Kardiovaskulární účinky léčby GLP-1 agonisty se zaměřením na liraglutid


Cardiovascular effects of GLP-1 receptor agonist treatment: focus on liraglutide

Cardiovascular risk reduction is the major aim of type 2 diabetes mellitus treatment. The effects of various antidiabetics on the cardiovascular complications are currently under careful scrutiny. Incretin-based therapy that utilizes the effects of glucagon-like peptide 1 (GLP-1) or stimulation of its receptor by GLP-1 receptor agonists represents one of the most promising approaches from the potential cardiovascular risk reduction point of view. Experimental studies have shown that the GLP-1 and GLP-1 agonists treatment improves endothelial function, decrease blood pressure and protects myocardium during experimentally-induced ischemia. Clinical studies with GLP-1 receptor agonists consistently show that, in addition to good antidiabetic efficacy, its long-term administration decreases blood pressure, body weight and improves circulating lipid levels while slightly increasing heart rate. In this paper, we focus on the cardiovascular effects of GLP-1 receptor agonist liraglutide. Preliminary analyses of cardiovascular complications in phase III trials with liraglutide indicate its good cardiovascular safety. A possibility of cardioprotective effects of liraglutide remains still open and is currently studied within a prospective cardiovascular trial LEADER.

Key words:
cardiovascular complications – diabetes mellitus – GLP-1 agonists – glucagon-like peptide 1 – liraglutide


Autoři: Martin Haluzík;  Pavel Trachta;  Miloš Mráz
Působiště autorů: III. interní klinika 1. LF UK a VFN Praha, přednosta prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2015; 61(7-8): 635-640
Kategorie: Přehledné referáty

Souhrn

Snížení kardiovaskulárního rizika je hlavním cílem léčby diabetes mellitus 2. typu. V současné době je intenzivně studován vliv konkrétních typů antidiabetické léčby na kardiovaskulární komplikace. Inkretinová léčba diabetu založená na účincích glukagon-like peptidu 1 (GLP-1) respektive stimulace jeho receptoru GLP-1 agonisty představuje z pohledu možného snížení rizika kardiovaskulárních komplikací jeden z nejnadějnějších přístupů. Experimentálními studiemi bylo prokázáno, že podávání GLP-1 či jeho agonistů vede ke zlepšení endoteliální dysfunkce, snížení krevního tlaku a k ochraně myokardu při experimentálně vyvolané ischemii. Klinické studie s GLP-1 agonisty konzistentně prokazují při dlouhodobém podávání kromě zlepšení kompenzace diabetu také pokles krevního tlaku, snížení hmotnosti a zlepšení lipidogramu spolu s mírným zvýšením tepové frekvence. V tomto článku se zaměřujeme na kardiovaskulární účinky GLP-1 agonisty liraglutidu. Předběžná analýza výskytu kardiovaskulárních komplikací ve studiích III. fáze s liraglutidem potvrzuje kardiovaskulární bezpečnost této léčby. Zatím otevřenou otázkou zůstává jeho možný ochranný vliv proti vzniku kardiovaskulárních komplikací, který je v současné době studován v rámci prospektivní randomizované kardiovaskulární studie LEADER.

Klíčová slova:
diabetes mellitus – GLP-1 agonisté – glukagon-like peptid 1 – kardiovaskulární komplikace – liraglutid

Úvod

Stoupající prevalence obezity a diabetes mellitus 2. typu (DM2T) je problémem prakticky všech vyspělých zemí světa včetně České republiky [1,2]. Změna životního stylu s výrazným omezením fyzické aktivity a snadnou dostupností kaloricky bohaté potravy pro obyvatele vyspělých zemí světa v kombinaci s genetickým nastavením našeho organizmu pro šetření energie vede k postupnému zvyšování hmotnosti [3]. Obezita se pak spolupodílí na vzniku inzulinové rezistence a u většiny obézních posléze i DM2T [4]. Spolu s rozvojem diabetu často vznikají také poruchy metabolizmu lipidů, arteriální hypertenze, prokoagulační stav a řada dalších odchylek, jejichž kombinace je označována jako metabolický syndrom či syndrom inzulinové rezistence [5,6]. U pacientů se syndromem inzulinové rezistence je několikanásobně zvýšeno riziko kardiovaskulární morbidity i mortality [7].

