5].

Setkáváme se tak se situací, kdy jeden efekt – ireverzibilní inhibice trombocytární COX-1 acetylací serinu – je způsoben presystémově v portálním oběhu vlastní mateřskou látkou (tj. ASA) a systémový antiflogistický a analgetický účinek pak metabolitem – kyselinou salicylovou. Při vzestupu pH nad 3,5 – jak je tomu při komedikaci ASA s inhibitory protonové pumpy či při aplikaci enterosolventních tablet ASA – vázne resorpce v žaludku a předpokládá se, že nabídka ASA v portálním oběhu zůstává v subterapeutické koncentraci.

Máme doklady o klinickém významu nižší dostupnosti, a tak i koncentraci ASA při podání v enterosolventní formě? Přímý dopad formou head-to-head na ovlivnění mortality a morbidity enterosolventní formy proti formě rozpustné v žaludku bohužel nemáme doložen. Máme však práce, které dokládají nižší efekt této lékové formy na potlačení aktivace trombocytů. Asi nejvýznamnější je práce z prestižního časopisu Circulation z tohoto roku [6]. U 400 zdravých osob byl porovnáván efekt 325 mg ASA ve dvou formách – rozpustné v žaludku a ve střevě, sledována byla agregace trombocytů optickým agregometrem po řadě podnětů. Zatímco po podání rychle rozpustné formy se nesetkali s rezistencí, při užití enterosolventní formy se objevila rezistence u téměř poloviny léčených (49 %). Podání ASA k trombocytům ex vivo však COX-1 inhibovalo a rezistence prokázána nebyla. Dlouho­dobá léčba ecASA však vedla k vymizení rezistence. Studie doložila, že i po podání vyšší dávky (325 mg) enterosolventní formy ASA je rezistence častá, důvodem je nedostatečná dostupnost. Teprve opakované podání vyšší dávky ASA vede k vymizení rezistence. Rychle rozpustná forma ASA nevedla k selhání efektu léčby ani po jedno­rázovém podání. Studie ukázala, že léčba vyšší dávkou ecASA sice zprvu sníží dostupnost ASA a vede k nedostatečné terapeutické odpovědi, nicméně opakované podání tento handicap upraví. Bohužel studie nezodpověděla otázku, jak je ovlivněna rezistence menšími dávkami (100 mg) ecASA, které užíváme v Evropě.

Resorpcí ASA v dávce 100 mg v rychle se uvolňující a v enterosolventní formě se zabývala práce již téměř čtvrt století stará [7]. Biologická dostupnost kyseliny acetylsalicylové ve dvou enterosolventních formách byla poloviční či spíše třetinová proti dvěma standardním lékovým formám. Navíc, a to je nutno zdůraznit, vrcholová koncentrace, která je důležitá pro acetylaci COX-1, byla výrazně nižší. Obdobný nález, tj. významné snížení inhibice COX-1 (měřeno hladinou TXB2) při léčbě ASA v enterosolventních tabletách, byl doložen i jinými autory v prospektivní studii u nemocných s metabolickým syndromem [8]. Aplikace ecASA vedla k výraznějšímu snížení efektu, než k jakému vedla přítomnost metabolického syndromu či diabetu.

K zachování objektivity je nutno uvést i zcela čerstvou práci, která do tohoto konceptu nezapadá. Maďarští autoři použili elegantní metodu ke stanovení poměru acetylované a neacetylované formy COX-1 na základě monoklonálních protilátek [9]. U více než stovky dobrovolníků léčených po dobu sedmi dnů 100 mg acASA nalezli pouze acetylovanou formu COX-1, zatímco před léčbou pouze neacetylovanou formu. Nicméně tuto, jistě stěžejní práci, bude nutno ověřit.

Shrneme-li tyto argumenty, pak nemáme doklad, že ASA v enterosolventní formě je účinná v profylaxi aterotrombotických příhod. Máme naopak podezření, že inhibice trombocytů při této lékové formě nemusí být dostatečná. Farmakokinetické vlastnosti ASA podporují představu o nižší dostupnosti v nedostatečně kyselém prostředí. Jasnou odpověď na otázku, zda je enterosolventní forma ASA bezpečnější v profylaxi než rychle se uvolňující forma, dát můžeme – bezesporu ano. Nemůžeme však odpovědět i na otázku, zda je ecASA také stejně účinná. Zastáváme-li zásady evidence based medicine, pak z tohoto pohledu můžeme konstatovat – při užití rychle se uvolňujících forem ASA máme doklady o efektu na prognózu nemocných s vysokým kardiovaskulárním rizikem, při užití enterosolventních forem tuto jistotu nemáme. Nelze vyloučit, že příčinou poklesu toxicity ASA v této lékové formě je ztráta či snížení účinnosti. Kdyby nebylo kyselinou acetylsalicylovou léčeno jen v ČR asi milion osob, jevil by se problém malicherný. Při snížení mortality/morbidity o 20 % zabráníme devastaci zdraví tímto lékem nejméně 100 tisíci nemocných. Pokud by došlo ke snížení efektu, pak dopad na populaci nebude zanedbatelný.

Druhou otázkou je kombinace ASA s IPP. Zvýšení bezpečnosti a tolerance léčby kyselinou acetylsalicylovou je nepochybné, je však plně zachována také účinnost léčby? Léta je diskutován problém snížení bioaktivace klopidogrelu inhibitory protonové pumpy. O ten však zde nejde. Ukazuje se, že IPP ovlivňují též efekt ASA, mechanizmus je však odlišný. Jak bylo ukázáno, kyselina acetylsalicylová se absorbuje optimálně při pH < 3,5. Acidita žaludečních šťáv se však při léčbě IPP snižuje a pH stoupá na hodnoty 4 a vyšší. Jsme v situaci obdobné jako při aplikaci enterosolventních tablet. Dostupnost ASA v portálním i v systémovém oběhu klesá. Klesá však natolik, aby došlo ke klinicky významné ztrátě efektu?

