Genetika obezity


Genetics of obesity

Animal models and family studies led to the identification of cases of rare monogenic forms of human obesity. Rare Mendelian syndromes as Prader‑ Willi syndrome and Bardet‑ Biedl syndrome represent cases of genetically determined obesity. Genome wide linkage and classical candidate gene studies were in general unsuccessful concerning the identification of genes of common obesity. On the other hand, genome‑ wide association studies (GWAS) were found to be effective, as also variants with only a minor effect have been detected. Seventeen polygenic variants influencing body weight regulation were clearly confirmed. It is assumed that more of these variants exist and therefore they might be identified in near future by GWAS. It is possible that the size effect of some variants can be within few grams of body weight. In order to detect variants with small effect there is a need of meta‑analyses based on hundreds of thousands of individuals. Newly identified variants result in an increase of 0.06– 0.33 kg/ m2 of BMI per allele. In an adult of an average height of 170 cm, it corresponds to 173– 954 g per risk allele. It was estimated that subjects carrying 13 or more risk alleles were on average 1.46 body mass index units heavier (representing 3.7– 4.7 kg) than carriers of less than three risk alleles. Further research should be focused on a gene‑ gene interaction. An interaction of gene and environment should be statistically analyzed in adequate proband cohorts. If we are able to identify a large number of risk variants, the predisposition to a certain disease could be predicted. Currently a detailed family history has more predictive power.

Key words:
genetics –  Mendelian syndromes with obesity –  polygenic obesity –  polymorphism –  genome- wide association studies


Autoři: I. Aldhoon Hainerová
Působiště autorů: Klinika dětí a dorostu 3. lékařské fakulty UK a FN Královské Vinohrady Praha, Centrum pro výzkum diabetu, metabolismu a výživy, přednosta doc. MU Dr. Felix Votava, Ph. D.
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2010; 56(10): 1035-1042
Kategorie: Obezita 2010

Souhrn

Studie zvířecích modelů a rodin vedly k identifikaci vzácných případů monogenních forem obezity. K výlučně geneticky podmíněným obezitám patří mendelovsky děděné syndromy jako Prader‑ Williho syndrom či Bardet‑ Biedlův syndrom. Genomové vazebné studie a klasické studie kandidátních genů byly v zásadě neúspěšné, co se týče identifikace genů běžné obezity. Na druhé straně celogenomové asociační studie se ukázaly být úspěšné ohledně detekce genových variant s malým vlivem. 17 polygenních variant ovlivňujících regulaci tělesné hmotnosti bylo potvrzeno. Je zřejmé, že takovýchto variant existuje velké množství a očekává se, že budou v blízké době objeveny pomocí celogenomových asociačních studií. Je možné, že vliv ně­kte­rých variant se může pohybovat v rámci několika gramů hmotnosti. K detekci variant se slabým vlivem je zapotřebí metaanalýz založených na stovkách tisíců jedinců. Nově identifikované varianty vedou ke zvýšení BMI o 0,06– 0,33 kg/ m2 na alelu. U dospělého jedince výšky 170 cm to odpovídá 173– 954 g na rizikovou alelu. Při sledování důsledků kombinace rizikových alel na výši BMI bylo zjištěno, že jedinci se 13 a více rizikovými alelami s ohledem na obezitu byli o 1,46 BMI jednotek (představuje u dospělého jedince průměrné výšky 3,7– 4,7 kg) těžší než ti, kteří byli nositeli méně než 3 takovýchto alel. Nyní bude cílem zaměřit výzkum na sledování interakce gen‑ gen. V neposlední řadě však bude potřeba statisticky analyzovat vztah gen‑ prostředí v adekvátních souborech probandů. Pokud budeme schopni identifikovat velký počet variant, budeme moci odhadnout náchylnost k danému onemocnění. V současné době nám k tomu spíše napomáhá podrobná rodinná anamnéza.