Klasicky používaná antidiabetika (deriváty sulfonylurey, glinidy, pioglitazon) dokáží u řady pacientů kompenzaci dočasně zlepšit [8]. Problémem však zůstávají jednak jejich časté nežádoucí účinky (vzestup hmotnosti, hypoglykemie) a rovněž postupné zhoršování funkce beta-buněk [9,10]. Pokračuje tedy vývoj nových léků, které by nejen účinně zlepšily kompenzaci diabetu s minimem nežádoucích účinků, ale také pozitivně ovlivnily další kardiovaskulární rizikové faktory nebo v optimálním případě působily přímo kardioprotektivně. Z dostupných léků se této definici zatím nejvíce přibližuje inkretinová léčba založená buď na zvýšení endogenních hladin glukagon-like peptidu 1 (inhibitory dipeptidyl petidázy 4 – DPP-4) [11] nebo stimulaci jeho receptoru (GLP-1 agonisté) [12]. V tomto článku se budeme věnovat kardiovaskulárním účinkům jednoho ze zástupců GLP-1 agonistů – liraglutidu.

Inkretinová léčba diabetu

Jako inkretiny jsou označovány 2 hormony produkované v tenkém střevě – glukagon-like peptid 1 (GLP-1) a gastrický inhibiční polypeptid neboli glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid (GIP) [13]. U většiny diabetiků 2. typu je přítomna dysfunkce inkretinového systému projevující se nedostatečným vzestupem GLP-1 po požití potravy a sníženou citlivostí beta-buněk pankreatu na účinky GIP a částečně i GLP-1 [14]. Endogenní GLP-1 je v řádu 2–3 minut inaktivován enzymem dipeptidyl peptidázou 4 (DPP-4), a není proto praktické jej přímo využívat k léčbě DM2T. Dva léčebné přístupy s využitím inkretinového systému jsou založeny jednak na podávání inhibitorů DPP-4 neboli gliptinů, které prodlužují poločas endogenního GLP-1 [15], jednak na podání tzv. GLP-1 agonistů, tedy látek rezistentních k účinku DPP-4, které stimulují GLP-1 receptor [16].

Zde se budeme nadále podrobněji věnovat GLP-1 agonistům, a to především jednomu ze zástupců této skupiny – liraglutidu.

GLP-1 agonisté vedou u diabetiků 2. typu k významnému snížení glykemie a glykovaného hemoglobinu díky stimulaci inzulinové sekrece a snížení hladin glukagonu [17]. Uvedené účinky jsou glukózo-dependentní a léčba GLP-1 agonisty tak v monoterapii prakticky nezvyšuje riziko hypoglykemie. Podávání GLP-1 agonistů vede navíc ke snížení příjmu potravy kombinací zpomalení vyprazdňování žaludku a centrálních anorektických účinků, k poklesu tělesné hmotnosti a také ke snížení systolického i v menší míře i diastolického krevního tlaku [18]. Všechny GLP-1 agonisty je nutné podávat subkutánní injekcí pomocí předplněného pera. Pokusy s perorálními GLP-1 agonisty jsou zatím spíše ve stadiu experimentů respektive velmi časných fází klinických zkoušek. Níže diskutovaný liraglutid je nasazován v iniciální dávce 0,6 mg denně, která je při dobré toleranci po 14 dnech zvýšena na 1,2 mg denně. V případě nedostatečného účinku je možné i zvýšení na 1,8 mg denně.

Kardiovaskulární účinky GLP-1

Původní práce provedené vesměs na potkaních a myších modelech naznačovaly výskyt receptorů pro GLP-1 v řadě tkání a orgánů: kromě gastrointestinálního traktu také v centrálním nervovém systému, v myokardu, v buňkách hladké svaloviny cév, v endoteliálních buňkách, v makrofázích a v řadě dalších [19]. Vliv GLP-1 a GLP-1 agonistů byl studován mimo jiné na experimentálních modelech ischemického preconditioningu a infarktu myokardu. Na modelu myšího perfundovaného myokardu vedlo podávání jak GLP-1, tak jeho metabolitu 9–36 ke zlepšení srdeční kontraktility i postischemického průtoku koronárními tepnami [20] a po podání GLP-1 rovněž došlo ke snížení velikosti ložiska infarktu [21]. Zlepšení kontraktility myokardu bylo popsáno u řady experimentálních modelů poškození myokardu včetně dilatované kardiomyopatie a experimentálních modelů infarktu myokardu [22]. Ochranný vliv byl v experimentu prokázán i při podávání dalších v současné době dostupných GLP-1 agonistů [23,24]. K dispozici je i několik klinických studií zaměřených na vlivy GLP-1 na srdeční funkci u lidí. Bylo např. prokázáno, že 5měsíční infuzní podávání GLP-1 vedlo k signifikantnímu zlepšení ejekční frakce a kardiovaskulární výkonnosti u pacientů se srdečním selháním [25]. Krátkodobé 72hodinové infuzní podávání GLP-1 pacientům s infarktem myokardu a ejekční frakcí < 40 % vedlo ke zvýšení ejekční frakce levé komory a zlepšení skóre pohyblivosti jejích stěn [26]. V jiné randomizované studii provedené u pacientů s DM2T podstupujících srdeční bypass vedlo podávání GLP-1 agonistů ke snížení množství podávaných inotropně působících léků a snížení dávky inzulinu [27].

