Minulosť, prítomnosť a budúcnosť farmakoterapie obezity


Past, present and future of obesity pharmacotherapy

Obese (BMI ≥ 30 kg/ m2) and overweight (BMI ≥ 25 and < 30 kg/ m2) individuals are at high risk of developing serious chronic health problems, including type 2 diabetes, hypertension, dyslipidemia, and cardiovascular disease. Caloric restriction, increased physical activity and behavioral therapy remain the primary treatment options for the management of body weight in these individuals. When a weight loss of 5– 10% cannot be achieved in 3– 6 months by lifestyle changes drug therapy might be indicated. This review will provide a brief history of obesity pharmacotherapy, discuss the status of currently available obesity drugs and outline the future drug development. A medical need exists for the development of novel weight loss therapies or combinations of known therapies.

Key words:
obesity –  pharmacotherapy –  orlistat –  combination therapy –  new antiobesitics


Autoři: Ľ. Fábryová
Působiště autorů: Metabol KLINIK s. r. o., Ambulancia pre diabetológiu, poruchy látkovej premeny a výživy, Bratislava, Slovenská republika, vedúci lekár MUDr. Ľubomíra Fábryová, PhD.
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2010; 56(10): 1058-1064
Kategorie: Obezita 2010

Souhrn

Obezita (BMI ≥ 30 kg/ m2) a nadhmotnosť (BMI ≥ 25 a < 30 kg/ m2) zvyšujú riziko rozvoja chronických ochorení, ako je diabetes mellitus 2. typu, artériová hypertenzia, dyslipidémia a kardiovaskulárne ochorenia. Prvou líniou v manažmente obezity je kombinácia nízkokalorickej diéty, zvýšenej pohybovej aktivity a behaviorálnej terapie. V prípade, že tieto opatrenia nevedú v priebehu 3– 6 mesiacov k redukcii hmotnosti o 5– 10 %, prichádza do úvahy farmakoterapia. Tento článok poskytuje krátku históriu farmakoterapie obezity, prehľad v súčasnej klinickej praxi používaných antiobezitík a načrtáva ďalší možný vývoj nových liekov. Vzhľadom na dramatický nárast nadhmotnosti a obezity stúpa požiadavka pre rozvoj nových alebo kombinácie v súčasnosti známych antiobezitík.

Kľúčové slová:
obezita –  farmakoterapia –  orlistat –  kombinovaná liečba –  nové antiobezitiká

Úvod

Globálna prevalencia obezity neustále pokračuje vo svojom dramatickom náraste (zvyšuje sa najmä v detskej a adolescentnej populácii) a v súčasnosti môžeme hovoriť o pandémii obezity [1]. V roku 2005 bolo na svete viac ako 400 miliónov obéznych dospelých a je reálny predpoklad, že do roku 2015 sa ich počet zvýši na viac ako 700 miliónov.

Táto situácia predstavuje viac ako „estetickú“ krízu. Obezita spĺňa všetky kritériá pre akceptovanie tejto dia­gnózy ako ochorenia, vrátane etiológie, znakov a symptómov, štrukturálnych a funkčných zmien, ktoré vyúsťujú do patologických následkov [2].

Nadhmotnosť (body mass index – BMI ≥ 25 a < 30 kg/m2) a obezita (BMI ≥ 30 kg/m2) sú spojené s chronickými ochoreniami, najmä diabetes mellitus (DM) 2. typu a kardiovaskulárnymi (KV) komplikáciami [3]. Vedú k rozvoju komplikácií, ktoré sa dotýkajú každého orgánového systému (napr. artériová hypertenzia, nealkoholová steatohepatitída, ochorenia žlčníka, osteoartritída, spánkové apnoe atď.).

Podľa v súčasnosti platných európskych odporúčaní pre liečbu obezity (EASO – European Association for Study of Obesity), ktoré boli aj s komentármi odborníkov preložené do českého aj slovenského jazyka a publikované v roku 2008 a 2009 – prvou líniou v liečbe obezity je kombinácia nízkokalorickej diéty, zvýšenej pohybovej aktivity a behaviorálnej terapie [4,5].

Modifikácia životného štýlu býva zriedkavo dlhodobo (celoživotne) úspešná. U osôb, ktoré majú ťažkosti s dosahovaním a najmä udržaním poklesu hmotnosti pri modifikácii životného štýlu, je na mieste farmakoterapia. Farmakoterapia antiobezitikami je indikovaná u pacientov s BMI 27,0–29,9 s komorbiditami alebo u pacientov, u ktorých napriek dodržiavaniu diétnych a režimových opatrení zlyhal počas 6 mesiacov nefarmakologický manažment (nedosiahli pokles hmotnosti 5–10%). Farmakoterapia antiobezitikami je bezpochyby určená pre pacientov s BMI ≥ 30,0 [4,5].

Bariatrická chirurgická liečba je selektívne určená pre pacientov s BMI 35,0–39,9 s prítomnými komorbiditami a pre pacientov s BMI ≥ 40,0. Prevenciou pred nutnosťou využitia bariatrickej chirurgickej liečby je včasná predchádzajúca intervencia agresívnou a efektívnou nefarmakologickou a farmakologickou liečbou [6,7].

