Zvýšené riziko malignit u heterozygotů v rodinách pacientů s Nijmegen breakage syndromem


Increased Risk of Malignancies in Heterozygotes in Families of Patients with Nijmegen Breakage Syndrome

Background.
The autosomal recessive chromosomal instability and hyperradiosensitivity Nijmegen breakage syndrome (NBS) in consequence of a mutation in the NBS1 gene at 8q21 is associated with high occurrence of lymphoreticular malignancies due to deficient DNA reparation (double strand breaks). In the Slavic population the majority of patients are homozygotes of the so-called “Slavic mutation” 657del5 in exon 6. Increased occurrence of malignant solid tumors (1) in families of NBS patients has been described already prior to the identification of the responsible gene, and the increased risk of malignancies in heterozygotes was thus hypothetical. 

Methods and Results.
The possibility of discerning mutation carriers in families from normal homozygotes enables verification of that hypothesis. Through molecular genetics investigations of grandparents and immediate relatives, we have been successful in determining the genotype in 79 of 112 grandparents in 28 families of our 39 patients and 54 their parents and siblings. A single family had affected children in consequence of compound heterozygosity of the 657del5 and R215W mutations in the same exon of the NBS1 gene. The proband’s families were investigated genealogically and data on relatives were obtained over four generations. Obtained data were repeatedly supplemented and objectively verified in church books and in healthcare documentation. Seven families have been followed up for 20–30 years, six families for 10–20 years, and 15 families for 1–10 years. Out of 28 families we were successful in examining the genotype of both grandparents in 18 families, there having been revealed one non-paternity; in five families only one genetickéof the grandparents has been examined; in five families we were not successful in examining any grandparent. Among 40 grandparents – normal homozygotes, there has appeared a malignancy in three (7.4 %), while among 39 heterozygotes of mutation 657del5 in the NBS1 gene malignancies were documented in 15 (38,2 %). Mean age of NBS heterozygotes at manifestation of malignancy was 59.3 year (range 47–72 years), in the group of homozygotes it was 52.6 years (range 44–62 years). Nine grandparents died of malignancy prior to the discovery of the NBS1 gene and their genotype has been deduced genealogically in seven on the basis of the genotype in the sponse and children, in two from preserved DNA. Out of that number, from three grandparents that had died of malignancies we were successful in obtaining neoplastic tissue for molecular genetics investigation, aimed at LOH or amplification of the NBS1 gene. In another seven grandparents – heterozygotes, malignancies were manifested after determination of their genotype by DNA analysis, and consequently also from tumor tissue that has been obtained from three of them for molecular genetic investigation. 

Conclusions.
The age distribution and socio-economic status of both groups of grandparents did not differ, the sex ratio was slightly shifted towards females in the group of homozygotic grandparents (22 females and 18 males), and in the group of heterozygotes it was towards males (21 males and 18 females). The sex ratio between heterozygotic grandparents with malignancies was likewise shifted towards the male gender (11 males and 4 females), in the group of homozygotic grandparents malignancy affected one male and two females. As verified in healthcare and church books documentation, the occurrence of malignancies was significantly more frequent among grandparents heterozygotic for NBS1 mutation than in healthy homozygotes. Among sibs of grandparents and great-grandparents was found significant difference in frequency of malignancies in heterozygotes (5/18 = 27,7 %) and healthy homozygotes (2/36 = 5,5 %), too. 

Key words:
autosomal recessive heredity; DNA repair disorder, chromosomal instability; hyper-radiosensitivity; genealogy study; frequency of malignancies in NBS heterozygotes and normal homozygotes; 654del5 mutation in NBS1 gene.


Autoři: E. Seemanová ;  P. Jarolím 1;  P. Seeman 2;  R. Varon 3;  K. Sperling 3
Působiště autorů: Oddělení klinické genetiky, Ústav biologie a lékařské genetiky 2. LF UK, Praha ;  Ústav hematologie a krevní transfuze, Praha 1;  DNA laboratoř Kliniky dětské neurologie, 2. LF UK a FNM, Praha 2;  Institut für Humangenetik der Humboldtuniversität zu Berlin, SRN 3
Vyšlo v časopise: Čas. Lék. čes. 2006; 145: 138-143
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Východisko.
Autozomálně recesivně dědičný syndrom chromozomální instability Nijmegen breakage syndrom (NBS) způsobený mutací v NBS1 genu na 8q21 je spojen s vysokým výskytem lymforetikulárních malignit v důsledku poruchy reparace DNA (double strand breaks). Ve slovanské populaci je většina pacientů homozygoty tzv. „slovanské mutace“ 657del5 v exonu 6. Zvýšený výskyt maligních solidních tumorů v rodinách pacientů s NBS byl popsán již před identifikací odpovědného genu a zvýšené riziko malignit heterozygotů bylo tak hypotetické. Možnost odlišit v rodinách nositele mutace a normální homozygoty dovoluje tuto hypotézu ověřit. 