Vliv podávání GLP-1 na endoteliální dysfunkci

Podávání GLP-1 vedlo ke snížení cévní rezistence v plicním cévním řečišti u potkaního modelu a také ke zlepšení endoteliální dysfunkce u experimentálního potkaního modelu obezity a inzulinové rezistence [28]. Podobné účinky byly po podání infuze GLP-1 i u pacientů s DM2T [29]. Zvažováno je i možné přímé působení GLP-1 na aterosklerotický proces, v němž může hrát roli přítomnost GLP-1 receptorů na makrofázích. Bylo popsáno, že podávání exendinu 4 (látka, na jejímž základě byl syntetizován první GLP-1 agonista exenatid) vedlo k inhibici adheze monocytů na cévní stěnu u myšího modelu aterosklerózy. U tradičně používaného experimentálního modelu aterosklerózy – myší s knockoutem apolipoproteinu E – vedlo podávání exendinu ke snížení adheze monocytů na endotel a potlačení aterosklerotického procesu. V in vitro experimentu bylo podáním exendinu 4 potlačeno zvýšení exprese TNFα a monocytárního chemoatraktivního proteinu 1 vyvolané lipopolysacharidem. Celkově tyto experimentální výsledky naznačují možný přímý inhibiční vliv podávání GLP-1 a GLP-1 agonistů na aterosklerotický proces.

Koncept přímého kardioprotektivního působení GLP-1 byl poměrně zásadně ovlivněn výsledky studie publikované v letošním roce. Autoři zde s použitím vysoce selektivní protilátky sledovali výskyt receptorů GLP-1 v různých lidských respektive opičích tkáních a orgánech [30]. Zásadní rozdíl oproti předchozím studiím byl v použití superselektivní protilátky s minimální možností nespecifické vazby a v použití lidských a opičích tkání. Předchozí studie naznačující bohaté rozšíření GLP-1 receptorů v mnoha tkáních a orgánech byly totiž provedeny převážně na hlodavčích modelech a s méně specifickou protilátkou. Výsledky výše uvedené studie byly poměrně překvapivé. Např. v lidském myokardu byl výskyt GLP-1 receptorů v myokardu zaznamenán pouze v sinoatriálním uzlu, avšak nikoliv v běžných myocytech nebo v dalších částech myokardu. Podobně se větší počet GLP-1 receptorů nevyskytoval ani v myocytech či jiných buňkách velkých cév. Tyto nové výsledky naznačují, že popsané kardioprotektivní účinky GLP-1 budou zřejmě více dány nepřímými vlivy (např. kardioprotektivními vlivy inzulinu, snížení hmotnosti a krevního tlaku) než původně předpokládaným přímým působením prostřednictvím GLP-1 receptorů v kardiovaskulárním systému.

Vývoj GLP-1 agonisty liraglutidu

Liraglutid byl vyvinut pomocí rekombinantní DNA technologie se snahou o co největší strukturální podobnost s endogenním GLP-1. Ve srovnání s lidským GLP-1 došlo pouze ke 2 modifikacím molekuly [31]: přidání 16uhlíkové palmitové mastné kyseliny na pozici 26 a nahrazení lysinu argininem na pozici 34. Sekvence liraglutidu je tedy z 97 % homogenní s lidským GLP-1. Díky uvedeným modifikacím má však liraglutid biologický poločas kolem 13 hod, a je proto možné jej podávat 1krát denně. Kromě rezistence molekuly liraglutidu k účinkům DPP-4 je jeho prodloužený biologický poločas dán také tvorbou heptamerů po injekčním podání do podkoží a reverzibilní vazbou cirkulujícího liraglutidu na albumin.