Zatiaľ čo prevalencia nadhmotnosti a obezity dramaticky narastá, možnosti účinnej farmakoterapie ostávajú v súčasnosti obmedzené a vo svojej snahe pomôcť obéznym pacientom pomocou účinného a bezpečného antiobezitika ostávame aj na prahu 3. tisícročia viac menej bezradní.

Pre dlhodobé použitie máme dnes k dispozícii iba jedno antiobezitikum, avšak pozitívnou správou je, že mnohé nové lieky sú už v štádiu klinického skúšania.

História liečby obezity

História liečby obezity je veľmi zaujímavá a sprevádzaná dlhé roky mnohými problémami.

Hormóny štítnej žľazy boli prvý krát použité v liečbe obezity v roku 1893. Stalo sa to pravdepodobne vďaka tomu, že manifestácia hypotyreózy bola sprevádzaná excesívnym ukladaním telesného tuku a následnej predstave možnosti využitia exogénnych hormónov štítnej žľazy na redukciu hmotnosti. Ich podávanie síce viedlo k rapídnemu poklesu hmotnosti, avšak po ukončení terapie došlo opäť k jej nárastu (čiastočne aj vďaka atrofii štítnej žľazy pri dlhodobom podávaní tyreoidálnych hormónov). Najzávažnejšími dôsledkami excesívneho používania hormónov štítnej žľazy pri liečbe obezity boli tachykardia, srdcová arytmia a náhla smrť. Vzhľadom na tieto komplikácie je preto veľmi prekvapujúce, že hormóny štítnej žľazy boli široko používané v liečbe obezity až do 80. rokov 20. storočia [8].

Dinitrofenol bol zavedený do liečby obezity v roku 1933. V klinickej praxi bol používaný samostatne alebo v kombinácii s hormónmi štítnej žľazy. Viedol k rapídnemu poklesu hmotnosti spojenej so zvýšeným pocitom tepla, potenia alebo rozvoja horúčky. Tento liek užívalo asi 100 000 osôb. Závažné toxické účinky (dermatitída, agranulocytóza, hepatotoxicita, poškodenie zraku, úmrtia) viedli k ukončeniu jeho používania v klinickej praxi [9].

V roku 1938 dinitrofenol veľmi rýchlo vystriedal amfetamín, ktorý mal anorektický, sympatikomimetický a CNS stimulujúci efekt. Kombinácia amfetamínu s hormónmi štítnej žľazy, digitalisom a diuretikami bola predpisovaná od 40. až po 60. roky 20. storočia, pod názvom „dúhové tablety“. Takáto liečba obezity viedla k závislosti, artériovej hypertenzii, myokardiálnej toxicite a náhlej smrti [10].

Aminorex (amfetamínu podobné sympatikomimetikum) s anorektickými vlastnosťami bol v roku 1965 uvedený v Európe ako medikament na liečbu obezity. Závažným dôsledkom liečby bola chronická pľúcna hypertenzia spôsobená prekapilárnou vaskulárnou obštrukciou (50% mortalita). Liek bol stiahnutý z trhu v roku 1968 [11].

Fenfluramín súčasne stimuluje uvoľňovanie a inhibuje presynaptické vychytávanie serotonínu bez sympatikomimetickej alebo CNS stimulujúcej aktivity. V roku 1992 bola do liečby chronickej obezity zavedená kombinácia fenfluramínu s phentermínom. „Fen phen“ kombinácia mala demonštrovať nutnosť dlhodobého podávania liekov pre efektívnu liečby obezity. V roku 1996 sa v Európe objavili prvé prípady s rozvojom primárnej pľúcnej hypertenzie v súvislosti s používaním fenfluramínu. V nasledujúcom roku boli podobné prípady (kombinácia „fen phen“) publikované aj v USA (rekapituláciou sa zistilo, že tieto skúsenosti nie sú prekvapením vzhľadom na veľmi podobnú štruktúru oboch anorektík) [12]. Ešte väčšiu pozornosť vzbudili v roku 1997 údaje o vzťahu používania fenfluramínu k postihnutiu srdcových chlopní, čo viedlo v septembri 1997 k stiahnutiu fenfluramínu a dexfenfluramínu z trhu [13].

Phentermín – sympatikomimetikum predpisované ako pomocná liečba na redukciu hmotnosti u obéznych pacientov. Je najčastejšie predpisovaným antiobezitikom v USA, z európskeho trhu bol stiahnutý pred niekoľkými rokmi. Odporúčaný je na krátkodobé použitie (nie viac ako 12 týždňov v priebehu 12 mesiacov). Phentermín zvyšuje uvoľňovanie norepinefrínu v určitých oblastiach mozgu, čo vedie k redukcii príjmu potravy. Môže viesť k zvýšenej stimulácii CNS s rozvojom únavy, nespavosti, eufórie a dysfórie, zvýšeniu krvného tlaku. Z ďalších potenciálnych rizík je v popredí zvýšené riziko primárnej pľúcnej hypertenzie a postihnutia srdcových chlopní pri už spomínanej kombinácii phentermínu s fenfluramínom alebo dexfenfluramínom. Pri podávaní phentermínu je treba venovať pozornosť pacientom s akýmkoľvek zvýšením krvného tlaku. Phentermín je kontraindikovaný u pacientov s anam­nézou stavov agitácie alebo závislosťou na drogách [14].

Phenylpropanolamín, sympatikomimetikum nachádzajúce sa v mnohých liekoch znižujúcich chuť do jedla, ako aj v liekoch proti kašľu a nachladnutiu. Bol stiahnutý z trhu pre súvislosť s hemoragickými cievnymi mozgovými príhodami [15].

