Pentasa Sachet 2 g

5-aminosalicylová kyselina (5-ASA) –⁠ mesalazin –⁠ patří již přes 30 let k základním kamenům medikamentózní terapie idiopatických střevních zánětů (IBD) –⁠ ulcerózní kolitidy a Crohnovy nemoci. Přestože se jedná o látku s mnohaletými klinickými zkušenostmi, můžeme zaregistrovat kontinuální inovaci těchto produktů, jež má za cíl zvýšení efektivity protizánětlivé terapie a zlepšení adherence pacientů k medikamentózní léčbě. V posledních dvou letech se také do tuzemské klinické praxe prosadila nová léková forma s řízeným uvolňováním mesalazinu v podobě granulátu –⁠ Pentasa Sachet 2 g.

Farmakokinetické vlastnosti

Přípravek Pentasa Sachet je tvořen mikrogranulemi mesalazinu do velikosti 1 mm, které jsou obaleny etylcelulózou. Tato léková forma propůjčuje léčivu některé výhodné farmakokinetické vlastnosti. Po perorální aplikaci se mikrogranule dostávají cca za 1 hod do duodena, a to bez závislosti na lačnění nebo příjmu potravy. Průměrná doba tranzitu tenkým střevem u zdravých dobrovolníků je kolem 3 hod. Specifická farmakologická úprava léčiva zajišťuje stálé a pomalé uvolňování mesalazinu z granulí, nezávisle na aktuálním pH střevního obsahu.

Vlastní metabolizmus mesalazinu není odlišný od jiných lékových forem a probíhá ve dvou úrovních. V první fázi dochází k acetylaci ve sliznici tenkého a tlustého střeva za vzniku N-acetyl-mesalazinu, druhá acetylace mesalazinu se uskutečňuje v játrech. Asi 30–50 % celkové podané látky je vstřebáváno z tenkého střeva. Mesalazin je možné detektovat v plazmě za cca 15 min a maximální plazmatické koncentrace jsou dosahovány za 1–4 hod po perorálním podání.

Mechanizmus účinku

Protizánětlivý účinek všech forem 5-ASA je závislý na koncentraci léčiva ve střevní sliznici a nezávisí na jeho systémových hladinách. Přesný mechanizmus účinku aminosalicylátů není znám, je pravděpodobně komplexní povahy a podílí se na něm několik složek.

Za hlavní mechanizmus se v současné době považuje přímý agonistický efekt 5-ASA na PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma). PPAR-γ je transkripční faktor patřící do skupiny tzv. jaderných receptorů, jež se podílejí na přenosu různých metabolických a nutričních signálů do buněčného jádra. PPAR-γ je mohutně exprimován v epiteliálních buňkách sliznice tlustého střeva a zdá se, že hraje klíčovou roli v bakteriemi indukovaném zánětu.

Mezi další mechanizmy protizánětlivého účinku 5-ASA patří snížení aktivity jaderného faktoru κB (NFκB), jenž je odpovědný za tvorbu prozánětlivých cytokinů (např. TNFα), dále přímé ovlivnění lokální tvorby prozánětlivých prostaglandinů a leukotrienů. Navíc 5-ASA působí také jako antioxidant volných kyslíkových radikálů.

Charakteristika léku a způsob podání

V jednom sáčku jsou 2 g bílošedého granulátu obsahujícího mesalazin. Obvyklá denní dávka je 1–2× denně jeden sáček, který se vysype do úst a zapije vodou nebo džusem. Kousání nebo žvýkání granulátu v ústech může významně snižovat jeho farmakodynamický efekt.

Indikace

a) Ulcerózní kolitida s mírnou až střední aktivitou, včetně ohraničených forem postihující rektosigmoideum

V národních i mezinárodních doporučeních, která vycházejí z klinických studií a provedených metaanalýz, je jednoznačně preferována kombinační terapie u mírně až středně aktivní UC s lokálním (čípky nebo klyzmata) a s celkovým (perorálním) podáním mesalazinu. Tento postup je až dvojnásobně efektivnější než monoterapie mesalazinem. Navíc se ukázalo, že léčba mesalazinem v jedné denní dávce je účinnější v dosažení remise než aplikace léčiva rozděleného do několika dílčích denních dávek. Úvodní (útočná) dávka léčiva by měla být maximální, aby bylo dosaženo co nejrychleji žádoucího protizánětlivého efektu, tj. 2 × 2 g denně současně v kombinaci s lokálními formami mesalazinu nebo kortikoidů (nálevy/pěna).

b) Dlouhodobá udržovací terapie ulcerózní kolitidy v prevenci relapsu onemocnění

Studie PODIUM potvrdila, že dvanáctiměsíční udržovací terapie se 2 g granulátu mesalazinu v jedné denní dávce byla významně lepší (70,9 % nemocných v remisi na konci sledování) než podávání dvou dílčích denních dávek (58,9 % nemocných v remisi na konci sledování). Rozdíl v počtu udržených remisí byl 11,4 % (95% CI: 1,4–22,5), tedy statisticky vysoce významný (p = 0,024). Významně lepší dlouho­dobé výsledky udržovací terapie mohou ukazovat na to, že farmakokinetika postupně uvolňovaného mesalazinu z granulí je mnohem efektivnější, když je podávána jako bolusová dávka.