Preklinická data s liraglutidem

Experimentální studie provedené na myších a potkaních modelech DM2T prokázaly při podávání lira­glutidu zlepšení kompenzace diabetu, pokles tělesné hmotnosti [32] a zvýšení počtu a snížení apoptózy beta-buněk v Langerhansových ostrůvcích pankreatu [33]. Z kardiovaskulárních účinků došlo na myším modelu infarktu myokardu při podávání liraglutidu k signifikantnímu zlepšení přežívání v důsledku zmenšení velikosti infarktového ložiska, snížení počtu ruptur myokardu a zlepšení srdečního výdeje [24]. Na prasečím modelu ischemie-reperfuze nebyla velikost infarktového ložiska podáváním liraglutidu ovlivněna [34].

Dosud velmi málo studií se zabývalo potenciálními neuroprotektivními účinky liraglutidu, přestože experimentální data naznačují, že endogenní GLP-1 má neuroprotektivní a proliferační účinky v centrálním nervovém systému [21,35]. V experimentálních studiích na myších a v menší míře také na potkanech byla po podávání vysokých dávek liraglutidu popsána hyperplazie a nádory z C buněk štítné žlázy. C buňky štítné žlázy obsahují receptory pro GLP-1, jejichž aktivace liraglutidem vede ke zvýšení sekrece kalcitoninu [32]. Experimenty na primátech ani in vitro experimenty na liniích lidských C buněk proliferační efekty liraglutidu nepotvrdily. Rovněž měření kalcitoninu v rámci rozsáhlého klinického programu LEAD sledujícího účinky liraglutidu u pacientů s DM2T neprokázalo zvýšení hladin kalcitoninu ani zvýšený výskyt medulárních karcinomů štítné žlázy z C buněk [36]. Jednoznačně se ukazuje, že za proliferační efekt liraglutidu u hlodavčích modelů je zodpovědný vyšší počet C buněk a jejich receptorů pro GLP-1 a že tento účinek není přítomen u primátů ani u lidí.

Účinnost liraglutidu v léčbě DM2T

Studie fáze 2 potvrdily bezpečnost liraglutidu u lidí a jeho antidiabetické účinky, a bylo tedy přikročeno k rozsáhlému klinickému programu srovnávajícímu účinnost liraglutidu s jinými antidiabetiky. Účinnost liraglutidu byla podrobně zkoumána sérií klinických studií LEAD 1–6 (Liraglutide Effect and Action in Diabetes). V těchto studiích byl liraglutid podáván pacientům prakticky ve všech stadiích DM2T a jeho účinnost byla srovnávána s glimepiridem, rosiglitazonem, exenatidem a inzulinem glarginem [31,37–39]. S výjimkou studie LEAD3, v níž byl glimepirid i liraglutid podáván v monoterapii, byla vesměs srovnávána kombinační léčba s metforminem [40]. V případě studie LEAD4 byla srovnána účinnost přidání liraglutidu ke kombinaci metforminu s rosiglitazonem oproti kombinaci metforminu s rosiglitazonem [37].

Ve všech uvedených studiích vedlo podávání liraglutidu konzistentně k poklesu glykemie nalačno (o 0,84–2,4 mmol/l), glykovaného hemoglobinu (- 0,8–1,5 %) a tělesné hmotnosti (- 0,2–3,24 kg). Liraglutid byl ve studiích LEAD1 a LEAD2 podáván v dávkách 0,6;1,2 a 1,8 mg, přičemž nejvyšší dávka byla nejúčinnější [41,42]. Ve studiích LEAD3 a LEAD4 byl liraglutid podáván v dávkách 1,2 mg a 1,8 mg denně, v přímých srovnávacích studiích s glarginem (LEAD5) a exenatidem (LEAD6) pak pouze v dávce 1,8 mg/denně [39,43].