Mnohé diétne doplnky zamerané na kontrolu hmotnosti obsahujúce efedrínové alkaloidy (neboli ešte stiahnuté z trhu) majú vzťah k hypertenzii, tachykardii, náhlym cievnym mozgovým príhodám, záchvatom a úmrtiam. Efedrín nie je schválený na liečbu obezity v USA [16].

Súčasné možnosti farmakoterapie obezity

Popri úprave životného štýlu máme v súčasnosti pre dlhodobý manažment obezity k dispozícii na farmakologickú liečbu už iba jeden liek schválený na používanie v Európskej únii (EÚ) – orlistat (inhibítor lokálnej absorpcie tukov). Donedávna do kategórie antiobezitík používaných pre dlhodobý manažment patrili aj ďalšie dva (rimonabantsibutramín).

Uvedené medikamenty (rimonabant a sibutramín), hoci s rôznym mechanizmom účinku, viedli v dlhodobých štúdiách u obéznych pacientov, ale aj u obéznych diabetikov 2. typu k štatisticky významnému zníženiu hmotnosti, ako aj k zlepšeniu metabolickej kompenzácie (redukcia HbA1c, redukcia glykémie nalačno i postprandiálne, ovplyvnenie lipidového spektra) [17].

Rimonabant (antagonista centrálnych a periférnych endokanabinoidných CB1 receptorov) bol zaregistrovaný v EÚ od júna roku 2006 ako doplnok diéty a fyzickej aktivity na liečbu obéznych pacientov alebo pacientov s nadhmotnosťou s pridruženými rizikovými faktormi (DM 2. typu, dyslipidémia). V čase vydania rozhodnutia o registrácii boli v informáciách o lieku upozornenia týkajúce sa psychiatrických nežiadúcich účinkov (depresie, úzkosť, poruchy spánku, agresivita). V dokončených klinických štúdiách bolo dvojnásobne vyššie riziko psychiatrických porúch u pacientov užívajúcich rimonabant vs placebo. Objavil sa aj fakt, že depresie môžu viesť k samovražedným myšlienkam, či dokonca k pokusom o samovraždu. Koncom roka 2008 Komisia pre humánne lieky (CHMP) Európskej liekovej agentúry (EMEA) na základe uvedených faktov (bola zvážená aj možnosť vyššieho výskytu psychiatrických nežiadúcich účinkov v bežnej klinickej praxi) odporučila pozastaviť registráciu pre rimonabant. Zastavené boli aj klinické štúdie s nie­ktorými ďalšími liekmi z tejto skupiny (napr. MK 0364 – taranabant). Avšak blokáda kanabinoidných receptorov má rozsiahle metabolické účinky a je veľmi pravdepodobné, že vývoj liekov pôsobiacich na tomto princípe nie je ešte úplne uzatvorený [14].

Koncom januára roku 2010 EMEA rozhodla o pozastavení registrácie a predaja ďalšieho antiobezitika – sibutramínu (inhibítor vychytávania serotonínu a noradrenalínu, centrálne tlmiaci pocit hladu), bol dostupný u nás od roku 2000. Komisia pre humánne lieky rozhodla takto na základe dlho očakávaných záverov štúdie SCOUT (Sibutramin Cardiovascular Outcome Trial), v ktorej sledovali účinky lieku u starších pacientov, diabetikov so srdcovocievnymi komplikáciami. Aj na Slovensku bolo v štúdii zaradených 775 z celkového počtu 9 000 pacientov. Toto rozhodnutie bolo urobené vzhľadom na závažné nežiadúce účinky a zvýšený výskyt cievnej mozgovej príhody a infarktu myokardu pri terapii sibutramínom a EMEA uzavrela, že „prínosy sibutramínu už neprevyšujú možné riziká“ [18–20].

Najdlhšie používaným a predpisovaným liekom na dlhodobý manažment obezity je orlistat (dostupný od roku 1998, Xenical tbl. po 120 mg firmy Roche). V súčasnosti (v USA od roku 2007, v 27 krajinách Európy od roku 2009) máme k dispozícii aj voľnopredajný orlistat (Alli tbl. po 60 mg firmy GSK).

Orlistat (tetrahydrolipstatín) je syntetizovaný z prírodného inhibítora lipázy – lipstatínu izolovaného zo Strep-­to­myces toxytricini. Inhibuje gastrointestinálnu lipázu (predovšetkým pankreatickú lipázu), potrebnú na hydrolýzu diétnych tukov (triacylglycerolov) na absorbovateľné voľné mastné kyseliny a monoacylglyceroly v lúmene čreva, čím znižuje absorpciu tukov zo stravy približne o 30%. Tento mechanizmus vedie k zníženiu celkového energetického príjmu a v súčinnosti s diétnymi a režimovými opatreniami vedie k zníženiu hmotnosti. Orlistat sa podáva v dávke 120 mg v 3 denných dávkach pred jedlom, absorbuje sa iba v minimálnej miere, jeho systémové nežiadúce účinky sú zanedbateľné a osvedčil sa pri dlhodobom podávaní [21].

