Manometrie jícnu


Esophageal manometry

Esophageal manometry is a specialised diagnostic method for the examination of esophageal motility. It uses numerous pressure sensors (channels) that are evenly distributed along a thin catheter, which is inserted through the nose into the esophagus. These sensors are able to record any pressure change in the entire esophagus. This method has undergone rapid development in recent years. Now high-resolution manometry (HRM) has almost fully replaced conventional manometry, allowing us to depict the entire esophagus in detail and with high fidelity, from the upper esophageal sphincter (UES) over the esophageal body to the lower esophageal sphincter (LES). The whole esophagus, with both sphincters and peristaltic function, can be visualised concurrently. The aim of this article is to introduce HRM to our readers, to present its advantages over the conventional manometry and briefly and clearly describe how to evaluate a manometric record.

Key words:
conventional manometry – high-resolution manometry – esophagogastric junction – esophageal peristalsis

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Submitted:
9. 1. 2013

Accepted:
10. 7. 2013


Autoři: L. Fremundová ;  K. Balihar ;  J. Koželuhová
Působiště autorů: I. interní klinika FN Plzeň
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2013; 67(4): 250-260
Kategorie: Klinická a experimentální gastroenterologie: přehledová práce

Souhrn

Manometrie jícnu je specializovaná diagnostická metoda, která slouží k vyšetřování motility jícnu. Využívá tlakových senzorů (kanálů) rovnoměrně rozmístěných na tenkém katetru zavedeném transnazálně do jícnu, které zaznamenávají tlakové změny v průběhu jícnu. Během posledních let prošla tato metoda významným vývojem. V současné době celosvětově využívaný systém tzv. high-resolution manometrie (HRM), který postupně nahrazuje původní konvenční systém, nám umožňuje velice detailně a s vysokou přesností zobrazit celý jícen od horního jícnového svěrače (HJS) přes jícnové tělo po dolní jícnový svěrač (DJS). Můžeme tak během vyšetření zhodnotit jak jícnovou peristaltiku, tak funkci obou jícnových svěračů současně. Cílem tohoto článku je seznámit čtenáře s HRM, jejími výhodami oproti původní konvenční manometrii a stručně a přehledně popsat, jak se provádí zhodnocení manometrického záznamu.

Klíčová slova:
konvenční manometrie – high-resolution manometrie – ezofagogastrická junkce – jícnová peristaltika

Historie

Vyšetřování jícnové motility pomocí jícnové manometrie se v klinické praxi rutinně používá od 70.–80. let minulého století, nicméně první manometrické záznamy z gastrointestinálního traktu jsou datovány do konce 19. století. Kronecker a Meltzer prováděli své první experimentální studie s balonovým kymo­grafem již v roce 1894. Vlastní éra klinické manometrie se datuje od roku 1958, kdy byl Codem et al vydán první atlas jícnové manometrie [1]. Původní konvenční manometrie využívá multi­komponentní perfuzní systém a manometrické katetry s nízkým počtem tlakových senzorů. Jejich velká vzdálenost vedla k nutnosti užití různých pohybových manévrů s katetrem tak, aby mohl být zobrazen postupně celý jícen. Zvláště důležité jsou tyto manévry při analýze jícnových svěračů. Rovněž zobrazení získaných dat obvykle ve formě lineárních grafů vyžaduje dlouhodobou praxi, aby bylo možno manometrický záznam správně zhodnotit a stanovit odpovídající diagnózu.

V 90. letech minulého století prošla manometrie významným vývojem, a to nejen v oblasti analýzy a zobrazení dat, ale především v konstrukci katetru. Díky miniaturizaci tlakových čidel jich bylo možno inkorporovat na katetr mnohem více, a jsou tak nyní rozmístěny po celé jeho délce, obvykle do 1 cm od sebe. Vysoká koncentrace tlakových kanálů výrazně zvýšila senzitivitu měření, a to zejména v oblasti jícnových svěračů. Odpadla i nutnost užití pohybových manévrů. Moderní zobrazovací software HRM převádí manometrická data do podoby tzv. barevných izobarických kontur (plotů). Jednotlivým tlakovým amplitudám je přidělena určitá barva, výsledkem je pak topografická mapa zobrazující motilitu jícnu jako spojitý barevný obraz tlakových změn v čase (obr. 1). Na počest amerického profesora medicíny a psychiatrie Raye E. Clouse, jenž se nejvíce zasloužil o rozvoj HRM, jsou tyto barevné mapy nazvány Clouse plots [2]. Celý systém, založený na vysokém počtu měřicích senzorů a moderním zobrazovacím softwaru, označujeme jako HREPT (high-resolution esophageal topography).

Zobrazení konvenční manometrií vs high-resolution manometrií.
Fig. 1. Visual output of conventional manometry vs high-resolution manometry.
Obr. 1. Zobrazení konvenční manometrií vs high-resolution manometrií. Fig. 1. Visual output of conventional manometry vs high-resolution manometry.

Konvenční manometrie vs high-resolution manometrie

Multikomponentní, a tím prostorově poměrně náročná sestava konvenční manometrie využívá vodou perfundovaný systém. Je složená z perfuzní pumpy, která kontinuálně plní katetr sterilní vodou ze zásobníku vzduchu s elektrickým vzduchovým kompresorem nebo z tanku se stlačeným dusíkem, které pohánějí vodu uskladněnou v odděleném rezervoáru. Multiluminální katetr spojený s celou řadou externích objemově-tlakových převodníků je tvořen svazkem polyvinylových trubiček se zevně orientovanými otvory, které slouží jako tlakové senzory a které jsou v průběhu katetru umístěny v intervalu 3–5 cm od sebe [3]. Vzhledem k tomuto uspořádání je obvykle potřeba během vyšetření katetr postupně vytahovat ven (tzv. pull-­through manévr), dokud poslední měřicí senzor nedosáhne HJS. Jen tak je možné zobrazit tlakové změny postupně v celém jícnu. Zvláště důležité jsou tyto pohybové manévry v zobrazení jícnových svěračů. Využívá se metoda buď rychlého, nebo stacionárního pull-through manévru, kdy se katetr vytahuje kontinuálně rychlostí 1 cm za min v případě prvním anebo se vytahuje postupně po 0,5–1 cm s poseč­káním v každé poloze 30–60 sekund v případě druhém. V závislosti na užité metodě, průměru katetru, ale také na fázi respiračního cyklu, kdy se měření provádí, se liší i získané hodnoty. Rovněž velký problém může představovat zkracování jícnu a pohyb svěračů během polykání. Nedostatky bodových katetrů se snažil odstranit J. Dent užitím tzv. sleeve senzoru. Sleeve senzor je šesticentimetrová silikonová membrána jednoduše zakomponovatelná do perfuzního katetru, která zaznamenává nejvyšší tlak, jenž je v průběhu její délky vyvíjen na vodní tok pod membránou. Tato metoda jako jediná dokázala dosud přesně zobrazit tlakové změny pohyblivých svěračů. Limitací však zůstává nízká frekvence odpovědi, jež je zvláště v oblastech s rychlou aktivitou, jako jsou jícnové svěrače, vyžadována, nerespektování možné radiální asymetrie svěračů a v neposlední řadě potřebná zručnost k provádění těchto technik. Získaná data jsou u konvenční manometrie zobrazena převážně ve formě lineárních grafů tlakových amplitud v čase (obr. 1).