Klíčová slova:
genetika –  mendelovsky děděné syndromy s obezitou –  polygenní obezita –  polymorfizmus –  celogenomové asociační studie

Úvod

Obezita je komplexní onemocnění způsobené interakcí genetických faktorů s faktory prostředí. Na začátku 20. století se zjistilo, že léze hypofýzy či hypotalamu vedou k obezitě, či naopak k anorexii. Později se ukázalo, že právě tyto oblasti jsou důležité v regulaci energetické bilanci ovlivněním pocitu sytosti a hladu. V roce 1956 Prader, Labhart a Willi popsali první syndrom zahrnující těžkou obezitu [1]. Na začátku 80. a v průběhu 90. let minulého století studie na dvojčatech a adoptivní studie ukázaly, že genetické faktory hrají zásadní roli v regulaci tělesné hmotnosti [2–4]. Uvádí se, že změny tělesné hmotnosti jsou až ve 40–70% determinovány genetickými faktory. Objev genu pro leptin v roce 1994 vedl k objasnění případů spojených s monogenními formami obezity [5]. Celogenomové studie vedly k identifikaci rizikových variant souvisejících s obezitou. Genetická predispozice je v mnoha případech dána mnoha polygenními variantami. Nicméně jsou to změny prostředí a chování jedince, které způsobily epidemii obezity, neboť nedošlo v průběhu několika generací ke změně genotypu [6]. Tento názor je podpořen i hypotézou úsporného genotypu [7].

Studie na dvojčatech, rodinách a adoptivní studie

Největším rizikovým faktorem pro vznik obezity u dětí a dospívajících je samotná obezita rodičů [8]. Riziko se zvyšuje zejména tehdy, pokud jsou oba rodiče obézní [9]. Ně­kte­ré studie doložily silnější vliv obezity matky než otce, což může být dáno vlivem intrauterinního prostředí [10]. Již v roce 1977 studie na dvojčatech prokázala výskyt obezity v rámci rodin. V roce 1986 Stunkard et al publikoval studii párů dvojčat (monozygotních a dizygotních) a určil u monozygotních dvojčat korelační koeficient dědičnosti tělesné váhy mezi 0,78 a 0,81 [11]. Vysoká korelace indexu tělesné hmotnosti (BMI – body mass index) demonstrovaná u jednovaječných dvojčat je srovnatelná s dědičností tělesné výšky. U dvojčat žijících odděleně byl korelační koeficient dědičnosti tělesné hmotnosti vypočítán na 0,7, což byl obdobný výsledek jako u dvojčat sdílejících stejné prostředí. Z nedávné studie na více než 3 500 párech dvojčat vyplývá fakt, že vliv genetiky na BMI se postupně zvyšuje během dětství. Odhad míry dědičnosti se zvyšuje z 0,48 ve 4 letech na 0,78 v 11 letech [12]. Podle Pietillainenové et al [13] míra dědičnosti BMI dosahuje svého vrcholu během pozdního období dospívání (0,9).

Monozygotní dvojčata jsou si velice podobná nejen svou tělesnou hmotností, avšak i distribucí tuku. Studie Boucharda a Hainera ukázaly, že jak nárůst, tak pokles hmotnosti jsou významně geneticky podmíněné [2,14]. Bouchard et al poukázal na podobnost nárůstu hmotnosti jednotlivých párů jednovaječných dvojčat při překrmování [2]. Zároveň demonstroval, že i přes stejný energetický příjem vykazovaly jednotlivé páry značné rozdíly v hmotnostním přírůstku (4,3–13,3 kg). Zajímavé bylo, že po studii se váha a jídelní chování vrátily na původní hodnoty, což potvrzuje teorii, že každý jedinec má určité váhové nastavení a organizmus se snaží každé váhové odchýlení (nárůst i pokles) vyrovnávat. Česká studie Hainera et al byla zaměřena na sledování váhových úbytků při nízkoenergetické dietě u obézních jednovaječných dvojčat a potvrdila fakt, že i váhový úbytek je geneticky předurčen [14]. Váhový úbytek a redukce tukové tkáně významně koreloval mezi jedinci jednotlivých párů, avšak výrazně se lišil mezi páry. V této studii byla zjištěna 17krát vyšší podobnost redukce tuku uvnitř párů než mezi páry. V rámci posledně zmíněné studie byla zjištěna i podobnost v hladině sérových lipidů a ve složení tukové tkáně uvnitř párů dvojčat. Na základě srovnávacích studií dvojčat žijících odděleně a společně byl vliv prostředí na vznik obezity odhadnut na 30%.

Ve studii na rodinách autoři zkoumali dědičnost BMI, kožních řas a obvodu pasu a zjistili korelační koeficient BMI mezi 0,46 a 0,60. Korelační koeficient pro tukové rozložení (obvod pasu stažený na BMI) byl nezávislý na celkovém množství tělesného tuku a dosahoval 0,29–0,48. Zásadní vliv dědičnosti na vývoj tělesné hmotnosti byl též potvrzen studiemi na adoptivních dětech [3]. Ukázalo se, že adoptované děti jsou váhově více podobné svým bio­logickým rodičům než rodičům adoptivním, i když s bio­logickými rodiči nesdílí stejné prostředí [4].

