Quo vadis sepse?


Autoři: Miroslav Průcha
Působiště autorů: Oddělení klinické biochemie, hematologie a imunologie, Nemocnice Na Homolce, Praha
Vyšlo v časopise: Anest. intenziv. Med., 24, 2013, č. 4, s. 226-229
Kategorie: Editorialy

Dvě práce v tomto čísle AIM se věnují problematice sepse. Jedna s ryze praktickým zaměřením – popisem a prvními výsledky projektu EPOSS & SEPSIS-Q (Data-based Evaluation and Prediction of Outcome in Severe Sepsis), který si klade za cíl epidemiologické a klinické sledování prevalence a incidence těžké sepse v ČR, a možnost seznámení se všech lékařů-intenzivistů s managementem těžké sepse [1]. Do projektu se zapojily vybrané jednotky intenzivní péče fakultních a krajských nemocnic. Tuto iniciativu je nutné vysoce ocenit a jen přivítat. Sepse je medicínským, stejně jako socioekonomickým problémem medicíny napříč kontinenty a v posledních desetiletích je jí věnována jak výzkumně, tak klinicky významná pozornost. Přes obecně proklamované zásady „Evidence Based Medicine“, jejichž výsledkem v managementu sepse jsou tzv. „sepsis bundles“, se opakovaně prokázalo (mám na mysli publikované zahraniční zkušenosti), že každodenní klinická praxe se posléze od doporučených postupů liší. O praktickém významu takového projektu není pochyb. Díky tomuto projektu máme šanci získat během několika málo let neocenitelné množství informací. Unikátní novinkou je „follow-up“ uvedené studie, který je ojedinělý. Také v případě nově prováděných klinických studií zde bude informační platforma s poskytnutím velkého množství demografických a epidemiologických dat, která jsou nezbytná při konečném hodnocení. Můžeme doufat a budeme věřit, že tato iniciativa splní svůj cíl – získat validní data o sepsi v České republice a zlepšit její management. Je nutné zmínit metodologicko-technickou platformu projektů EPOSS & SEPSIS-Q, která byla vyvinuta v Institutu biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity v Brně. Její komplexnost je unikátní se schopností deskriptivní statistiky a umožnění současné edukace lékařů-intenzivistů na aktuálních případech z klinické praxe.

Imunopatogeneze sepse, dysregulace imunity

Práce autorů Karvunidise et al. [2] se věnuje popisu buněčných subpopulací, které se uplatňují v rámci imunitní odpovědi organismu v sepsi a přítomným poruchám imunitních funkcí. Stručně jsou zmíněny některé diagnostické metody uplatňující se v diagnostice sepse. Diskuse je vedena o některých pracech posledních let v oblasti genomiky a transkriptomiky s implementací těchto výsledků do patogeneze sepse. Autoři v závěru konstatují, že naše znalosti patofyziologie sepse jsou nedostatečné. S tím nelze než souhlasit. Je nepochybné, že poruchy imunitních funkcí v průběhu sepse jsou jedním z nejdůležitějších patogenetických mechanismů. Jejich objevování se uplatnilo při navrhování imunomodulační terapie sepse v posledních desetiletích. Nicméně zatím veškeré klinické studie skončily neúspěchem. Kde je tedy problém?

  • a) Implementace poznatků z experimentu do klinické praxe. Naprostá většina experimentálních studií s použitím imunomodulační terapie po-užívá myší model. Recentní studie publikovaná v tomto roce ukazuje, že srovnání imunitního systému myši a člověka je minimálně problematické [3]. Nalezení nového modelu sepse se zdá být nutností. Východiskem by mohlo být využití humanizovaného myšího modelu sepse [4].
  • b) Nedostatečná znalost imunopatogeneze sepse. V práci Karvunidise et al. je citován jeden ze závěrů  studie Xiao et al. [5]: …„zpochybnění konceptu modelu sepse s dvoufázovým průběhem – počáteční hyperzánětlivou a následovanou kompenzační – protizánětlivou fází“. Toto zpochybnění není nutné, protože dogma dvoufázového průběhu sepse není většinou autorů obhajováno již delší dobu. Nicméně dominance funkční imunosuprese v pozdních fázích sepse je jednoznačně doložena [6, 7]. Individuálnost imunitní odpovědi u pacienta společně s funkční imunosupresí je hlavní charakteristikou u pacientů se sepsí. Jedinečnou ukázku této funkční imunosuprese předložil opakovaně Hotchkiss et al. a v méně pregnantní podobě ji známe z klinické praxe [8, 9, 10].