Naproti tomu současná moderní technologie HRM využívá katetry s celkem 20–36 kanály vzdálenými 1 cm od sebe. Není tak potřeba během vyšetření provádět pohybové manévry s katetrem, neboť všechny části jícnu od HJS přes jícnové tělo až po DJS a proximální část žaludku jsou patrné v reál­ném čase současně (obr. 1). I HRM vychází z původního vodou perfundovaného systému s polyvinylovými katetry, novější manometrie však vy­užívají i mechanicko-elektrický systém polovodičových tlakových senzorů (tzv. solid-state systém), který nevyžaduje robustní perfuzní systém a externí převodníky. Čidla na katetru obsahují vnitřní mikrotransducery, a snímají tak tlakové změny přímo v jícnu. Celá manometrická sestava se díky tomu skládá z katetru, jenž je zevně spojen s počítačovým systémem (obr. 2). Katetry solid-state systému mají buď jedno­směrně orientovaná čidla, jež měří tlak pouze z jednoho místa, nebo cirkumferenční čidla, která detekují tlakové změny z různých míst a výslednou hodnotu zprůměrují. To je výhodné zejména v oblasti jícnových svěračů, kde bývá svalová asymetrie [4]. Další výhodou mechanicko-elektrického systému je snazší kalibrace, která vede k menšímu množství artefaktů. Díky tomu je obsluha celého systému jednodušší. Analýza a znázornění naměřených dat jsou u obou systémů (perfuzního i ­solid-state) podobná. Moderní zobrazovací software vykresluje tlakové změny ve formě barevných izobarických map. Jednotlivým tlakovým amplitudám je přidělena určitá barva (standardně používáme tlakové rozmezí 0–150 mmHg představované barevnými změnami od odstínu modré po tmavě fialovou), výsledná motilita jícnu je pak zobrazena jako spojitý barevný obrázek tlakových změn v čase (obr. 1).

Manometrické vyšetření pomocí HRM.
Vyšetření probíhá dle standardů Chicagské klasifikace v poloze vleže s mírně podloženou hlavou (k vyloučení vlivu gravitace na jícnovou peristaltiku). Celé vyšetření trvá kolem 15–20 min a sestává obvykle ze série 10 polknutí definovaného množství tekutiny s předchozím zhodnocením klidového tonu obou jícnových svěračů. Během vyšetření můžeme na obrazovce sledovat funkci celého jícnu najednou bez nutnosti pohybování s katetrem, který je fixován k nosu.
Fig. 2. Manometric examination using HRM.
The examination is performed according to the Chicago Classification in supine position (to eliminate the effect of gravity on esophageal peristalsis). The entire examination takes about 15–20 mins and usually consists of 10 swallows of a defined volume of liquid following evaluation of the basal tone of both sphincters. On the monitor we can follow the function of the entire esophagus throughout the examination without the necessity of any movement of the catheter, which is fixed to the nose.
Obr. 2. Manometrické vyšetření pomocí HRM. Vyšetření probíhá dle standardů Chicagské klasifikace v poloze vleže s mírně podloženou hlavou (k vyloučení vlivu gravitace na jícnovou peristaltiku). Celé vyšetření trvá kolem 15–20 min a sestává obvykle ze série 10 polknutí definovaného množství tekutiny s předchozím zhodnocením klidového tonu obou jícnových svěračů. Během vyšetření můžeme na obrazovce sledovat funkci celého jícnu najednou bez nutnosti pohybování s katetrem, který je fixován k nosu. Fig. 2. Manometric examination using HRM. The examination is performed according to the Chicago Classification in supine position (to eliminate the effect of gravity on esophageal peristalsis). The entire examination takes about 15–20 mins and usually consists of 10 swallows of a defined volume of liquid following evaluation of the basal tone of both sphincters. On the monitor we can follow the function of the entire esophagus throughout the examination without the necessity of any movement of the catheter, which is fixed to the nose.

Společně se zvýšeným počtem senzorů představuje barevná topografie jícnu hlavní výhody oproti konvenční manometrii. Díky zobrazení celého jícnu v reálném čase jednoduše umístíme katetr do správné pozice, lépe odlišíme, která polknutí byla dobrá, a významně redukujeme čas potřebný k vyšetření. To vše samozřejmě přináší výhody i pro pacienty. Zvýšením počtu měřicích čidel v průběhu katetru se významně zlepšila diagnostika jednotlivých motilitních poruch jícnu umožňující klasifikaci na klinicky relevantní subtypy, a tím i předvídat terapeutický výstup a zvolit optimální léčebný postup pro daného pacienta. Naopak hlavní nevýhodou HRM, a to zejména solid-state systému, je jeho cena. Katetry užívané konvenční manometrií stojí (dle počtu měřicích čidel, zevního průměru, dodávající společnosti apod.) okolo ­90–500 €, zatímco katetry HRM se pohybují (v závislosti na počtu čidel, přítomnosti, či nepřítomnosti současně impedančních čidel) mezi 670 a 11 000 € [4]. Solid-state katetry vyžadují speciální čištění, není možné je dezinfikovat autoklávováním, jsou křehčí. Při opatrné manipulaci však výrobce zaručuje provedení minimálně 200 vyšetření. Životnost katetrů se dá ještě prodloužit používáním ochranných sheathů.