Mezi další faktory, které jsou ovlivňované dědičností, se kromě tělesné hmotnosti řadí klidový a postprandiální energetický výdej, chuťové preference tuků a sacharidů, regulace chuti k jídlu, schopnost spalovat živiny, výše hladiny hormonů, spontánní pohybová aktivita, tělesné složení a distribuce tuku. Z tohoto lze usuzovat, že ani výběr nevhodné stravy, ani fyzická inaktivita nejsou dány pouze vlivem prostředím, neboť se ukázalo, že určité genové varianty ovlivňují jak jídelní, tak i pohybové zvyklosti jedince. Způsob jedení, včetně sklonu k přejídání, či naopak jeho vědomého omezování, jsou též geneticky podmíněné (0,20–0,55) [15]. Ně­kte­ré studie se snažily určit dědičnost sledování televize, jehož míra výrazně ovlivňuje vznik obezity (zejména u dětí), ukázalo se však, že toto chování má velmi slabou složku dědičnosti [16].

Epigenetika

K epidemii obezity mohou též přispívat epigenetické změny [17,18]. Tyto epigenetické změny zahrnují metylaci a změny histonů, které mění pravděpodobnost transkripce specifických genů. K většině změn dochází prenatálně či v časném postnatálním období. Jsou zde jasné důkazy, že stav výživy matky je klíčovým faktorem vedoucím k případným epigenetickým změnám. V těhotenství se jedná o množství vitaminů, jako jsou např. foláty a vitamin B12, které ovlivňují metylaci. Moderní způsob života může ovlivnit metylaci ně­kte­rých specifických genů, které následně vedou k rozvoji obezity. Bylo zjištěno, že jednovaječná dvojčata jsou epigeneticky během časného věku nerozlišitelná. Nicméně v průběhu let dochází k rozdílům týkající se metylace deoxyribonukleové kyseliny a acetylace histonů. Tyto změny vyvolané samotným prostředím mohou u jedince ovlivňovat výši BMI.

Pandemie obezity

Dramatický nárůst prevalence obezity, který je celosvětově zaznamenán v posledních několika desetiletích, je dán zejména změnami prostředí a chování jedinců. Došlo ke změně způsobu a množství konzumované stravy a pohybové aktivity (zejména spontánní) vedoucí k pozitivní energetické bilanci. Je zvláštní, že k nárůstu tělesné hmotnosti nedochází rovnoměrně v celé populaci, nýbrž že k ještě většímu nárůstu hmotnosti inklinují jedinci již s nadváhou či obezitou. Z tohoto důvodu dochází ve společnosti k nárůstu zejména morbidních obezit. Tento fakt je zřejmě dán genetickými faktory, které nejenže regulují energetickou bilanci, a tudíž tělesnou hmotnost, ale zároveň předurčují jednotlivce k určité odpovědi na vlivy prostředí, jako je dieta či pohybová aktivita. Většina genů neovlivňuje nárůst tělesné hmotnosti přímo, ale u jedinců exponovaných specifickému prostředí zvyšuje jeho náchylnost ke zvýšení tělesné hmotnosti. Zároveň toto „toxické“ (obezigenní) prostředí ovlivňuje expresi genů podílejících se na energetické bilanci. Nositel určitých „nevýhodných“ variant se stane náchylnějším ke vzniku obezity, a to zejména v interakci s obezigenním prostředím. Proto se hovoří o genetické predispozici k rozvoji obezity.

Významnou roli v rozvoji obezity může sehrávat tzv. thrifty gen (úsporný gen), který se v průběhu dějin lidstva v důsledku hladomorů vyselektoval. Hypotéza úsporného genu byla již popsána v roce 1962 Neelem [7]. Evolučně lidský genom spíše podporuje akumulaci tukové tkáně a brání jejímu odbourávání, a proto není lidstvo proti vzniku obezity dostatečně chráněno. V době hladomorů jedinci bez úsporných variant genů vymřeli. Tím se též vysvětluje fakt, proč jsou signály nasycení slabší než signály hladu. V dnešní době, kdy je i v řadě rozvojových zemí všeobecná dostupnost potravy, není lidský genom schopen adekvátně reagovat a i v obezigenním prostředí podporuje zachování a hromadění energetických zásob.