Studie LEAD1 prokázala významně vyšší účinnost liraglutidu přidaného do kombinace k derivátu sulfonylurey glimepiridu ve srovnání s rosiglitazonem [41]. Ve studii LEAD2 vedla kombinace liraglutidu s metforminem k významně lepší kompenzaci diabetu ve srovnání s kombinací metforminu s glimepiridem [44]. Rovněž monoterapie liraglutidem zlepšila kompenzaci diabetu lépe než monoterapie glimepiridem (LEAD3) [42]. Studie LEAD4 prokázala signifikantní zlepšení kompenzace diabetu při přidání liraglutidu do kombinace s metforminem a rosiglitazonem [37]. Studie LEAD5 prokázala, že kombinace meftorminu, glimepiridu a liraglutidu vede k významnějšímu zlepšení kompenzace než kombinace meftorminu, glimepiridu a inzulinu glargin spolu s poklesem tělesné hmotnosti a menším výskytem hypoglykemií [43]. Ve skupině léčené liraglutidem byl ovšem vyšší výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků. Ve studii LEAD6 bylo podávání liraglutidu v dávce 1,8 mg denně účinnější ve vztahu k poklesu glykovaného hemoglobinu ve srovnání s exenatidem (rozdíl 0,3 %) a glykemie na lačno, zatímco pokles postprandiální glykemie po snídani a po večeři byl výraznější při podávání exenatidu [39]. Výskyt nauzey na konci studie byl při podávání liraglutidu významně nižší než při podávání exenatidu (11 vs 2 % z celkové populace na konci studie). V otevřené extenzi studie LEAD6 byla část pacientů původně léčená exenatidem převedena na liraglutid. Převedení na liraglutid vedlo u pacientů převedených z exenatidu na liraglutid k poklesu glykovaného hemoglobinu o 0,3 %, k dalšímu snížení tělesné hmotnosti (o 1 kg), významnějšímu poklesu glykemie nalačno, snížení TK (o asi 3 mm Hg), zlepšení měřené inzulinové sekrece a rovněž k nižšímu výskytu hypoglykemie.

Přímé srovnání účinnosti liraglutidu v dávkách 1,2 a 1,8 mg a inhibitoru DPP-4 sitagliptinu (v dávce 100 mg) bylo provedeno v 26týdenní studii publikované Pratleym, v níž byly oba léky podávány diabetikům 2. typu neuspokojivě kompenzovaným při léčbě metforminem [45]. Liraglutid v dávce 1,2 a 1,8 snížil glykovaný hemoglobin o 1,2 resp. 1,5 % ve srovnání s poklesem o 0,9 % při podávání sitagliptinu a vedl také k výraznějšímu poklesu hmotnosti (o 2,9, resp. 3,4 kg vs pokles o 1 kg při podávání sitagliptinu). I přes mírně vyšší výskyt nežádoucích účinků (zejména nauzey a průjmu) při podávání liraglutidu byla celková spokojenost pacientů s léčbou vyšší při léčbě liraglutidem než sitagliptinem.

Účinky liraglutidu na kardiovaskulární rizikové faktory

Snížení hmotnosti v rámci programu studií programu LEAD bylo podrobněji diskutováno výše. Léčba liraglutidem vede ke snížení hmotnosti o 2–4 kg, a to zejména díky poklesu množství viscerálního tuku [46]. Z hlediska klinické účinnosti je důležité, že pokles hmotnosti nekoreluje s výskytem gastrointestinálních nežádoucích účinků a je podobný u pacientů s výskytem nauzey a zvracení i bez něj.

Z hlediska ovlivnění kardiovaskulárních komplikací je zásadní optimální kontrola krevního tlaku a hladin lipidů. Ve studiích programu LEAD vedlo podávání liraglutidu v dávce 1,8 a 1,2 mg denně k poklesu krevního tlaku o 2,59 resp. 2,49 mm Hg [38]. Snížení krevního tlaku bylo nejvíce patrné při kombinaci liraglutidu s metforminem a rosiglitazonem, v tomto případě došlo k jeho poklesu o 5,5 mm Hg při dávce 1,2 mg a o 6,7 mg Hg při dávce 1,8 mg.

Za zmínku stojí také mírné zlepšení lipidového profilu nalačno a zejména velmi významný vliv na snížení postprandiální hyperlipidemie [47] a z hlediska kardio­vaskulární bezpečnosti též fakt, že léčba liraglutidem nezvyšuje sama o sobě riziko hypoglykemie [48].

Jediným potenciálně negativním kardiovaskulárním účinkem liraglutidu a prakticky celé třídy GLP-1 agonistů je mírné zvýšení tepové frekvence, které v průměru ve větších studiích a metanalýzách dosahuje hodnoty 2–3 tepů/min [46]. Za zmínku však stojí, že v žádné z jednotlivých studií ani v jejich metaanalýzách nebylo zaznamenáno zvýšení srdečních arytmií či jiných příhod souvisejících se vzestupem tepové frekvence.