Indikace

Základními indikacemi k vyšetření jícnovou manometrií jsou dysfagie a nekardiální bolest na hrudi, dále odynofagie a regurgitace. Manometrie je nezastupitelnou vyšetřovací metodou v diferenciální diagnostice motilitních poruch jícnu, jako jsou achalázie, spastické a hyperkontraktilní jícnové poruchy a onemocnění spojená se slabou peristaltikou. Díky HRM a možnosti detailního zobrazení ezofagogastrické junkce (EGJ) a jejích komponent je vyšetření významné i v hodnocení pacientů s projevy refluxní choroby jícnu (RCHJ). Můžeme zhodnotit základní součásti antirefluxové bariéry a jejich případné dysfunkce. Manometrie je rovněž nezbytná před plánovanou antirefluxní operací, a to zejména z důvodu správné indikace. U pacientů s RCHJ, u kterých zvažujeme chirurgické řešení z důvodu špatné odpovědi na konzervativní léčbu, provádíme manometrii především k vyloučení achalázie a jiných primárních poruch jícnové motility. Můžeme ale i zhodnotit, zda dlouhodobým refluxem nedošlo k těžkým sekundárním poruchám jícnové peristaltiky, které by pooperačně mohly vést k dysfagickým potížím. Nicméně otázka typu fundoplikace na základě manometrie zůstává sporná, neboť dosavadní studie neprokázaly, že by manometrie předpovídala pooperační dysfagii u plné či parciální fundoplikace. Doporučení typu operačního zákroku u RCHJ tak zůstává spekulativní a bude vyžadovat další studie.

Absolutních kontraindikací k vyšetření není mnoho. V podstatě jsou shodné s kontraindikacemi nazální intubace, tj. známá obstrukce nosohltanu nebo jícnu, klinicky významná těžká porucha krevní srážlivosti, těžká maxilofaciální traumata nebo zlomeniny spodiny lebeční, koronární nestabilita nebo jiný stav, při němž by vagová stimulace mohla být pro pacienta nebezpečná. Relativní kontraindikace jsou především nespolupracující pacient, dále ulcerace nebo tumor jícnu či jícnové varixy.

Před vyšetřením je vhodné vysadit alespoň na 24 hod léky ovlivňující jícnovou motilitu, jako jsou prokinetika, blokátory kalciových kanálů, nitráty, anticholinergika, kofein apod. Měřicí katetr se zavádí do jícnu obvykle nosem. Jeho správná lokalizace je u HRM dobře viditelná na první pohled, a to přítomností zón zvýšeného tlaku na okrajích obrazovky, které představují HJS a EGJ (obr. 1 a 2).

Algoritmus analýzy manometrického záznamu na high-resolution manometrii

Vlastní záznam manometrické studie zobrazuje tlakovou topografii od hltanu po žaludek (obr. 1). Horní zóna zvýšeného tlaku představuje HJS tvořený příčně pruhovanou svalovinou, která přechází na proximální jícnový segment. Od distálního jícnového segmentu, tvořeného hladkou svalovinou, je proximální segment oddělen tranzitní zónou (TZ), jež je definována jako tlakové minimum [6]. Distální jícnový segment je rozdělen do tří subsegmentů, každý s identifikovatelným tlakovým vrcholem, přičemž ten nejdistálnější představuje DJS. DJS tvořený cirkulární hladkou svalovinou je jednou z komponent EGJ. Díky kontrakci longitudinální hladké svaloviny při polknutí se DJS pohybuje proximálně (jícnové zkrácení) a na konci peristaltiky sestupuje zpět do úrovně bránice. Jícnové zkrácení představuje potenciální problém ve správném zhodnocení relaxační funkce DJS na konvenční manometrii. Během polknutí se totiž distální část katetru může dostat do žaludku a v místě původně lokalizovaného svěrače je zaznamenána relaxace. Tato tzv. pseudorelaxace může stát za chybně dia­gnostikovanou normální funkcí DJS, a tím přispět k přehlédnutí achalázie. Druhou komponentou EGJ je krurální část bránice (crural diaphragm – CD). Její přesné uložení de­tekujeme na základě torakoabdominální tlakové diference, k čemuž vy­užíváme parametru označovaného jako PIP (pressure inversion point). PIP je lokalizován správně do oblasti bránice v místě, kde dochází během nádechu ke snížení intratorakálního tlaku a zvýšení tlaku intraabdominálního (obr. 3) [3]. Není-li lokalizace EGJ zřejmá po inzerci sondy do jícnu, vyzveme pacienta k hlubokému dýchání, čímž zvýrazníme tlak způsobený kontrakcí bránice. S HRM jsme schopni detekovat obě komponenty junkce, tj. DJS a bránici současně, což s předchozí konvenční manometrií nebylo možné. Díky tomu můžeme ­jednoduše prokázat přítomnost hiátové hernie (obr. 4 – A).

Lokalizace bránice pomocí PIP.
Barevné linky v horním bílém okénku zobrazují tlak naměřený v odpovídajících oblastech (stejných barevných linkách) v dolní části obrázku. Jsou od sebe vzdálené 1 cm a pohybují se současně jako jeden celek. S nádechem klesá tlak v hrudníku (modrá linka se v bílém okénku stává negativnější) a stoupá tlak v břišní dutině (zelená linka se v bílém okénku stává pozitivnější). V místě, kde jsou tyto změny proti sobě maximálně vyjádřeny, je lokalizován PIP, a tedy i bránice (červená linka).
Fig. 3. Localization of the diaphragm using PIP.
Coloured lines in the white upper window represent pressure recorded at the cor­responding positions (same-coloured lines) at the bottom. They are 1 cm apart and move up and down together as a unit. With inspiration the intrathoracic pressure decreases (blue line in the white window becomes more negative) and the intraabdominal pressure increases (green line in the white window becomes more positive). At the point of maximal expression of these changes lies the PIP and the diaphragm (red line).
Obr. 3. Lokalizace bránice pomocí PIP. Barevné linky v horním bílém okénku zobrazují tlak naměřený v odpovídajících oblastech (stejných barevných linkách) v dolní části obrázku. Jsou od sebe vzdálené 1 cm a pohybují se současně jako jeden celek. S nádechem klesá tlak v hrudníku (modrá linka se v bílém okénku stává negativnější) a stoupá tlak v břišní dutině (zelená linka se v bílém okénku stává pozitivnější). V místě, kde jsou tyto změny proti sobě maximálně vyjádřeny, je lokalizován PIP, a tedy i bránice (červená linka). Fig. 3. Localization of the diaphragm using PIP. Coloured lines in the white upper window represent pressure recorded at the cor­responding positions (same-coloured lines) at the bottom. They are 1 cm apart and move up and down together as a unit. With inspiration the intrathoracic pressure decreases (blue line in the white window becomes more negative) and the intraabdominal pressure increases (green line in the white window becomes more positive). At the point of maximal expression of these changes lies the PIP and the diaphragm (red line).