K testování interakce genetického pozadí se změnami životního stylu včetně jídelních návyků dopomohla migrace a urbanizace. Imigranti, kteří se často přizpůsobují západnímu stylu života, více inklinují ke vzniku obezity než původní obyvatelé dané oblasti. Je známo, že určité etnické skupiny jsou náchylnější k rozvoji obezity. Strmý vzestup prevalence obezity je pozorován zejména v oblastech ostrovů Tichomoří, na ostrově Mauritius, mezi původními obyvateli Havaje, u Hispánců, Afroameričanů a u obyvatel ně­kte­rých arabských zemí. Mezi geneticky predisponované skupiny ke vzniku obezity se též řadí Pima Indiáni. Ti, kteří žijí v původní oblasti Mexika (tedy v leptogenním prostředí), nejsou obézní a nevykazují vysoký výskyt diabetes mellitus (DM) 2. typu. Naopak u Pima Indiánů žijících v obezigenním prostředí v Arizoně došlo k výraznému nárůstu jak prevalence obezity, tak DM 2. typu.

Lze konstatovat, že ve většině případů nelze obezitu dosud vysvětlit genetickými či hormonálními poruchami. Většina obézních jedinců přicházejících do endokrinologických poraden má pozitivní rodinnou anamnézu z hlediska obezity a na rozvoji obezity se tak podílí jak genetické predispozice, tak vliv prostředí. Dítě a rodič mají obdobný nejen tělesný habitus, nicméně i podobné návyky, jako je vztah k jídlu, k pohybové aktivitě, k výběru trávení volného času (včetně množství hodin strávených u televize) a k výběru typu jídla.

Onemocnění, která vznikají ryze na podkladě genetických poruch, se manifestují nezávisle na prostředí. Řadíme k nim jednak mendelovsky děděné syndromy, kde obezita je jedním fenotypickým projevem komplexního onemocnění, a jednak mutace genů ovlivňující energetickou bilanci, kde je obezita ve většině případů jediným manifestním znakem. Tyto případy se označují jako monogenní formy obezity [19].

Mendelovsky děděné syndromy spojené s obezitou

Mendelovsky děděné syndromy manifestující se obezitou se vyskytují vzácně. Doposud bylo identifikováno více než 20 genetických syndromů s mendelovskou dědičností. Obezita je jedním z projevů onemocnění, která jsou zapříčiněna genetickými poruchami či chromozomálními anomáliemi. V klinickém obraze těchto syndromů se kromě obezity často vyskytuje mentální retardace, dysmorfie a orgánově specifické vývojové vady. Dědičnost těchto syndromů je jak autozomálně dominantní a recesivní, tak vázaná na X-chromozom. U většiny z nich byl identifikován lokus chromozomální aberace, avšak dosud se nepodařilo objasnit spojitost mezi molekulární poruchou a fenotypickým projevem. Ve většině případů je produktem mutovaného genu intracelulární protein, který se exprimuje v celém těle a jehož funkce dosud není objasněna. V následující části textu jsou uvedeny ně­kte­ré z nejčastějších syndromů spojených s obezitou.

Prader-Williho syndrom (PWS) (OMIM 176270) s výskytem 1 : 25 000 se řadí mezi nejčastější syndromy spojené s obezitou. Jedinci s PWS se vyznačují sníženou aktivitou fetu, neprospíváním v prvních měsících života, muskulární hypotonií, rychlým nárůstem tělesné hmotnosti mezi 12. a 18. měsícem spojeným s hyperfagií, dysmorfií obličeje, malými dlaněmi a chodidly, mentální retardací, malým vzrůstem a hypogonadotropním hypogonadizmem. Toto autozomálně dominantní onemocnění je způsobeno chyběním otcovské chromozomální oblasti 15q11.2–q12 zapříčiněným buď delecí tohoto segmentu (75%), nebo jeho ztrátou (22%), tj. mateřskou uniparentální disomií. Endokrinopatie u PWS svědčí pro hypotalamickou poruchu, avšak etiopatogeneze tohoto onemocnění nebyla ještě objasněna. Chromozomální odchylka u PWS vede k chybění řady genů, jejichž exprese v centrálním nervovém systému u jedinců s PWS chybí. Ukazuje se, že nepřítomnost dvou genů (MAGEL2 a NDN) způsobuje abnormální vývoj hypotalamu, což může být důvodem popisované hyperfagie a následného vzniku obezity [20]. Jedince s PWS charakterizuje vysoká hladina ghrelinu (4,5krát vyšší hladiny než u stejně obézních jedinců), což je hormon žaludku a zároveň spouštěč jedení. Jeho hladina u jedinců s PWS minimálně klesá po jídle. Studie Tana et al [21] ukázala na souvislost mezi vysokými hladinami ghrelinu a hyperfagií u jedinců s PWS. Na druhé straně snížení hladin ghrelinu somatostatinem nevedlo ke zmírnění popisované hyperfagie. PWS patří mezi onemocnění, které je někdy indikováno k terapii růstovým hormonem. U ně­kte­rých pacientů s PWS se provádí bariatrická chirurgická léčba pomocí bypassu žaludku.