Niektorí autori sa domnievajú, že compliance s nízkotukovou diétou je potencovaná „nechcenými“ príz­nakmi malabsorpcie (urgentná defekácia, hnačky, abdominálny diskomfort) u pacientov, ktorí prijímajú 50–60g tukov denne. Pre účinnosť tohto lieku však jeho vedľajšie účinky nie sú nutné. Pokiaľ sa uvedené ťažkosti vyskytujú, poukazujú skôr na non compliance pacienta s liečbou. Pacienti majú byť pred začatím liečby informovaní o nutnosti dodržiavania požadovaných diétnych opatrení[22].

Účinnosť orlistatu v znižovaní hmotnosti bola preverená mnohými klinickými štúdiami. Dáta z týchto štúdií udávajú, že 70% pacientov dosiahlo zníženie hmotnosti viac ako o 5% a viac ako 70% si túto hmotnosť udržalo 2 roky. V súčasnosti máme dostupné dáta dokumentujúce používanie orlistatu dlhšie ako 4 roky (XENDOS study – Xenical in the Prevention fo Diabetes in Obese Subjects). Orlistat redukoval incidenciu DM 2. typu z 9% na 6,2% a hmotnosť na konci 4. roku liečby o 2,8 kg v porovnaní s placebom [23].

V štúdii XENDOS orlistat v kombinácii s modifikáciou životného štýlu viedol k 37% redukcii progresie do DM 2. typu v porovnaní s placebovou skupinou na konci 4-ročného sledovania [24]. Zo štúdie XENDOS máme k dispozícii aj údaje o vplyve redukcie hmotnosti na hodnoty krvného tlaku pri liečbe orlistatom. Po jednom roku liečby došlo k markantnému poklesu systolického aj diastolického krvného tlaku u všetkých pacientov, hoci pokles bol vyšší v skupine liečených orlistatom v porovnaní s placebom pri rovnakom stupni redukcie hmotnosti [23]. Dvojročné štúdie s orlistatom [25] poukázali aj na markantné zníženie obvodu pása ako markera abdominálnej obezity [26].

Analýzy dát zo štúdií s orlistatom potvrdzujú efekt na pokles LDL cholesterolu, čo vyplýva z mechanizmu účinku lieku prostredníctvom blokovania absorpcie diétnych tukov [23–27].

Multicentrická štúdia testovala efekt orlistatu u 539 obéznych adolescentov, randomizovaných na podávanie orlistatu 3-krát 120 mg denne vs placebo pri hypokalorickej diéte obsahujúcej 30 % tukov. Na konci štúdie sa BMI znížil o –0,55 kg/m2 v skupine liečenej orlistatom a zvýšil sa o +0,31 kg/m2 v placebovej skupine. Hmotnosť sa zvýšila iba o +0,51 kg v orlistatom liečenej skupine v porovnaní s + 3,14 kg v placebom liečenej skupine.

Vzhľadom na iný mechanizmus účinku sibutramínu a orlistatu bol sledovaný efekt kombinácie týchto dvoch liekov na úbytok hmotnosti v skupine 34 obéznych žien. Tieto boli jeden rok liečené sibutramínom s 11,6 % poklesom iniciálnej hmotnosti. Následne boli randomizované na 16-týždňovú liečbu sibutramín – placebo a sibutramín – orlistat. Štúdia demonštrovala, že kombinovaná liečba neviedla k ďalšej redukcii hmotnosti [28].

Budúcnosť farmakologickej liečby obezity

V súčasnosti je viac ako 30 rôznych potenciálnych antiobezitík v rôznych štádiách vývoja a výskumu a mnohé nové lieky sa nachádzajú v rôznych fázach klinického skúšania.

Z liekov s centrálnym mechanizmom účinku sú to napr. selektívny agonista 5-hydroxytryptamín 2C serotonínovýchreceptorov (5-HT2c) v hypotalame (Lorcaserín) [29], antagonisti CB1 receptorov (CP 945598 – otenabant, MK 0364 – taranabant) [30], Qnexa (kombinácia phentermínu a topiramínu) [31], Contrave (kombinácia bupropionu – inhibítora spätného vychytávania dopamínu a norepinefrínu a naltrexonu – antagonistu opioidných receptorov) [31,32]. Po ukončení jednoročných štúdií v 3. fáze klinického skúšania boli Lorcaserín, Qnexa a Contrave zaradené do schvaľovacieho procesu FDA a pravdepodobne na trh by sa mali dostať začiatkom roku 2011.

Z liekov s periférnym mechanizmom účinku sú vo vývoji: inhibítori lipázy – zabraňujú absorpcii diétnych tukov z tráviaceho traktu, resp. kombinácia inhibítora lipázy s polymérom viažúcim nestrávené triacylglyceroly (Cetilistat A – ATL-962, GT389-255) [33], látky modulujúce metabolizmus lipidov – syntetický fragment ľudského rastového hormónu, zvyšujúci stratu tukov a znižujúci syntézu nových tukov (AOD9604), z adipokínov – leptín (inhibuje syntézu a uvoľňovanie apetít stimulujúcich faktorov ako napr. hypotalamický neuropeptid Y; zvyšuje aktivitu apetít znižujúcich neuropeptidov, napr. melanocyty stimulujúci hormón). Z črevných hormónov – glukagón like peptid-1 (GLP-1) – pôsobiaci prostredníctvom viacerých mechanizmov (znižuje chuť do jedla cestou GLP-1 receptorov v centrálnom nervovom systéme, znižuje glykémiu prostredníctvom stimulácie sekrécie inzulínu, inhibuje sekréciu glukagónu a spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka) [34–37], peptid YY(3-36) – syntetická forma peptidu YY(3-36), ktorý znižuje apetít cestou Y2 receptorov v nucleus arcuatus v hypotalame, 3 TM30338 – agonista Y2 a Y4 receptorov – znižuje apetít. Z pankreatických hormónov – pramlintid – syntetická verzia pankreatického hormónu amylínu, znižujúceho apetít a zvyšujúceho pocit sýtosti cestou spomalenia motility tráviaceho traktu.