Nálezy na high-resolution manometrii: A – hiátová hernie, B – zlomy (defekty) v peristaltice, C – achalázie.
A – hiátová hernie; díky HRM můžeme jednoduše lokalizovat obě komponenty ezofagogastrické junkce, tj. dolní jícnový svěrač a bránici, a tím i jejich vzájemnou separaci u hiátové hernie, B – hypotenzní peristaltika; slabá peristaltika s velkým zlomem na 20 mmHg izobarické kontuře, C – II. typ achalázie; porucha relaxace dolního jícnového svěrače a panjícnová presurizace, tj. simultánní izobarické tlakové vlny zobrazené jako vertikální stejnobarevné pruhy.
Fig. 4. High-resolution manometry findings: A – hiatal hernia, B – peristaltic breaks, C – achalasia.
A – hiatal hernia; HRM allows us to easily localize both components of the esophagogastric junction, i.e. the lower esophageal sphincter and the diaphragm, and their separation in hiatal hernia, B – hypotensive peristalsis; weak peristalsis with a large break on the 20 mmHg isobaric contour, C – II. type of achalasia; ineffective lower esophageal sphincter relaxation and panesophageal pressurization, i.e. simultaneous isobaric pressure waves displayed as vertical same-coloured bands.
Obr. 4. Nálezy na high-resolution manometrii: A – hiátová hernie, B – zlomy (defekty) v peristaltice, C – achalázie. A – hiátová hernie; díky HRM můžeme jednoduše lokalizovat obě komponenty ezofagogastrické junkce, tj. dolní jícnový svěrač a bránici, a tím i jejich vzájemnou separaci u hiátové hernie, B – hypotenzní peristaltika; slabá peristaltika s velkým zlomem na 20 mmHg izobarické kontuře, C – II. typ achalázie; porucha relaxace dolního jícnového svěrače a panjícnová presurizace, tj. simultánní izobarické tlakové vlny zobrazené jako vertikální stejnobarevné pruhy. Fig. 4. High-resolution manometry findings: A – hiatal hernia, B – peristaltic breaks, C – achalasia. A – hiatal hernia; HRM allows us to easily localize both components of the esophagogastric junction, i.e. the lower esophageal sphincter and the diaphragm, and their separation in hiatal hernia, B – hypotensive peristalsis; weak peristalsis with a large break on the 20 mmHg isobaric contour, C – II. type of achalasia; ineffective lower esophageal sphincter relaxation and panesophageal pressurization, i.e. simultaneous isobaric pressure waves displayed as vertical same-coloured bands.

Polknutí fyziologicky indukuje kontrakční vlnu, která probíhá jícnovým tělem, ale zároveň spouští inhibici hladkého svalstva jícnu (tzv. deglutinační inhibice), která vede k relaxaci DJS [7]. Inkompletní relaxace DJS po polknutí je zásadním znakem pro diagnózu achalázie (obr. 4 – C). Nicméně k potížím v interpretaci narušené relaxace může přispívat nejen jícnové zkrácení po polknutí, které může být od průměrných 2 cm až po 9 cm v extrémních případech [8], tak kontrakce bránice během respiračního cyklu, přítomnost hiátové hernie, ra­diální asymetrie jícnového svěrače nebo pohyb katetru během polknutí. Tyto potíže však vyřešila HRM. Optimální parametr pro kvantifikaci relaxace DJS na HRM je integrovaný relaxační tlak (integrated relaxation pressure – IRP). Představuje nejmenší průměrný tlak relaxace po dobu 4 s v relaxačním okně (tj. desetivteřinové období relaxace svěrače následující po polknutí). Je to komplexní standardizovaný parametr ke zhodnocení překážkového tlaku v oblasti EGJ bez ohledu na jeho mechanizmus. Odhalení specifické příčiny tzv. výtokové obstrukce EGJ vyžaduje komplexní zhodnocení vzájemného vztahu mezi IRP, charakterem jícnové peristaltiky a tzv. intrabolusovým tlakem (intrabolus pressure – IBP), jehož zvýšená hodnota rovněž signalizuje překážku v oblasti junkce. Cut-off hodnota pro IRP je dle Chicagské klasifikace 15 mmHg [14], vyšší hodnoty představují poruchu relaxace DJS, typické pro achalázii. Nicméně ani normální hodnota IRP, tedy pod 15 mmHg, achalázii zcela nevylučuje. Recentní studie sledující kritéria pro abnormální hodnoty IRP prokázala, že relaxační funkce DJS je ovlivněna i charakterem peristaltiky distálního jícnu. Přesnější se tedy zdá být použití hranice IRP ≥ 10 mmHg (pro odlišení achalázie I. typu a absence peristaltiky) a ≥ 17 mmHg (k odlišení achalázie III. typu a distálního spazmu jícnu) [15]. Je proto potřeba zdůraznit, že nález musíme hodnotit vždy komplexně se současným zhodnocením jícnové peristaltiky. Dle dosavadních dat představuje IRP parametr s 98% senzitivitou a 96% specificitou pro rozpoznání achalázie [6]. Zvýšený IRP v kontextu s intaktní peristaltikou či slabou peristaltikou s malými zlomy může splňovat podmínky pro mechanickou obstrukci EGJ, jako jsou jícnové striktury, peptický vřed, zánět, tumor, hiátová hernie apod., vídáme to také u pacientů s dysfagií po fundoplikaci [9]. Rovněž časné stadium achalázie, kdy ještě nemusí být přítomny typické poruchy jícnové peristaltiky, může svým vzhledem na HRM připomínat obraz výtokové obstrukce EGJ (obr. 5). Klidový tonus DJS je obvykle zaznamenáván v úvodu vyšetření a jeho hodnota je zhruba 10–45 mmHg. U pacientů s achalázií často nacházíme zvýšený klidový tonus DJS, naopak hypotenzní svěrač je velkým rizikovým faktorem pro jícnový reflux. Je-li hypotenze patrná v celém rozsahu hladkého svalstva jícnu, čili od tranzitní zóny po DJS, je nutné pomýšlet na sklerodermii a jiná onemocnění pojiva. Bazální tlak DJS se liší dle po­užité metody, obecná shoda u konvenční manometrie pro abnormálně nízký tlak je hodnota < 5 mmHg.