Závěr a další perspektivy

Z kardiovaskulárních studií s novými antidiabetiky byly v současné době ukončeny studie se třemi DPP-4 inhibitory (EXAMINE s alogliptinem, SAVOR-TIMI se saxagliptinem a TECOS se sitagliptinem) a GLP-1 agonistou lixisenatidem (studie ELIXA) provedené na populaci pacientů s velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem nebo již manifestní aterosklerózou [49,50]. Ve všech případech byl vliv na kombinovaný kardiovaskulární cíl neutrální, což samozřejmě nevylučuje, že další látky z uvedených skupin mohou mít účinky jiné.

Třída GLP-1 agonistů vede z dostupných antidiabetických léků k nejkomplexnějšímu a nejvýznamnějšímu ovlivnění řady kardiovaskulárních rizikových faktorů včetně snížení hmotnosti, poklesu krevního tlaku a zlepšení dyslipidemie. Tyto pozitivní účinky tak v kombinaci s jejich dobrou antidiabetickou účinností dávají naději na pozitivní ovlivnění kardiovaskulární mortality a morbidity. K definitivnímu posouzení této možnosti bude nutné vyčkat výsledků prospektivních studií zaměřených na ovlivnění kardiovaskulární morbidity a mortality. V případě liraglutidu v současné době probíhá rozsáhlá kardiovaskulární studie LEADER zahrnující více než 9 000 pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem randomizovaných do skupiny léčené liraglutidem nebo placebem [48]. Její výsledky by měly být prezentovány v roce 2016. Primárním cílem této studie je prokázat kardiovaskulární bezpečnost liraglutidu u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem. V podobném designu v současné době probíhají i studie s dalšími GLP-1 agonisty a jinými novými antidiabetiky.

Design všech těchto probíhajících studií vychází z požadavků amerického FDA na prokázání kardiovaskulární bezpečnosti nových antidiabetik u pacientů s již manifestními aterosklerotickými komplikacemi nebo vysokým kardiovaskulárním rizikem. Z patofyziologického pohledu by větší efekt bylo možné očekávat u pacientů bez manifestní aterosklerózy. Ani neutrální výsledky probíhajících kardiovaskulárních studií tedy nevylučují možnost jejich kardioprotektivních účinků v případě podávání u pacientů s diabetem a méně pokročilými stadii aterosklerózy.

Podporováno RVO VFN64165, SVV260145 a projektem OPPK CZ.2.16/3.1.00/24012.

prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc.

mhalu@lf1.cuni.cz

III. interní klinika 1. LF UK a VFN Praha

www.cuni.cz www.vfn.cz

Doručeno do redakce 23. 1. 2015

Přijato po recenzi 16. 3. 2015


Zdroje

1. O‘Rahilly. S Science, medicine, and the future. Non-insulin dependent diabetes mellitus: the gathering storm. BMJ 1997; 314 (7085): 955–959.

2. Škrha J. Diabetes mellitus 2002 v České republice – epidemiologická studie. DMEV 2005; 8(1): 5–12.

3. Banegas JR, Lopez-Garcia E, Gutierrez-Fisac JL et al. A simple estimate of mortality attributable to excess weight in the European Union. Eur J Clin Nutr 2003; 57(2): 201–208.

4. Bell D. Pathophysiology of type 2 diabetes and its relationship to new therapeutic approaches. Diabetes Educ 2000; 26(Suppl): S4-S7.

5. Reaven G, Abbasi F, McLaughlin T. Obesity, insulin resistance, and cardiovascular disease. Recent Prog Horm Res 2004; 59: 207–223.

6. Svačina S, Owen K. Syndrom inzulínové rezistence. Triton: Praha 2003. ISBN 80–7254–353–9.

7. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339(4): 229–234.

8. Škrha J et al. Diabetologie. Galén: Praha 2009. ISBN 978–80–7262–607–6.

9. de Galan BE, Zoungas S, Chalmers J et al. Cognitive function and risks of cardiovascular disease and hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes: the Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) trial. Diabetologia 2009; 52(11): 2328–2336.

10. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006; 355(23): 2427–2443.

11. Ahren B. Clinical results of treating type 2 diabetic patients with sitagliptin, vildagliptin or saxagliptin – diabetes control and potential adverse events. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009; 23(4): 487–498.