Genomika a transkriptomika sepse

Studii Xiao et al. je nutné posuzovat velmi opatrně vzhledem k vyvozovaným závěrům. Srovnání modelu těžké sepse v klinické praxi s podáním endotoxinu zdravým dobrovolníkům skrývá řadu úskalí, která podle mého názoru nedovolují takto jednoznačnou interpretaci výsledků. Model s podáním endotoxinu zdravým dobrovolníkům nelze interperetovat jako adekvátní sepsi. Tvrzení, že genová exprese při SIRS neinfekčního původu je totožná s expresí při sepsi, neodpovídá výsledkům jiných studií [11, 12, 13]. Kromě toho, Pearsonův korelační koeficient genové exprese u pacientů s traumatem a pacienty popálenými byl 0,95, ale u pacientů s traumatem a pacientů s podaným endotoxinem 0,64. Ke genomickým studiím si dovolím ještě jednu poznámku. Sepse není „jen“ hostitel. Sepse je interakce dvou subjektů – makro- a mikroorganismu, a proto bychom se měli zabývat vztahem těchto dvou subjektů. Při sepsi dochází k interakci dvou genomů – hostitele a útočníka. Termín „genome wars in sepsis“ je výrazem interakce zohledňující oba subjekty [14]. Další závažnou skutečností u studií tohoto typu jsou úskalí použité technologie a metodologie. Genomické respektive transkriptomické studie zatím nedovolují dělat razantní závěry ve vztahu k množství a funkčnosti produkovaných proteinů. V obecné rovině je tato interpretace možná, ale pokud se začneme zabývat detailněji touto problematikou, závěry již vůbec nejsou tak jednoznačné. Velké množství mRNA neznamená nutně zvýšenou produkci proteinu – týká se to např. regulačních proteinů. Jednotlivé technologie poskytují rozdílné výsledky nejen v kvantitě, ale také v kvalitě proteinů, respektive jejich funkčnosti. Obrovská heterogenita je již dobře známa z hematoonkologie, a to je podle mého názoru ještě relativně homogenní skupina ve srovnání s pacienty se sepsí. Navíc pouhé zjištění množství produkovaného proteinu v žádném případě negeneruje posouzení jeho funkce, nemluvě o zapojení na úrovni imunitního systému jako celku. Kromě toho v uvedené studii se hodnotí trans-kriptomika celkové populace neutrofilů, zatímco uplatnění jednotlivých buněčných subpopulací neutrofilů je velmi rozdílné ve smyslu imuno-stimulace nebo imunosuprese. Jsem přesvědčen, že východiskem do budoucnosti jsou metodologie založené na zjištění aktuální funkční schopnosti imunitního systému. Studie Hotchkisse et al., i když provedené u zemřelých na sepsi, jsou toho důkazem. V současné době musíme bohužel konstatovat, že ovlivnění diagnostiky a terapie sepse genomikou a transkriptomikou zatím nedosahuje na praktickou úroveň ve srovnání s jinými klinickými obory [15]. Perspektivní metodou se zdá být metabolomika [16].

Imunomodulační terapie

Během posledních 25 let proběhla řada klinických studií s použitím imunomodulační terapie. Tato terapie měla ambici ovlivnit produkci prozánětlivých nebo protizánětlivých mediátorů přímým antagonismem, popř. signalizační kaskády vedoucí ke změnám v produkci těchto proteinů. Paradoxem však je, že jsme přitom nebyli schopni (?), nebo jen nemonitorovali funkčnost imunitního systému v průběhu terapie? Pokud používáme určitý druh terapie, v daném případě imunomodulační, měli bychom tento účinek monitorovat nejen formou konečného klinického výsledku. Jsem přesvědčen, že absence těchto diagnostických metod je závažným metodickým nedostatkem. Následkem jsou negativní konsekvence v poznání významu poruch imunitních funkcí a jejich ovlivnění konečného outcome. Jinými slovy, výrazně to omezuje přínos takové studie k objektivnímu zhodnocení významu terapie. Znamená to tedy konec studií s imunomodulační terapií sepse? Domnívám se, že nikoli. Ale musíme:

  1. Nalézt metody, které nám tuto funkčnost dokáží zjistit v dostatečně krátkém čase.
  2. Nalézt účinné způsoby imunomodulační terapie, podle mého názoru – imunostimulační.