Biologické účinky serotonínu (5-HT) sú sprostredkované prinajmenšom 14 podtypmi receptorov. 5-HT2c podtyp serotonínového receptora si vyslúžil pozornosť vďaka jeho vzťahu ku rôznym ochoreniam (obezita, diabetes, schizofrénia). 5-HT2c receptory sa nachádzajú v mozgu, vrátane oblastí hypotalamu zasahujúcich do kontroly apetítu a metabolizmu. Prvým selektívnym agonistom 5-HT2c receptorov je Lorcaserín (APD-365) [28].

Štúdie v 3. fáze klinického skúšania BLOOM (Behavioral modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management) and BLOSSOM (Behavioral modification and LOrcaserin Second Study for Obesity Management) zahŕňali spolu 7 200 pacientov s nadhmotnosťou alebo obezitou, liečených 2 roky. V obidvoch štúdiách liečba lorcaserínom viedla k štatisticky význam­nej redukcii hmotnosti a liek bol veľmi dobre tolerovaný. Ďalšou štúdiou, ktorej výsledky budú k dispozícii koncom roka 2010, je štúdia u obéznych diabetikov 2. typu BLOOM-DM (Behavioral modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management in Diabetes Mellitus) [29].

V októbri roku 2008, po stiahnutí rimonabantu z trhu, sa rozhodli aj ďalšie farmaceutické firmy ukončiť klinické skúšanie selektívnych blokátorov endokanabinoidných (CB1) receptorov nachádzajúcich sa už v 3. fáze klinického skúšania otenabantu (CP-945598 – Pfizer) a taranabantu (MK-364 – Merck). Alternatívou do budúcnosti by mohol byť vývoj parciálnych agonistov alebo inverzných agonistov CB1 receptorov (so zachovaním poklesu hmotnosti ako pri kanabinoidných antagonistoch, ale bez psychiatrických vedľajších účinkov) [30].

Qnexa je kombinovaný preparát phentermínu s topiramátom. Topiramát je látka s mnohopočetnými farmakologickými mechanizmami účinku, určená na liečbu epilepsie a prevenciu migrén. V mnohých štúdiách viedol u obéznych pacientov k redukcii hmotnosti, ale s neakceptovateľne vysokým výskytom psychiatrických vedľajších účinkov, čo limitovalo jeho ďalší rozvoj v liečbe obezity.

Kombinácia topiramát/phentermín (100 mg/15 mg) bola porovnávaná s topiramátom (100 mg), phentermínom (15 mg) alebo placebom v 24-týždňovej randomizovanej klinickej štúdii u 200 obéznych pacientov. Kombinovaná liečba viedla k redukcii hmotnosti o 11,4 kg, čo bolo štatisticky významne viac ako strata hmotnosti dosiahnutá pri topiramáte (6,6 kg), phentermíne (5,3 kg) alebo placebe (2,2 kg). V ďalšej randomizovanej klinickej štúdii (7 ramien) bolo 756 obéznych osôb randomizovaných do placebovej skupiny alebo skupín s vyššou alebo nižšou dávkou phentermínu (15,0 mg, 7,5 mg), topiramátu (92 mg, 46 mg) alebo ich kombináciu (15 mg/92 mg, 7,5 mg/46 mg) na obdobie 28 týždňov. Vyššia dávka kombinovanej liečby viedla k 9,2% poklesu hmotnosti v porovnaní so 6,4% vyššej dávky topiramátu, so 6,1% pre vyššiu dávku phentermínu a 1,7% poklesu hmotnosti pre placebo. Nižšie dávky boli rovnako efektívne, avšak s nižším výskytom vedľajších účinkov (parestézie, sucho v ústach, obstipácia).

V rámci 3. fázy klinického skúšania bolo do jednoročnej klinickej štúdie OB 302 (EQUIP study) zaradených 1 264 morbídne obéznych pacientov s BMI ≥ 35 (priemerné BMI 42,1), ktorí dostávali liečbu nízkymi dávkami Qnexy (3,75 mg phentermín/23 mg topiramát CR), liečbu plnou dávkou Qnexy (15 mg phentermín/92 mg topiramát CR) alebo placebo (v pomere 1 : 2 : 2). Publikované výsledky poukázali na konzistentný efekt v celom spektre pacientov podľa BMI, s poklesom hmotnosti o 11,0 % u pacientov na plnej dávke Qnexy v porovnaní s 1,6 % poklesom v placebovej skupine.

Druhou štúdiou bola štúdia CONQUER (OB 303), do ktorej boli zaradení pacienti (2 485) s nadhmotnosťou alebo obezitou a BMI 27–45 a prinajmenšom s dvomi komorbiditami (artériová hypertenzia, dyslipidémia alebo DM 2. typu). V obidvoch štúdiách bol nízky výskyt nežiadúcich účinkov (< 1,0%) [31].