Chicagská klasifikace, hierarchie analýzy jícnové motility [14].
Fig. 5. Chicago classification, hierarchical analysis of esophageal motility [14].
Obr. 5. Chicagská klasifikace, hierarchie analýzy jícnové motility [14]. Fig. 5. Chicago classification, hierarchical analysis of esophageal motility [14].

Jícnová kontraktilita je hodnocena z hlediska integrity, rychlosti a síly peristaltické vlny. K tomuto hodnocení vy­užíváme na HRM tzv. 30mmHg izobarickou konturu. Je označena černou linií, jež má tlakovou hodnotu 30 mmHg a která ohraničuje oblast s vyšší tlakovou amplitudou než je 30 mmHg, na­opak vně této linie je tlak nižší (obr. 6). Je to odhadnutá hranice peristaltického tlaku pro účinné očištění jícnu [6]. Důležitým bodem na 30mmHg izobarické kontuře je tzv. kontraktilní decelerační bod (contractile deceleration point – CDP). Je to místo, kde dochází k významnému zpomalení jícnové peristaltiky a kde se zároveň mění charakter kontraktilní aktivity z peristaltické vlny na tzv. vyprazdňování jícnové ampuly (část jícnu těsně nad hiátem), jež je prováděno jiným mechanizmem než samotná peristaltika (na pohybu jícnu se zde spolupodílí aktivita frenoezofageálního vazu). Nachází se přibližně 1,5–2 cm nad EGJ (obr. 6) [7].

Základní parametry pro zhodnocení jícnové peristaltiky. 
Základní parametry peristaltické vlny jsou hodnoceny na 30mmHg izobarické kontuře (černá linka). CPD (contractile deceleration point) je místo, kde dochází ke zpomalení peristaltické vlny a změně mechanizmu pohybu jícnu. CDP tvoří distální bod přímky zobrazující kontraktilní rychlost CFV (contractile front velocity). DL (distal latency), zobrazující časovou vzdálenost od relaxace horního jícnového svěrače po CDP, je projevem správné funkce inhibičních neuronů hladkého svalstva. DCI (distal contractile integral) je parametr síly kontrakce; propočítává amplitudu, trvání a délku peristaltické vlny. Normální hodnoty těchto parametrů jsou uvedeny v tab. 1.
Fig. 6. The main parameters for esophageal peristalsis evaluation.
The main parameters for a peristaltic wave evaluation are displayed on 30mmHg isobaric contour (black line). CDP (contractile deceleration point) is a point of deceleration and change of mechanism of the peristaltic wave. CDP is the distal point of the line representing CFV (contractile front velocity). DL (distal latency) depicts a period from upper esophageal sphincter relaxation to CDP and indicates correct functioning of esophageal smooth muscle inhibitory neurons. DCI (distal contractile integral) is a contraction strength parameter which describes the amplitude, duration, and length of a peristaltic wave. Normal values of these parameters are listed in tab. 1.
Obr. 6. Základní parametry pro zhodnocení jícnové peristaltiky. Základní parametry peristaltické vlny jsou hodnoceny na 30mmHg izobarické kontuře (černá linka). CPD (contractile deceleration point) je místo, kde dochází ke zpomalení peristaltické vlny a změně mechanizmu pohybu jícnu. CDP tvoří distální bod přímky zobrazující kontraktilní rychlost CFV (contractile front velocity). DL (distal latency), zobrazující časovou vzdálenost od relaxace horního jícnového svěrače po CDP, je projevem správné funkce inhibičních neuronů hladkého svalstva. DCI (distal contractile integral) je parametr síly kontrakce; propočítává amplitudu, trvání a délku peristaltické vlny. Normální hodnoty těchto parametrů jsou uvedeny v tab. 1. Fig. 6. The main parameters for esophageal peristalsis evaluation. The main parameters for a peristaltic wave evaluation are displayed on 30mmHg isobaric contour (black line). CDP (contractile deceleration point) is a point of deceleration and change of mechanism of the peristaltic wave. CDP is the distal point of the line representing CFV (contractile front velocity). DL (distal latency) depicts a period from upper esophageal sphincter relaxation to CDP and indicates correct functioning of esophageal smooth muscle inhibitory neurons. DCI (distal contractile integral) is a contraction strength parameter which describes the amplitude, duration, and length of a peristaltic wave. Normal values of these parameters are listed in tab. 1.