12. Deacon CF, Mannucci E, Ahren B. Glycaemic efficacy of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors as add-on therapy to metformin in subjects with type 2 diabetes-a review and meta analysis. Diabetes Obes Metab 2012; 14(8): 762–767.

13. Holst JJ, Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans. Am J Physiol Endocrinol Metab.2004; 287(2): E199-E206.

14. Nauck MA. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) in the treatment of diabetes. Horm Metab Re. 2004; 36(11–12): 852–858.

15. Gleeson JM, Berenbeim DM, Gilkin RJ. Incretin mimetics: promising new therapeutic options in the treatment of type 2 diabetes. J Manag Care Pharm 2005; 11(Suppl 7): S2-S13.

16. Doggrell SA Is liraglutide or exenatide better in type 2 diabetes? Expert Opin Pharmacother 2009; 10(16): 2769–2772.

17. Roubíček T, Mráz M, Bártlová M et al. Vliv 6měsíčního podávání exenatidu na kompenzaci diabetes mellitus 2. typu, antropometrické a bio¬chemické parametry. Vnitř Lék 2010; 56(1): 15–20.

18. Haluzík M, Svačina Š. Inkretinová léčba diabetu. Mladá Fronta: Praha 2010. ISBN 978–80–204–2247–7.

19. Drucker DJ. The biology of incretin hormones. Cell Metab 2006; 3(3): 153–165.

20. Ban K, Noyan-Ashraf MH, Hoefer J et al. Cardioprotective and vasodilatory actions of glucagon-like peptide 1 receptor are mediated through both glucagon-like peptide 1 receptor-dependent and -independent pathways. Circulation 2008; 117(18): 2340–2350.

21. Abu-Hamdah R, Rabiee A, Meneilly GS et al. Clinical review: The extrapancreatic effects of glucagon-like peptide-1 and related peptides. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94(6): 1843–1852.

22. Nikolaidis LA, Elahi D, Hentosz T et al. Recombinant glucagon-like peptide-1 increases myocardial glucose uptake and improves left ventricular performance in conscious dogs with pacing-induced dilated cardiomyopathy. Circulation 2004; 110(8): 955–961.

23. Timmers L, Henriques JP, de Kleijn DP et al. Exenatide reduces infarct size and improves cardiac function in a porcine model of ischemia and reperfusion injury. J Am Coll Cardiol 2009; 53(6): 501–510.

24. Noyan-Ashraf MH, Momen MA, Ban K et al. GLP-1R agonist liraglutide activates cytoprotective pathways and improves outcomes after experimental myocardial infarction in mice. Diabetes 2009; 58(4): 975–983.

25. Sokos GG, Nikolaidis LA, Mankad S et al. Glucagon-like peptide-1 infusion improves left ventricular ejection fraction and functional status in patients with chronic heart failure. J Card Fail 2006; 12(9): 694–699.

26. Nikolaidis LA, Mankad S, Sokos GG et al. Effects of glucagon-like peptide-1 in patients with acute myocardial infarction and left ventricular dysfunction after successful reperfusion. Circulation 2004; 109(8): 962–965.

27. Sokos GG, Bolukoglu H, German J et al. Effect of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) on glycemic control and left ventricular function in patients undergoing coronary artery bypass grafting. Am J Cardiol 2007; 100(5): 824–829.

28. Davidson MH. Cardiovascular effects of glucagonlike peptide-1 agonists. Am J Cardiol 2011; 108(Suppl 3): S33B-S41B. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.amjcard.2011.03.046>.

29. Koska J, Schwartz EA, Mullin MP et al. Improvement of postprandial endothelial function after a single dose of exenatide in individuals with impaired glucose tolerance and recent-onset type 2 diabetes. Diabetes Care 2010; 33(5): 1028–1030.

30. Pyke C, Heller RS, Kirk RK et al. GLP-1 receptor localization in monkey and human tissue: novel distribution revealed with extensively validated monoclonal antibody. Endocrinology 2014; 155(4): 1280–1290.

31. Davies MJ, Kela R, Khunti K. Liraglutide – overview of the preclinical and clinical data and its role in the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2011; 13(3): 207–220.

32. Drucker DJ, Dritselis A, Kirkpatrick P. Liraglutide. Nat Rev Drug Discov 2010; 9(4): 267–268.

33. Sturis J, Gotfredsen CF, Romer J et al. GLP-1 derivative liraglutide in rats with beta-cell deficiencies: influence of metabolic state on beta-cell mass dynamics. Br J Pharmacol 2003; 140(1): 123–132.