Mezi další syndromy manifestující se mimo jiné obezitou se řadí autozomálně recesivně děděný Bardet-Biedlův syndrom (OMIM 209900). Jeho incidence je méně než 1 : 100 000 a byl zjištěn v souvislosti s mutacemi na 14 různých chromozomových lokusech. Toto onemocnění je spojeno s časným vznikem centrální obezity, pigmentovou retinopatií či dystrofií retiny, morfologickými anomáliemi (polydaktylie, syndaktylie), abnormalitami ledvin, hypogonadizmem u chlapců, poruchami učení a mentální retardací. Klinický obraz se může výrazně u jednotlivců lišit.

Alströmův syndrom (OMIM 203800) je charakteristický obezitou, dystrofií sítnice až slepotou, dilatační kardiomyopatií, hyperinzulinemií, chronickou hyperglykemií a DM 2. typu. U ně­kte­rých jedinců je popisována hypotyreóza, malý vzrůst, hypogonadizmus u chlapců, neurosenzitivní porucha, jaterní dysfunkce a mentální retardace. Tento syndrom patří mezi autozomálně recesivní onemocnění a je zapříčiněn mutací genu ALMS 1, avšak funkce kódujícího proteinu nebyla dosud objasněna.

K dalším mendelovsky děděným syndromům patří např. Albrightova hereditární osteodystrofie s ektopickou osifikací měkkých tkání, syndrom fragilního X spojený s faciální dysmorfií, Cohenův syndrom s progredující retinochoreidální dystrofií a další. Databáze pleiotropních syndromů spojených s obezitou je k dispozici v elektronické podobě na webových stránkách Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=OMIM).

Polygenní obezita

Většina případů obezity je dána interakcí genových variant s prostředím. Je nezbytné zdůraznit, že se spíše dědí náchylnost k onemocnění než samotná nemoc. Genetické vlohy mohou buď náchylnost ke vzniku obezity zvyšovat (tzv. obezigenní geny), nebo naopak snižovat (tzv. leptogenní geny). Projev nemoci je pak určen interakcí vrozené náchylnosti s prostředím. Náchylnost ke vzniku obezity je individuální a uplatňuje se kumulativní efekt všech genetických predispozic v interakci s prostředím. „Nevýhodné“ genové varianty zejména v interakci s obezigenním prostředím podporují pozitivní energetickou bilanci, a tím dochází k nárůstu tělesné hmotnosti. Množství a frekvence genových variant (polygenní) a interakce mezi nimi a mezi geny s prostředím (zvýšený energetický příjem, snížená fyzická aktivita, stres) určují individuální náchylnost ke zvýšení tělesné hmotnosti. Definovat genetické pozadí obezity jako multifaktoriálního onemocnění je velmi složité. Nicméně se ukazuje, že polymorfizmy ně­kte­rých genů a chromozomálních oblastí mají souvislost s tělesnou hmotností či s tělesným složením, neboť ovlivňují řadu bio­logických funkcí, jako je regulace energetického příjmu, energetického výdeje, metabolizmu glukózy a lipidů, vývoj tukové tkáně, její distribuci či hladiny hormonů. Neschopnost oxidovat tuky může být predispozičním faktorem vzniku obezity. Ukazuje se, že exprese genu je často modulována samotným prostředím (např. mírou fyzické aktivity nebo příjmem určitých živin). Tento vliv lze např. doložit na variantách promotorové části genu uncoupling proteinu 3 (UCP3), které ovlivňují tělesnou hmotnost dle stupně fyzické aktivity. I přesto je často velmi složité identifikovat u jednotlivých polymorfizmů jasné molekulární mechanizmy způsobující obezitu.