Prvním krokem při hodnocení peristaltické funkce je zhodnocení integrity peristaltické vlny jako integrity kontrakce. Peristaltika může být narušena defekty nebo zlomy, které hodnotíme na 20 mmHg izobarické kontuře (obr. 4 – B). Defekty mohou být tak závažné, že není přítomna žádná propagační aktivita nebo pouze krátké segmenty kontraktility do 3 cm. Tato polknutí hodnotíme jako selhaná (failed). Ostatní defekty rozdělujeme na defekty malé (velikost 2–5 cm) a velké (nad 5 cm) a dle lokalizace na defekty proximální a distální. Peristaltika je v přítomnosti distálních defektů hodnocena jako hypotenzní a setkáváme se s ní zejména u pacientů s letitými refluxními potížemi. Distální defekty jsou součástí inefektivní jícnové motility (IEM) (tab. 1). Naopak proximální defekty mohou být asociovány s dysfagií a poruchou správného očištění proximálního jícnu. Tito pacienti budou náchylní k polékové ezofagitidě a proximální regurgitaci [9]. Měření rychlosti peristaltiky je primárním kritériem pro hodnocení spastických poruch jícnu [7]. Konvenční manometrie hodnotí jako rychlou peristaltiku simultánní kontrakce o rychlosti přesahující 8 cm/s. Pokud jsou tyto kontrakce přítomny ve více než 20 % polknutí a mají amplitudu nad 30 mmHg, je diagnostikován difuzní jícnový spazmus. Nicméně díky HRM a inkorporaci parametru nazvaného distální latence (DL), jenž odráží čas peristaltiky (měří se od relaxace horního jícnového svěrače k CDP bodu), se prokázalo, že skupina pacientů s rychlou kontrakcí je velmi heterogenní v symptomech (většina pacientů má dysfagii spíše než bolesti na hrudi) [10] a zároveň, že pravé spastické poruchy jsou vzácnější, než se předpokládalo. Pacienti pouze s rychlou kontrakcí jsou na HRM diagnostikováni jako slabá peristaltika; pokud je současně přítomna zkrácená distální latence, jedná se o spastickou poruchu, resp. distální jícnový spazmus. Na základě vzájemného vztahu mezi rychle se propagující kontrakcí a porušenou relaxací DJS (vysoké hodnoty IRP) jsme schopni odlišit distální jícnový spazmus od tzv. silné achalázie. Konvenční manometrie totiž nerozliší simultánní (rychlé) kontrakce dané spazmem v distálním jícnu od těch, jež jsou způsobeny obstrukcí toku vycházející z oblasti DJS (tzv. kompartmentalizované presurizace) [11], které jsou typické pro silnou achalázii a které jsou na­opak na HRM jednoduše rozpoznatelné. Rovněž ostatní hyperkontraktilní poruchy jícnu dosáhly na HRM zpřesnění diagnostiky. Díky parametru označovanému jako distální kontraktilní integrál (distal contractile integral – DCI), který hodnotí peristaltickou vlnu z hlediska amplitudy, trvání a její délky, jsme schopni klasifikovat subtypy louskáčkového jícnu. Parametr je primárně určen k hodnocení polknutí o nadměrné kontraktilní síle, proto sledujeme hlavně jeho horní hranici, kterou je 5 000 mmHg/s/cm. Hodnota, která nebyla nikdy pozorována u zdravých jedinců, je 8 000 mmHg/s/cm, typicky na HRM představována repetitivními kontrakcemi o vysoké amplitudě evokující akci pneumatického kladiva, proto jsou součástí jednotky označované jako „kladivový jícen“. Polknutí o průměrné hodnotě DCI nad 5 000 mmHg jsou spojena s původním označením louskáčkový jícen. Nízké hodnoty jsou typické pro inefektivní jícnovou motilitu. Skórování jednotlivých polknutí na HRM je uvedeno v tab. 2, klasifikace poruch jícnové motility z pohledu konvenční manometrie a HRM je zobrazena v tab. 1.

Tab. 1. jícnové motility užitím konvenční manometrie vs high-resolution manometrie. Tab. 1. Classification of esophageal motility using conventional manometry vs high-resolution manometry.
jícnové motility užitím konvenční manometrie vs high-resolution manometrie.
Tab. 1. Classification of esophageal motility using conventional manometry vs high-resolution manometry.

Nevýhodou konvenční manometrie při hodnocení peristaltiky je načasování polknutí (začátek polknutí), jakož i záznam sekundárního polknutí či selhané peristaltiky. Metod ke sledování začátku polknutí se využívá více. Od pečlivého sledování pacienta, ma­nuální aktivaci, tlakového senzoru v ústech či submentálního EMG záznamu. Naopak zobrazení pomocí high-resolution jícnové topografie jednoduše prokáže začátek polknutí viditelnou ­relaxací HJS.

Tab. 2. Skórování jednotlivých polknutí na high-resolution manometrii [14]. Tab. 2. Swallowing evaluation using high-resolution manometry [14].
Skórování jednotlivých polknutí na high-resolution manometrii [14].
Tab. 2. Swallowing evaluation using high-resolution manometry [14].

Klinický přínos high-resolution manometrie

HRM významnou měrou zpřesnila dia­gnostiku některých specifických onemocnění jícnu a zároveň umožnila předpovídat terapeutický výstup, jak je patrné především u achalázie a spastických poruch jícnu. Na základě HRM klasifikujeme achalázii na tři subtypy (tab. 1 a obr. 5), přičemž typ II, tzv. achalázie s jícnovou kompresí, je nejčastější (okolo 50 % všech achalázií) a má nejlepší terapeutický výstup při po­užití dostupných intervenčních metod (tab. 3).

Tab. 3. Srovnání úspěšnosti léčby u jednotlivých typů achalázie 
(reprodukováno s laskavým svolením autora J. E. Pandolfina) [5]. Tab. 3. Response to therapeutic interventions among achalasia subtypes 
(reproduced with kind permission of the author J. E. Pandolfino) [5].
Srovnání úspěšnosti léčby u jednotlivých typů achalázie 
(reprodukováno s laskavým svolením autora J. E. Pandolfina) [5].
Tab. 3. Response to therapeutic interventions among achalasia subtypes 
(reproduced with kind permission of the author J. E. Pandolfino) [5].

Pandolfino et al prokázali na svém souboru 83 pacientů nejvyšší úspěšnost laparoskopické Hellerovy myotomie (LHM) u I. a II. typu achalázie [5], novější studie Rohofa et al, jež byla publikována v letošním roce, naznačuje, že u pacientů s II. typem achalázie je balonová dilatace (PD) efektivnější ve srovnání s LHM (100 % vs 93 %) [16]. U I. typu jsou výsledky obou metod srovnatelné (LHM 81 % vs PD 85 %), naopak u III. typu zůstává LHM úspěšnější metodou (LHM 86 % vs PD 40 %). Skvělé výsledky již přináší i nejnovější metoda, kterou je POEM – perorální endoskopická myotomie, jejíž výhody oproti současným metodám prokáže blízká budoucnost.