Při jednorázovém bolusovém podání mesalazinu dojde pravděpodobně k daleko většímu uvolnění aktivního léčiva až v lumen tlustého střeva. Protizánětlivý účinek mesalazinu je zprostředkován lokálním působením na sliznici tlustého střeva. Je možné spekulovat, že vyšší množství látky uvolněné z jednorázového podání mesalazinu je spojeno s vyšší „slizniční“ koncentrací látky a silnějším protizánětlivým efektem ve sliznici tračníku.

Druhým vysvětlením lepšího efektu udržovací léčby jednou denní dávkou je významně vyšší adherence pacientů k medikamentózní terapii. Nedostatečná adherence k léčbě IBD může být v mnoha případech příčinou selhávání léčby. Zahraniční i domácí výzkumy ukázaly, že vědomá nonadherence pacientů s idiopatickými střevními záněty je až překvapivě vysoká a dosahuje hodnoty 40–50 %.

c) Dlouhodobá terapie nemocných s ulcerózní kolitidou nebo Crohnovou nemocí, kteří jsou v riziku vzniku dysplazie nebo kolorektálního karcinomu

Mesalazin se svým protizánětlivým efektem podílí nejen na udržení remise a prodloužení bezpříznakové fáze nemoci, ale také má významné postavení v profylaxi vzniku dysplazie a kolorektálního karcinomu u pacientů s IBD. Zda se jedná o „sekundární“ protinádorový efekt mesalazinu, který je zprostředkován potlačením zánětu ve sliznici tlustého střeva, nebo zda jde o vlastní a specifický zásah do mechanizmu nádorové transformace, zůstává stále ještě otevřenou a nevyřešenou otázkou.

Rozsáhlá klinická pozorování a retrospektivní analýzy kohortových studií ukázaly, že extenzivní postižení tlustého střeva, letitý průběh ulcerózní kolitidy nebo Crohnovy nemoci delší než osm let, přítomnost primární sklerozující cholangitidy a chronicky aktivní průběh nemoci s těžkými slizničními změnami jsou významnými rizikovými faktory pro vznik dysplazie a kolorektálního karcinomu. Bylo potvrzeno, že dlouhodobá terapie mesalazinem v dávce ≥ 1,2 g denně snižuje riziko vzniku dysplazie nebo kolorektálního karcinomu u těchto rizikových nemocných až o 50–80 % [3].

d) Crohnova choroba s mírnou aktivitou na tlustém střevě nebo v oblasti ileocekální

Léčba mesalazinem je indikována u pacientů s Crohnovou chorobou v ileokolické lokalizaci s mírnou klinickou aktivitou, nízkou laboratorní zánětlivou aktivitou a nepřítomností hrubších strukturálních změn na střevě (vředy, stenóza, píštěle). Doporučená denní dávka je 4 g denně, dlouhodobá udržovací léčba je u těchto pacientů na místě v případě pozitivní odpovědi na útočnou terapii mesalazinem rovněž ve vyšší dávce (4 g denně).

e) Profylaktická terapie recidivy (rekurence) Crohnovy nemoci po ileokolické resekci

Profylaktickou terapii mesalazinem je možné zvážit u pacientů s Crohnovou chorobou, kteří se podrobili ileokolické resekci a jsou v nízkém riziku recidivy (rekurence) nemoci. Doporučená dávka je 4 g denně. Účinnost profylaktické terapie je však relativně omezena (NNT = 10–13).

Kontraindikace

Přecitlivělost na mesalazin, těžké poškození funkce jater a ledvin.

Nežádoucí účinky

Všechny lékové formy mesalazinu mají vynikající bezpečnostní profil. Velmi vzácné, avšak potenciálně závažné jsou idiosynkratické reakce v podobě intersticiální nefritidy, hepatitidy, pankreatitidy nebo perimyokarditidy. Výskyt intersticiální nefritidy je odhadován 1 případ na 500 léčených pacientů. Proto je nutné monitorovat hodnoty urey a kreatininu při dlouhodobém podávání. Podávání léčiva v době gravidity a v laktaci je bez omezení.

Léčba dětských pacientů

U dětských pacientů je terapie mesalazinem indikována při mírné až středně aktivní ulcerózní kolitidě v denní dávce 50–100 mg/kg.

V terapii Crohnovy nemoci se v sou­časné době u dětských pacientů neuplatňuje.

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.

Klinické a výzkumné centrum

pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s.

Jankovcova 1569/2c, 170 00 Praha 7

milan.lukas@email.cz