Vzhledem k tomu, že dosavadní studie dokládající efekt ASA v profylaxi aterotrombotických chorob byly prováděny bez aplikace IPP, nelze pokládat komedikaci (tj. podávání jednoho léku k potlačení nežádoucího účinku druhého léku) IPP k ASA za postup prověřený z hlediska evidence based.

Prospektivní kontrolovanou studii zabývající se ovlivněním dopadu kombinace ASA s IPP na ovlivnění prognózy zatím nemáme. Retrospektivní analýzy – jak kohortních studií, tak kontrolovaných megastudií – však negativní dopad podporují.

První prací, která vzbudila pochybnosti o vhodnosti komedikace IPP k léčbě ASA, byla analýza Dánského národního registru nemocných po infarktu myokardu [10]. Do retrospektivní analýzy mortality a morbidity bylo vzato téměř 20 tisíc nemocných po prvním infarktu myokardu, kteří nebyli léčeni ­duální protidestičkovou léčbou, ale pouze ASA v dávce 75 mg (obr. 2). Ve skupině léčené ASA v kombinaci s IPP se objevilo 987 (22,9 %) příhod typu MACE, ve skupině neléčené IPP se těchto komplikací objevilo 2 378 (15,2 %). Při analýze rizika Coxovým modelem byl doložen vzestup kardiovaskulárního rizika o 46 % (HR = 1,46; 95% CI: 1,33–1,61; p < 0,001), absolutní riziko vzrostlo významně o 7,7 %. Vzhledem k tomu, že příhod bylo téměř 3 500, je analýza dostatečně robustní. Nemocní, kteří byli léčeni inhibitory H2 receptorů (kdy pH v žaludku nestoupá nad 3,5), neměli prognózu ovlivněnu.

Na základě této analýzy byl proveden rozbor dopadu podávání inhibitorů protonové pumpy ve čtyřech megastudiích s ASA, klopidogrelem a s kombinační léčbou [11]. Do této metaanalýzy bylo zařazeno 53 510 nemocných, jedna část byla léčena klopidogrelem (z rozhodující většiny v kombinaci s ASA), druhá buď samotnou ASA, či ASA v kombinaci s blokátorem ADP receptorů, jehož bioaktivace není ovlivněna IPP, tj. prasugrelem či tikagrelorem (obr. 3). Analýza efektu komedikace IPP s protidestičkovými léky asi v polovině studií dokládá negativní dopad na prognózu, nicméně souhrnná analýza je na samé hranici významnosti – pro kombinaci s klopidogrelem/ASA je riziko vyšší o 41 % (HR 1,41; 95% CI: 0,99–2,0), pro kombinaci s ASA je vyšší jen o 16 % (HR 1,16; 95% CI: 0,98–1,38). Tato čísla reflektují i skutečnost, že samotná ASA snižuje kardiovaskulární mortalitu/morbiditu asi o 20 %, duální protidestičková léčba ASA s klopidogrelem asi o 40 %. Slabinou metaanalýzy je skutečnost, že výsledek je na hranici významnosti. Na druhé straně význam naopak zvyšuje adjustace výsledků na nerovnoměrný výskyt rizikových faktorů v obou skupinách (IPP–/IPP+).

Celková interpretace dostupných výsledků není jednoznačná, ve hře je mnoho neznámých. Vedle ovlivnění bio­logické dostupnosti ASA různým pH v místě absorpce se mohou uplatnit ještě influxní a efluxní pumpy potencující přestup organických i anorganických molekul přes buněčné membrány. Konkrétně kyselina acetylsalicylová je substrátem dvou takovýchto pump – multidrug resistance protein-4 (MRP4) či organic anion transporting polypeptide 1B1 (OATP1B1) kódovaný genem SLCO1B1. Aktivita těchto polymorfních pump mimo jiné kontroluje koncentraci ASA v trombocytu či riziko vzniku aspirinem indukovaného peptického vředu [12,13]. Inhibitory protonové pumpy ovlivňují aktivitu H-K(+) ATP-ázy v žaludeční stěně, čímž mění nejen pH extracelulárně, ale také intracelulárně. Výše uvedené efluxní pumpy pak toto výsledné pH cytoplazmy významně ovlivní.

Můj komentář rozhodně není polemikou se závěry Doporučení. Ano, podávání enterosolventních tablet ASA a komedikace s inhibitory protonové pumpy vedou k významnému snížení výskytu „aspirinové“ toxicity. Možná však i k omezení či snad dokonce ke ztrátě protektivního efektu na výskyt aterotrombotických příhod. Tedy – s vaničkou možná vyléváme i dítě.

Vedle upozornění na rub problému by měl komentář přimět k zamyšlení nad složitostí situace a vést k velké pokoře. Naše znalosti jsou velmi kusé. Máme výsledky velkých studií a přenášíme populační data na jednotlivce. Méně si však uvědomujeme, že kvůli tisícům vzájemných odlišností nás všech nemusí to, co platí pro populaci, platit pro jednotlivce. Sám čím více poznávám složitosti vztahů, tím více jsem potěšen, když se povede léčbu správně cílit.

prof. MUDr. Jan Bultas, CSc.

Ústav farmakologie 3. LF UK v Praze

Ruská 87, 100 00 Praha 10

jan.bultas@lf1.cuni.cz