Přestože mají všechny tři typy narušenou relaxaci DJS a abnormální peristaltiku, reprezentuje každý odlišnou patofyziologii a pravděpodobně díky tomu velkou variabilitu v léčebné odpovědi [5,12]. Jícen u II. typu achalázie má zachovalou muscularis propria longitudinální svaloviny a rovněž dostatečnou excitaci cirkulární svaloviny, která je schopná generovat potřebný tlak v jícnovém těle. Pacienti tak budou dobře odpovídat na terapii, jež jednoduše redukuje funkční obstrukci EGJ. Naproti tomu III. typ má funkční obstrukci nejen EGJ, ale i hladkého svalstva distálního jícnu, podobá se tak pacientům s distálním spazmem jícnu. Tito pacienti rea­gují na jakoukoli intervenci nejhůře. Typ I s úplným chyběním peristaltiky je známkou postupné dekompenzace onemocnění a představuje patrně progresi z II. typu. Konvenční manometrie odlišila pouze klasickou a silnou (vigorózní) achalázii, pod kterou je zahrnuta achalázie II. a III. typu, jež však vyžadují odlišný přístup, a jak je patrné z tab. 3, mají i dia­metrálně odlišnou úspěšnost jednotlivých intervencí. Navíc silná jícnová kontrakce může zkrátit jícen natolik, že se distální část katetru dostane do žaludku, a DJS je tak užitím konvenční manometrie chybně zhodnocen jako relaxován (pseudorelaxace). Tito pacienti jsou pak chybně dia­gnostikováni jako distální spazmus jícnu, a proto i chybně léčeni.

HRM významně zlepšila senzitivitu a specificitu manometrického vyšetření. Odhaluje segmentální původ jícnové peristaltiky, dokáže lépe zachytit fokální změny v peristaltice (fokální hypotenzní kontrakce, fokální spazmy, široká tranzitní zóna apod.), které mohly být konvenční manometrií přehlédnuty, a tím odliší abnormality, které ovlivní transport bolusu jícnem a které ne.

Standardizace manometrické studie

Pro standardizaci manometrických studií prováděných na HRM byla vytvořena klasifikace základních motilitních poruch jícnu (obr. 5). Tato tzv. Chicagská klasifikace byla sestavena systematickou analýzou 400 pacientů a 75 kontrol a podílela se na ní skupina vědců ze Severozápadní univerzity v Chicagu. Poprvé byla prezentována na DDW v San Diegu v roce 2008 [14]. Od té doby prošla dvěma revizemi, poslední byla představena v Asconě v květnu roku 2011.

Vlastní zkušenosti s high-resolution manometrií

HRM je možné kombinovat také s impedancí, nově se objevuje i 3D zobrazení. Na našem pracovišti používáme HRM se systémem polovodičových senzorů tlaku, piezoelektrických čipů (Mano­Scan Z, Sierra Scientific Instruments, obr. 2). Katetr s celkem 432 měřicími čidly (36 kanálů rozmístěných po celé délce katetru, každý jeden ještě s dalšími 12 senzory radiálně uspořádanými kolem dokola) je navíc opatřen 19 impedančními čidly. V případě potřeby tak můžeme během jednoho vyšetření získat informaci nejen o motilitě jícnu, ale také o případném refluxu. Impedance nám rovněž pomůže zhodnotit, zda se jícen po polknutí řádně očistil nebo zda bylo polknutí inefektivní (obr. 7). V neposlední řadě nám impedance pomáhá určit, zda jsme při zavádění sondy prošli kardií do žaludku, a to zejména u pacientů s achalázií, kdy se katetr často stáčí v distálním jícnu. Na našem pracovišti jsme od prosince 2012 provedli zhruba 30 vyšetření jícnovou manometrií. Většina indikací byla z důvodu dysfagie a podezření na achalázii na základě jiných zobrazovacích metod, někteří pacienti byli plánováni k antirefluxní operaci pro refrakterní RCHJ. Kromě samotné diagnostiky nám HRM pomohla i v rozhodování o zvolení konkrétního léčebného postupu. Přestože jsme dosud neměli praktické zkušenosti ani s konvenčním systémem, nebylo složité se s metodou HRM seznámit. Jednoduché barevné znázornění naměřených dat a rovněž jednoduché ovládání celého systému nám umožnilo velmi rychle pochopit nejen podstatu samotného vyšetření, ale i specifických onemocnění jícnu.

High-resolution manometrie s impedancí (ManoScan Z, Sierra Scientific Instruments).
Na levé části obr. je patrné polknutí s řádným očištěním jícnu. Bolus tekutiny je peristaltickou vlnou dopraven přes adek­vátně relaxovaný dolní jícnový svěrač do žaludku. Na pravé straně obr. je polknutí, jež nebylo efektivní. Reziduum tekutiny zůstává v distálním jícnu (fialová barva vpravo od peristaltické vlny).
Fig. 7. High-resolution manometry with impedance (ManoScan Z, Sierra Scientific Instruments).
Left: a swallowing with proper esophageal clearance. A liquid bolus is transported through an adequately relaxed lower esophageal sphincter to the stomach. Right: ineffective swallowing. Residue of a liquid bolus persists in the distal esophagus (­violet colour behind the peristaltic wave).
Obr. 7. High-resolution manometrie s impedancí (ManoScan Z, Sierra Scientific Instruments). Na levé části obr. je patrné polknutí s řádným očištěním jícnu. Bolus tekutiny je peristaltickou vlnou dopraven přes adek­vátně relaxovaný dolní jícnový svěrač do žaludku. Na pravé straně obr. je polknutí, jež nebylo efektivní. Reziduum tekutiny zůstává v distálním jícnu (fialová barva vpravo od peristaltické vlny). Fig. 7. High-resolution manometry with impedance (ManoScan Z, Sierra Scientific Instruments). Left: a swallowing with proper esophageal clearance. A liquid bolus is transported through an adequately relaxed lower esophageal sphincter to the stomach. Right: ineffective swallowing. Residue of a liquid bolus persists in the distal esophagus (­violet colour behind the peristaltic wave).

V ČR je v současné době dle dostupných informací 20 pracovišť vy­užívajících jícnovou manometrii. Stále ještě převládá konvenční manometrie (14 pracovišť), nicméně HRM se uplatňuje čím dál více, a to nejen v nově zřízených manometrických centrech, jako to bylo v našem případě. Kromě našeho pracoviště využívají v České republice solid-state systém ještě dvě pracoviště, ve třech dalších centrech je perfuzní HRM. High-resolution manometrie se stala zlatým standardem ve vyšetřování motilitních onemocnění jícnu, a to nejen díky možnosti standardizace manometrických vyšetření. Můžeme tak pravděpodobně očekávat, že v blízké budoucnosti plně nahradí konvenční systém.