Contrave je kombináciou bupropionua naltrexonu. Bupropion sa používa v liečbe depresie a závislosti na nikotíne, efekt na pokles hmotnosti u obéznych pacientov bol demonštrovaný v 3 randomizovaných klinických štúdiách. Naltrexon, antagonista opioidných receptorov, používaný v liečbe alkoholizmu a závislosti na opiátoch, avšak zlyhal v randomizovaných klinických štúdiách v dosahovaní poklesu hmotnosti. Podkladom pre kombinovanie týchto dvoch liekov sú sledovania, že pridane naltrexonu k bupropionu zvyšuje aktiváciu hypotalamických pro opiomelanocortin (POMC) neurónov. Aktivácia POMC neurónov vedie k uvoľneniu apetít potláčajúceho a katabolického neuropeptidu α-melanocyty stimulujúceho hormónu (α-MSH) [31].

Jednoročné štúdie v 3. fáze klinického skúšania (32 mg naltrexon/360 mg bupropion, NB-301, NB-303, NB-304) s počtom 4 500 pacientov viedli k redukcii hmotnosti o 6,1 % , 6,4 %, a 5 % v uvedených štúdiách v porovnaní s 1,3 %, 1,2 % a 1,8 % v skupinách s placebom, resp. 48 %, 56,3 % a 44,5 % pacientov dosiahlo pokles hmotnosti o 5,0 % pri kombinácii naltrexon/bupropion v porovnaní s 16,4 %, 17,1 % a 18,9 % v placebových skupinách. V štúdii NB-304 kombinácia naltrexon/bupropion viedla k redukcii glykovaného hemoglobínu (HbA1c) o 0,6 % v porovnaní s 0,1 % v placebovej skupine. U pacientov s HbA1c > 8 % na kombinácii naltrexon/bupropion bola redukcia HbA1c štatisticky signifikantne vyššia (1,1 %). Naltrexon/bupropion štatisticky signifikantne zlepšili kardiometabolické rizikové faktory (obvod pása, viscerálny tuk, HDL-cholesterol, triacylglyceroly). Pacientom na aktívnej liečbe sa zvýšila schopnosť kontroly príjmu jedla, zlepšila sa kvalita života [32].

Cetilistat-A (ATL-962) je inhibítor pankreatickej lipázy s polymérom viažúcim nestrávené triacylglyceroly. Liek je momentálne v 3. fáze klinického skúšania, pracuje na podobnom mechanizme účinku ako orlistat alebo s menším počtom gastrointestinálnych nežiadúcich účinkov [33].

Glucagon-lipe peptide 1 (GLP-1) je inkretín, produkt L buniek distálnej časti tenkého čreva. Jeho hladiny sa zvyšujú počas jedla a zohráva dôležité úlohy v tráviacom trakte ako aj v homeostáze glukózy. Inhibuje sekréciu glukagónu, znižuje produkciu žalú­dočných kyselín a spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka, vedie k redukcii apetítu, čo vedie k redukcii hmotnosti. GLP-1 zohráva svoju úlohu v ochrane masy B-buniek pankreasu (prevaha regenerácie nad apoptózou), vo zvýšenej odpovedi B buniek na stimuláciu glukózou. Exogénne dodávaný, ako aj endogénne uvoľňovaný GLP-1 je rýchlo degradovaný enzýmom dipeptyl peptidázou IV (DPP-IV). Exenatid (Byeta) bol prvým inkretínom schváleným na liečbu DM 2. typu aj so známym efektom na redukciu hmotnosti. Ďalším GLP-1 analógom, ktorý pribudol nedávno do našej klinickej praxe, je liraglutid (Victoza). Obidva inkretíny sa podávajú injekčne (exenatid 2-krát denne, liraglutid 1-krát denne) a sú v súčasnosti schválené pre liečbu diabetikov 2. typu, avšak nie sú momentálne indikované pre liečbu obezity. Vo vývoji sú dlhoúčinkujúce GLP-1 analógy, ktoré sa budú podávať 1-krát do týždňa (Eli Lilly má LAR-exenatid v 3. fáze klinického skúšania, Novo Nordisk taktiež vyvíja LAR-liraglutid, ktorý by mohol byť na trhu v 2. polovici roku 2011) [34,35].

V roku 2008 bola publikovaná štúdia s podávaním exenatidu 299 pacientom s metabolickým syndrómom bez DM 2. typu. V priebehu 16 týždňov podávania došlo k štatisticky významnému poklesu BMI, hmotnosti, obvodu pása, celkového cholesterolu a triacylglycerolov, ako aj systolického a diastolického krvného tlaku a vzhľadom na stimuláciu inzulínu v závislosti od hladín glykémie nevyvolával hypoglykémie [36,37].

Na jeseň v roku 2006 Novo Nordisk ohlásil rozhodnutie odštartovať 3. fázu klinického skúšania liraglutidu v liečbe obezity. Už v roku 2007 boli vydané správy o doposiaľ nepublikovaných úspešných výsledkoch štúdií u obéznych nediabetikov. Novo Nordisk plánuje reštartovať program 3. fázy (približne 5 000 pacientov) klinického skúšania liraglutidu v liečbe obezity v prvej polovici roku 2011.