34. Kristensen J, Mortensen UM, Schmidt M et al. Lack of cardioprotection from subcutaneously and preischemic administered liraglutide in a closed chest porcine ischemia reperfusion model. BMC cardiovascular disorders 2009; 9: 31. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1186/1471–2261–9-31>.

35. Ahren B. GLP-1 and extra-islet effects. Horm Metab Res 2004; 36(11–12): 842–845.

36. Hegedus L, Moses AC, Zdravkovic M et al. GLP-1 and Calcitonin Concentration in Humans: Lack of Evidence of Calcitonin Release from Sequential Screening in over 5000 Subjects with Type 2 Diabetes or Nondiabetic Obese Subjects Treated with the Human GLP-1 Analog, Liraglutide. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96(3): 853–860.

37. Zinman B, Gerich J, Buse JB et al. Efficacy and safety of the human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide in combination with metformin and thiazolidinedione in patients with type 2 diabetes (LEAD-4 Met+TZD). Diabetes Care 2009; 32(7): 1224–1230.

38. Montanya E, Sesti G. A review of efficacy and safety data regarding the use of liraglutide, a once-daily human glucagon-like peptide 1 analogue, in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2009; 31(11): 2472–2488.

39. Buse JB, Rosenstock J, Sesti G et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet 2009; 374(9683): 39–47.

40. Garber A, Henry R, Ratner R et al. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): a randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial. Lancet 2009; 373(9662): 473–481.

41. Marre M, Shaw J, Brandle M et al. Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with Type 2 diabetes (LEAD-1 SU). Diabet Med 2009; 26(3): 268–278.

42. Vilsboll T, Zdravkovic M, Le-Thi T et al. Liraglutide, a long-acting human glucagon-like peptide-1 analog, given as monotherapy significantly improves glycemic control and lowers body weight without risk of hypoglycemia in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2007; 30(6): 1608–1610.

43. Russell-Jones D, Vaag A, Schmitz O et al. Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combination with metformin and sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus (LEAD-5 met+SU): a randomised controlled trial. Diabetologia 2009; 52(10): 2046–2055.

44. Nauck M, Frid A, Hermansen K et al. Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in combination with metformin, in type 2 diabetes: the LEAD (liraglutide effect and action in diabetes)-2 study. Diabetes Care 2009; 32(1): 84–90.

45. Pratley RE, Nauck M, Bailey T et al. Liraglutide versus sitagliptin for patients with type 2 diabetes who did not have adequate glycaemic control with metformin: a 26-week, randomised, parallel-group, open-label trial. Lancet 2010; 375(9724): 1447–1456.

46. Robinson LE, Holt TA, Rees K et al. Effects of exenatide and liraglutide on heart rate, blood pressure and body weight: systematic review and meta-analysis. BMJ open 2013; 3(1). Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen-2012–001986>.

47. Hermansen K, Baekdal TA, During M et al. Liraglutide suppresses postprandial triglyceride and apolipoprotein B48 elevations after a fat-rich meal in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled, cross-over trial. Diabetes Obes Metab 2013; 15(11): 1040–1048.

48. Marso SP, Poulter NR, Nissen SE et al. Design of the liraglutide effect and action in diabetes: evaluation of cardiovascular outcome results (LEADER) trial. Am Heart J 2013; 166(5): 823–830e5. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.ahj.2013.07.012>.

49. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013; 369(14): 1317–1326.

50. White WB, Cannon CP, Heller SR et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013; 369(14): 1327–1235.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 7-8

2015 Číslo 7-8

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Jak lze diagnostikovat mnohočetný myelom v praxi praktického lékaře?
nový kurz
Autoři: MUDr. Jan Straub

Zánětlivá bolest zad a axiální spondylartritida – Diagnostika a referenční strategie
Autoři: MUDr. Monika Gregová, Ph.D., MUDr. Kristýna Bubová

Inhibitory karboanhydrázy v léčbě glaukomu
Autoři: as. MUDr. Petr Výborný, CSc., FEBO

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

Nová funkce oznámení

všimli jsme si, že se zajímáte o obsah na našem webu. Využijte nové funkce zapnutí webových notifikací a nechte se informovat o nejnovějším obsahu.

Zjistit více