Závěr

High-resolution manometrie se stala díky významné senzitivitě především v oblasti detailního zobrazení ezofago­gastrické junkce a schopnosti jednoduše a vi­zuálně atraktivně znázornit kontraktilitu jícnu pomocí barevné topografie zlatým standardem ve vyšetřování motilitních poruch jícnu. Největší rozvoj do současné podoby oproti původní konvenční manometrii zaznamenala především v oblasti konstrukce katetrů s vysokou koncentrací měřicích senzorů a zdokonalením zobrazovacího systému. Výrazně se tak zvýšila reprodukční hodnota záznamu a lékaři, kteří teprve začínají pracovat s touto metodou, si ji daleko rychleji osvojí a jednoduše odliší abnormální nálezy.

Přestože dokážeme pomocí HRM lépe zachytit řadu patologických stavů, které nám konvenční manometrií unikaly, interpretace a klinická významnost těchto nálezů bývá někdy obtížná. Rovněž terapeutické možnosti jsou často omezené, nejedná-li se o jasně definované jednotky, jako je např. achalázie. Nicméně díky této metodě se více přibližujeme k pochopení patofyziologických dějů, které jednotlivé poruchy jícnové motility provázejí, a jejich studování nám pomůže v hledání adekvátních léčebných postupů.

Seznam zkratek

CD – crural diaphragm – krurární část bránice, CDP – contractile deceleration point – kontraktilní decelerační bod, DCI – distal contractile integral – distální kontraktilní integrál, DJS – dolní jícnový svěrač, DL – distální latence, EGJ – ezofagogastrická junkce, HJS – horní jícnový svěrač, HREPT – high-resolution esophageal pressure topography – high-resolution jícnová topografie, HRM – high-resolution manometrie, IBP – intrabolus pressure – tlak sousta (bolusu), IEM – ineffective esophageal motility – inefektivní jícnová motilita, IRP – integrated relaxation pressure – integrovaný relaxační tlak, PIP – pressure inversion point – místo tlakové inverze, RCHJ – refluxní choroba jícnu, TZ – tranzitní zóna

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Podpořeno MZ ČR – RVO (Fakultní nemocnice Plzeň – FNPl, 00669806).

Použité obr. jsou z vlastních zdrojů.

Doručeno: 9. 1. 2013

Přijato: 10. 7. 2013

MUDr. Lucie Fremundová

I. interní klinika FN Plzeň

Alej Svobody 80, 304 60 Plzeň

fremundoval@fnplzen.cz


Zdroje

1. Crist JR. Normal values of manometry vary widely. OESO Knowledge 1991. Available from: www.hon.ch/OESO/books/Vol_4_Prim_Motility/Articles/ART025.HTML.

2. Gyawali CP. High resolution manometry: the Ray Clouse legacy. Neurogastroenterol Motil 2012; 24 (Suppl 1): 2–4.

3. Conklin J, Pimentel M, Soffer E. Color atlas of high resolution manometry. New York: Springer Science + Bussines Media, LLC 2009.

4. ASGE Technology Committee, Wang A, Pleskow DK et al. Esophageal function testing. Gastrointest Endosc 2012; 76(2): 231–243.

5. Pandolfino JE, Kwiatek MA, Nealis T et al. Achalasia: a new clinically relevant classi­fication by high-resolution manometry. ­Gastroenterology 2008; 135(5): 1526–1533.

6. Pandolfino JE, Fox MR, Bredenoord AJ et al. High-resolution manometry in clinical practice: utilizing pressure topography to classify oesophageal motility abnormalities. Neurogastroenterol Motil 2009; 21(8): 796–806.

7. Pandolfino JE, Sifrim D. Evaluation of esophageal contractile propagation using esophageal pressure topography. Neurogastro­enterol Motil 2012; 24 (Suppl 1): 20–26.

8. Kahrilas PJ. Esophageal motor disorders in terms of high-resolution esophageal pressure topography: what has changed? Am J Gastroenterol 2010; 105(5): 981–987.

9. Pandolfino JE, Roman S. High-resolution manometry: an atlas of esophageal motility disorders and findings of GERD using esophageal pressure topography. Thorac Surg Clin 2011; 21(4): 465–475.

10. Pandolfino JE, Roman S, Carlson D et al. Distal esophageal spasm in high-resolution esophageal pressure topography: defining clinical phenotypes. Gastroentero­logy 2011; 141(2): 469–475.

11. Pandolfino JE, Ghosh SK, Rise J et al. Classifying esophageal motility by pressure topography characteristic: a study of 400 patient and 75 controls. Am J Gastro­enterol 2008; 103(1): 27–37.

12. Fox M. High resolution manometry – an introduction. Guy´s and St Thomas´ NHS Foundation Trust. Available from: http://www.synecticsmedical.com/pdf/102_MarkFoxManoScan.pdf.

13. Clarke JO, Gyawali CP, Tatum RP. High--resolution manometry. Ann N Y Acad Sci 2011; 1232: 349–357.

14. Bredenoord AJ, Fox M, Kahrilas PJ et al. Chicago classification criteria of esophageal motility disorders defined in high resolution esophageal pressure topo­graphy. Neurogastroenterol Motil 2012; 24 (Suppl 1): 57–65.

15. Lin Z, Kahrilas PJ, Roman S et al. ­Refining the criterion for an abnormal Integrated Relaxation Pressure in esophageal pressure topography based on the pattern of esophageal contractility using a classification and regression tree model. ­Neurogastroenterol Motil 2012; 24(8): 356–363.

16. Rohof WO, Salvador R, Annese V et al.Outcomes of treatment for achalasia depend on manometric subtype. Gastro­enterology 2013; 144(4): 718–725.

Štítky
Dětská gastroenterologie Gastroenterologie a hepatologie Chirurgie všeobecná

Článek vyšel v časopise

Gastroenterologie a hepatologie

Číslo 4

2013 Číslo 4

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: Prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Familiární transthyretinová periferní polyneuropatie
Autoři: MUDr. Radim Mazanec, Ph.D.

Diabetes mellitus a kardiovaskulární riziko, možnosti jeho ovlivnění
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se