Peptid YY (PYY) je podobne ako GLP-1 vylučovaný intestinálnymi L bunkami. Hladina PYY sa zvyšuje pomaly počas jedla, vrcholí v čase ukončenia jedla a ostáva zvýšená niekoľko hodín. PPY cirkuluje v 2 formách, PYY (1-36) a PYY (3-36), s konverziou na PYY (3-36) katalyzovanou cez DPP-IV. Podanie syntetického PYY (3-36) vedie k zníženiu príjmu jedla, redukcii veľkosti jedla a k zvýšeniu pocitu sýtosti s predĺžením intervalu medzi jedlami ako u chudých, tak aj u obéznych ľudí. Placebom kontrolovaná 12-týždňová štúdia s použitím intranazálneho PYY (3-36) nepreukázala štatisticky významný pokles hmotnosti oproti placebovej skupine. Vyššie dávky viedli k pocitu na zvracanie a k zvracaniu, s nízkym počtom pacientov, ktorí ukončili štúdiu [38].

Amylín je uvoľňovaný z pankreasu spolu s inzulínom. Podávanie syntetickej verzie amylínu-pramlintidu v dlhodobých štúdiách u diabetikov 2. typu (prídavná liečba k inzulínu) viedlo k zníženiu príjmu potravy a k redukcii hmotnosti. Tieto údaje viedli k úvahám o potenciáli tohto analógu ako antiobezitika. Tri denné dávky s.c. podávaného pramlintidu viedli k zníženiu kalorického príjmu a hmotnosti počas 6-týždňového trvania štúdie. V 12-mesačnej štúdii s rôznymi dávkami pramlintidu alebo placeba so súčasnými diétnymi a režimovými opatreniami bol pokles hmotnosti väčší ako 10% dosiahnutý u viac ako 40% liečených pacientov, čo je viacej ako udávajú výsledky zo štúdií s exenatidom. Nepeptidový agonista amylínu momentálne ešte nie je dostupný [39,40].

Záver

Farmakologická liečba obezity vedie k zníženiu telesnej hmotnosti a k redukcii kardiometabolických rizikových faktorov spojených s obezitou s následným znížením mortality. Doposiaľ však chýbajú dlhodobé klinické štúdie, ktoré by dokázali zníženie mortality pri podávaní antiobezitík. V súčasnosti máme na dlhodobú liečbu obezity k dispozícii iba orlistat. Prísľub nových liekov v nás živí nádej, že niektorý z nich bude účinný a najmä bezpečný v dlhodobej liečbe obezity vo všetkých vekových kategóriách.

MU Dr. Ľubomíra Fábryová, PhD.
www.metabolklinik.sk

e-mail: lfabryova@metabolklinik.sk


Zdroje

1. World Health Organization. Obesity and overweight. Fact Sheet No. 311. September 2006. Available from: http:/ / www.who.intl­mediacentre/ factsheets/ fs311/ en/ index.html.

2. Aronne LJ, Nelinson DS, Lillo JL et al. Obesity as a disease state: a new paradigm for diagnosis and treatment. Clin Cornerstone 2009; 9: 9– 29.

3. Bray GA. Medical consequences of obesity. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2583– 2589.

4. Tsigos K, Hainer V, Basdevant A et al. Obesity Management Task Force of the European Association for the Study of Obesity. Management of obesity in adults: European clinical practice guidelines. Obes Facts 2008; 1: 106– 116.

5. Tsigos C, Hainer V, Basdevant A et al. Obesity Management Task Force Európskej obezitologickej spoločnosti (European Association for the Study of Obesity) Liečba obezity u dospelých: Európske odporúčania pre klinickú prax. Diabetes a obezita 2009; 17: 10– 20.

6. Fried M, Hainer V, Basdevant A et al. Interdisciplinary European guidelines for surgery for severe (morbid) obesity. Obes Surg 2007; 17: 260– 270.

7. Fried M, Hainer V, Basdevant A et al. Interdisciplinárne európske odporúčania pre chirurgickú liečbu ťažkej obezity. Diabetes a obezita 2009; 17: 22– 28.

8. Weigle DS. Pharmacological therapy of obesity: past, present and future. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 2462– 2469.

9. Council on Pharmacy and Chemistry 1935. Dinitrophenol not acceptable for N. N. R. JAMA 1935; 105: 31– 33.

10. Smith HJ, Roche AH, Jausch MF et al. Cardiomyopathy associated with amphetamine administration. Am Heart J 1976; 91: 792– 797.

11. Gurtner HP. Aminorex and pulmonary hypertension. A review. Cor Vasa 1985; 27: 160– 171.

12. Mark EJ, Patalas ED, Chang HT et al. Fatal pulmonary hypertension associated with short‑term use of fenfluramine and phentermine. N Engl J Med 1997; 337: 602– 606.

13. Connolly HM, Crary JL, McGoon MD et al. Valvular heart disease associated with fenfluramine- phentermine. N Engl J Med 1997; 337: 581– 588.

14. Addy C, Jumes P, Rosko K et al. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of phentermine in healthy participants receiving taranabant, a novel cannabinoid‑ 1 receptor (CB1R) inverse agonist. J Clin Pharmacol 2009; 49: 1228– 1238.

15. Morgenstern LB, Wilterdink JL, Horwitz RI. Phenylpropanolamine and the risk of hemorrhagic stroke. N Engl J Med 2000; 343: 1826– 1832.