Perspektivy

Zavedení nového experimentálního modelu, monitorování funkce imunitního systému, zhodnocení genetických predispozic pacientů, studium interakcí lidského a mikrobiálního genomu jsou nutné kroky k lepšímu poznání patogeneze sepse a tedy i její léčby.

Doc. MUDr. Miroslav Průcha, Ph.D.

Oddělení klinické biochemie, hematologie a imunologie

Nemocnice Na Homolce

Roentgenova 2

150 30 Praha 5

e-mail: miroslav.prucha@homolka.cz


Zdroje

1. Schwarz, D., Adamus, M., Černý, V., Dušek, L. et al. EPOSS & SEPSIS Q: návrh a popis řešení projektů pro sledování léčby, morbidity a mortality pacientů s těžkou sepsí v České republice. Anest. intenziv. Med., 2013, 24, 4, s. 00–00.

2. Karvunidis, T., Lysák, D., Chvojka, J., Ledvinová, L., Raděj, J.,Novák, I., Matějovič, M. Imunitní homeostáza (deregulace?) v sepsi a septickém šoku. Anest. intenziv. Med., 2013, 24, 4, s. 00–00.

3. Shay, T., Jojic, V., Zuk, O. et al. ImmGen Consortium. Conservation and divergence in the transcriptional programs of the human and mouse immune systems. Proc. Natl. Acad Sci USA,2013, 110, p. 2946–2951.

4. Ernst, W., Zimara, N., Hanses, F. et al. Humanized mice, a new model to study the influence of drug treatment on neonatal sepsis. Infect. Immun., 2013, 81, p. 1520–1531.

5. Xiao, W., Mindrinos, M. N., Seok, J. et al. A genomic storm in crtitically injured humans. J. Experimental. Med., 2011, 208, p. 2581–2590.

6. Otto, G. P., Sossdorf, M., Claus, R. A. et al. The late phase of sepsis is characterized by an increased microbiological burden and death rate. Crit. Care, 2011,15, p. R183.

7. Boomer, J. S. et al. Immunosuppression in patients who die of sepsis and multiple organ failure. JAMA, 2011, 306, p. 2594–2605.

8. Osuchowski, M. F., Welch, K., Yang, H., Siddiqui, J.,Remick, D. G. Chronic Sepsis Mortality Characterized by an Individualized Inflammatory Response. J. Immunol., 2007, 179, p. 623–630.

9. Hotchkiss, R. S., Coopersmith, C. M., McDun, J. E.,Ferguson, T. A. Tilting toward immunosuppression. Nature Medicine, 2009, 15, p. 496–497.

10. Boomer, J. S., Shuherk-Shaffer, J., Hotchkiss, R. S.,Green, J. M. A prospective analysis of lymphocyte phenotype and function over the course of acute sepsis. Crit. Care, 2012, 16, p. R112.

11. Sutherland, A., Thomas, M., Brandon, R. A. et al. Development and validation of a novel molecular biomarker diagnostic test for the early detection of sepsis. Crit. Care, 2011, 15, p. R149.

12. Johnson, S. B., Lissauer, M., Bochicchio, G. V. et al. Gene Expression Profiles Differentiate Between Sterile SIRS and Early Sepsis. Ann. Surg., 2007, 245, p. 611–621.

13. Lissauer, M. E., Johnson, S. B., Siuzdak, G. et al. Coagulation and complement protein differences between septic and uninfected systemic inflammatory response syndrome patients.J. Trauma, 2007, 62, p. 1082–1094.

14. Hawiger, J., Musser, J. M. How to approach genome wars in sepsis? Crit. Care, 2011, 15, p. 1007. doi: 10.1186/cc10482

15. Kaczewski, K. J. The future of genomic medicine is here. Genome Biology, 2013, 14, p. 304.

16. Lacy, P. Metabolomics of sepsis-induced acute lung injury: a new approach for biomarkers. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2011, 300, p. L1–3.

Štítky
Anesteziologie a resuscitace Intenzivní medicína

Článek vyšel v časopise

Anesteziologie a intenzivní medicína

Číslo 4

2013 Číslo 4

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
nový kurz
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se