Metody a výsledky.
Molekulárně genetickým vyšetřením prarodičů a prvostupňových příbuzných se nám nyní ve 28 rodinách našich 39 pacientů podařilo stanovit genotyp 79 ze 112 prarodičů a 54 jejich rodičů a sourozenců. Jediná rodina měla postižené děti v důsledku compound heterozygosity mutace 657del5 a mutace R215W ve stejném exonu NBS1 genu. Rodiny byly vyšetřovány genealogicky tak, aby byla získána data o příbuzných probanda ve 4 generacích. Anamnesticky získané údaje byly opakovaně doplňovány a objektivně ověřovány v matrikách a zdravotní dokumentaci. Sedm rodin je sledováno 20–30 let, 6 rodin 10–20 let a 15 rodin 1–10 let. Z 28 rodin se u obojích prarodičů podařilo vyšetřit genotyp v 18 rodinách, přičemž jednou byla zjištěna non-paternita a jednou mutace R215W, v 5 rodinách jen u jedněch prarodičů, v 5 rodinách se nepodařilo stanovit genotyp žádného z prarodičů. Mezi 40 prarodiči – normálními homozygoty se vyskytla malignita u 3 (7,4 %), zatímco mezi 39 heterozygoty mutace 657del5 v NBS1genu byl výskyt malignit dokumentován u 15 (38,2 %). Průměrný věk manifestace malignity ve skupině heterozygotů byl 59,3 let (rozptyl 47–72 let), ve skupině homozygotů 52,6 let (rozptyl 44–62 let). Devět prarodičů zemřelo na malignitu před objevením NBS1 genu a jejich genotyp byl odvozen u 7 genealogicky na základě genotypu manželky a dětí, u dvou ze zachované DNA. Z nich od 3 na malignitu zemřelých prarodičů se podařilo získat nádorovou tkáň pro molekulárně genetické vyšetření, cílené na LOH či amplifikaci NBS1 genu. U dalších 5 prarodičů – heterozygotů se malignita manifestovala až po stanovení genotypu molekulárně genetickým vyšetřením a následně také od 3 nádorová tkáň byla získána pro molekulárně genetické vyšetření. 

Závěry.
Věkové rozložení i socioekonomický status obou skupin prarodičů se nelišil, poměr pohlaví byl lehce posunut ve prospěch ženského pohlaví ve skupině prarodičů homozygotů (22 žen a 18 mužů) a ve skupině heterozygotů ve prospěch mužského pohlaví (21 mužů a 18 žen). Poměr pohlaví mezi heterozygotními prarodiči s malignitou byl rovněž posunut ve prospěch mužského pohlaví (11 mužů a 4 ženy), ve skupině prarodičů homozygotů byly malignitou postiženy 2 ženy a 1 muž. Ze zdravotnické a matriční dokumentace ověřený výskyt malignit byl významně častější mezi prarodiči heterozygoty mutace NBS1 genu než mezi zdravými homozygoty. Také mezi sourozenci a rodiči prarodičů byl rozdíl ve frekvenci malignit u heterozygotů signifikantně vyšší (5 z 18, tj. 27,7 %) oproti frekvenci malignit u zdravých homozygotů (2 z 36, tj. 5,5 %). 

Klíčová slova:
autozomálně recesivní dědičnost, porucha reparace DNA, chromozomální instabilita, hyperradiosenzitivita, genealogická studie, frekvence malignit u heterozygotů NBS a normálních homozygotů, detekce mutace 657del5 v NBS1 genu.


Štítky
Adiktologie Alergologie a imunologie Angiologie Audiologie a foniatrie Biochemie Dermatologie Dětská gastroenterologie Dětská chirurgie Dětská kardiologie Dětská neurologie Dětská otorinolaryngologie Dětská psychiatrie Dětská revmatologie Diabetologie Farmacie Chirurgie cévní Algeziologie Dentální hygienistka

Článek vyšel v časopise

Časopis lékařů českých


Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: Prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Familiární transthyretinová periferní polyneuropatie
Autoři: MUDr. Radim Mazanec, Ph.D.

Diabetes mellitus a kardiovaskulární riziko, možnosti jeho ovlivnění
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se