16. Haller CA, Benowitz NL. Adverse cardiovascular and central nervous system events associated with dietary supplements containing ephedra alkaloids. N Engl J Med 2000; 343: 1833– 1838.

17. Payer J, Hainer V, Ondrejka P et al. Sibutramin in obesity treatment (multicenter, open, prospective 12- month‑ long study). Vnitř Lék 2004; 50: 825– 829.

18. James WP. The SCOUT study: risk‑benefit profile of sibutramine in overweight high risk cardiovascular patients. Eur Heart J Suppl 2005; 7 (Suppl L): L44– L48.

19. Torp- Pedersen C, Caterson I, Coutinho Wet al. SCOUT Investigators. Cardiovascular responses to weight management and sibutramine in high‑risk subjects: an analysis from the SCOUT trial. Eur Heart J 2007; 28: 2915– 2923.

20. Weeke P, Andersson C, Fosbøl EL et al. The weight lowering effect of sibutramine and its impact on serum lipids in cardiovascular high risk patients with and without type 2 diabetes mellitus –  an analysis from the SCOUT lead‑ in period. BMC Endocr Disord 2010; 10: 3.

21. Finer N. Does pharmacologically induced weight loss improve cardiovascular outcome? Impact of anti‑obesity agents on cardiovascular risk factors. Eur Heart J 2005; 7 (Suppl L): L32– L38.

22. McClendon K, Riche DM, Uwaifo GI. Orlistat: current status in clinical therapeutics. Expert Opin Drug Saf 2009; 8: 724– 744.

23. Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN et al. XENical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care 2004; 27: 155– 161.

24. Sjöström L. Analysis of the XENDOS study (Xenical in the prevention of diabetes in obese subjects). Endocr Pract 2006; 12 (Suppl 1): 31– 33.

25. Rössner S, Sjöström L, Noack R et al. Weight loss, weight maintenance, and improved cardiovascular risk factors after 2 years treatment with orlistat for obesity. European Orlistat Obesity Study Group. Obes Res 2000; 8: 49– 61.

26. Bray GA. Medications for weight reduction. Endocrinol Metab Clin North Am 2008; 37: 923– 942.

27. Padwal RS, Majumdar SR. Drug treatments for obesity: orlistat, sibutramine and rimonabant. Lancet 2007; 369: 71– 77.

28. Wadden TA, Berkowitz RI, Womble LG et al. Effects of sibutramine plus orlistat in obese women following 1 year of treatment by sibutramine alone: a placebo‑ controlled trial. Obes Res 2000; 8: 431– 437.

29. Smith SR, Prosser WA, Donahue DJ et al. Lorcaserin (APD356), a selective 5- HT(2C) agonist, reduces body weight in obese men and women. Obesity 2009; 17: 494– 503.

30. Akbas F, Gasteyger A, Sjödin A et al. A critical review of the cannabinoid receptor as a drug target for obesity management. Obes Rev 2009; 10: 58– 67.

31. Gadde KM, Allison DB. Combination pharmaceutical therapies for obesity. Expert Opin Pharmacother 2009; 10: 921– 925.

32. Adis Data Information BV. Naltrexone/ Bupropion Contrave; Naltrexone SR/ Bupropion SR. Drugs RD 2010; 10: 25– 32.

33. Kopelman P, Bryson A, Hickling R et al. Cetilistat (ATL‑ 962), a novel lipase inhibitor: a 12‑week randomized, placebo‑ controlled study of weight reduction in obese patients. Int J Obes (Lond) 2007; 31: 494– 499.

34. Siddiqui NI. Incretin mimetics and DPP‑ 4 inhibitors: new approach to treatment of type 2 diabetes mellitus. Mymensingh Med J 2009; 18: 113– 124.

35. Lee M, Aronne LJ. Weight management for type 2 diabetes mellitus: global cardiovascular risk reduction. Am J Cardiol 2007; 99: 68B– 79B.

36. Svačina Š. Léčba obezity u metabolického syndromu. Vnitř Lék 2009; 55: 622– 625.

37. Bhushan R, Elkind‑ Hirsch KE, Bhushan M et al. Exenatide use in the management of metabolic syndrome: a retrospective database study. Endocr pract 2008; 14: 993– 999.

38. Moran TH, Dailey MJ. Minireview: Gut peptides: targets for antiobesity drug development? Endocrinology 2009; 150: 2526– 2530.

39. Ravussin E, Smith SR, Mitchell JA. Enhanced weight loss with pramlintide/ metreleptin: an integrated neurohormonal approach to obesity pharmacotherapy. Obesity 2009; 17: 1736– 1743.

40. Smith SR, Aronne LJ, Burns CM et al. Sustained weight loss following 12- months pramlintide treatment as an adjunct to lifestyle intervention in obesity. Diabetes Care 2008; 31: 1816– 1823.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 10

2010 Číslo 10

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Diabetická neuropatie a její léčba
nový kurz
Autoři: MUDr. Michal Dubský, Ph.D.

Mnohočetný myelom: Úvodní léčba netransplantovatelných pacientů
Autoři:

Proč v prevenci zubního kazu kartáček nestačí?
Autoři: doc. MUDr. Romana Koberová – Ivančaková, CSc.

Hypersenzitivita dentinu jako příznak poškození tvrdých zubních tkání
Autoři: MUDr. Erika Lenčová, Ph.D.

Cesta pacienta s CHOPN
Autoři: doc. MUDr. Vladimír Koblížek, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se