Genetická analýza

Genetická analýza komplexních chorob je cílena na výzkumu kandidátních genů a na celogenomové mapování. Asociační studie kandidátních genů se zaměřují na známé geny či na geny, u kterých se předpokládá, že mají vliv na patogenezi onemocnění [22]. Více než 250 kandidátních genů či chromozomálních oblastí bylo navrženo ke studiu jejich asociace s lidskou obezitou. Studují se geny ovlivňující metabolizmus lipidů, adipogenezi, funkci mitochondrií a dýchacího řetězce, inzulinovou signalizaci, sekreci adipokinů či regulaci energetické bilance na úrovni centrálního nervového systému. Identifikované geny jsou uvedeny v Human Obesity Gene Map. V roce 2006 vyšla její poslední tištěná forma, kde bylo uvedeno 600 kandidátních genů nebo chromozomálních oblastí [22]. Je nutno zdůraznit, že v té době byla pouze u 22 genů potvrzena asociace více než 5 nezávislými studiemi. Mezi tyto geny patří PPARγ (peroxisome proliferator activated receptor γ), UCP1 (uncoupling protein 1), UCP2, UCP3, ADRB2 (β-adrenergic receptor 2), ADRB3, PLIN (perilipin), či MC4R (melanokortinový receptor 4. typu). Klasické asociační studie kandidátních genů se neukázaly zcela úspěšné v detekci nových genů s menším účinkem. Další nevýhodou je fakt, že výsledky těchto studií jsou často rozporuplné. Vysvětlením může být nejen dosažení malé statistické síly vzhledem k málo početným sledovaným souborům, ale i výrazná heterogenita souborů pacientů a jejich kontrolních jedinců (věk, pohlaví, etnikum atd.). Dále je nutné si uvědomit, že studium kandidátních genů často vychází z výsledků studia genů ze zvířecích modelů obezity, což může být poněkud zavádějící.

Celogenomové vazebné skeny (genome-wide linkage scans – GWLS) mají za cíl identifikovat chromozomální oblasti nesoucí jeden či více genů, které by byly relevantní pro daný fenotyp. Tyto skeny využívají výsledků vazebných analýz, které sledují kosegregaci genetických markerů se sledovaným fenotypem v rámci rodin či sourozeneckého páru. Následně jsou dané oblasti podrobeny detailnějšímu mapování k identifikaci kandidátního genů. Doposud tyto studie nepřinesly zcela jednoznačné výsledky [23].

Celogenomové asociační studie (genome wide association studies – GWAS) komplexních chorob využívají genotypizace běžných jednonukleotidových variant (single nucleotide polymorphism – SNP) genů umístěných v rámci celého genomu. Statisticky se zhodnocuje frekvenčního zastoupení SNP u souboru nemocných v porovnání s kontrolami. GWAS identifikující běžné varianty se ukázaly být poměrně úspěšné. Výroba SNP čipů ulehčila GWAS, což vyústilo k identifikaci genů několika komplexních onemocnění [24]. V současné době se ukazuje, že vliv známých polygenních variant na BMI je přibližně 0,03–0,5kg/m2 [25–27]. Dosud bylo identifikováno 17 genových oblastí, které mají, i když často malý, avšak opakovaně potvrzený vliv na tělesnou hmotnost [27].

Polymorfizmy ovlivňující rozvoj obezity

Ně­kte­ré fenotypické projevy jsou výsledkem kumulace polymorfizmů několika genů. Předpokládá se, že vliv jedné alely na sledovaný znak je malý. Vliv několika alel se někdy může potencovat. Zřejmě mnoho takových polygenních variant hraje roli v regulaci tělesné hmotnosti. Odhaduje se, že celkový počet genů s pouze malým efektem přesahuje 100. Je možné si představit, že dolní hranice takového vlivu může být vysoce pod 100 g. Nicméně pokud je jedinec nositelem mnoha polygenních variant, které vedou k navýšení tělesné hmotnosti, může dojít ke vzniku obezity. Varianta tudíž bude častěji detekovaná u obézních než u neobézních jedinců [28]. Je jasné, že každý obézní jedinec bude nositel jiného složení takovýchto variant. Uveďme si na ně­kte­rých vybraných polymorfizmech jejich dopad na tělesnou hmotnost.

Kódující oblast MC4R genu obsahuje kromě mutací způsobujících obezitu též 2 polymorfizmy s vlivem na tělesnou hmotnost. Jedná se o Val103Ile a Ile251Leu. Oba tyto polymorfizmy jsou negativně asociovány s obezitou [29–33]. BMI nositelů těchto polymorfizmů je v porovnání s homozygotními nositeli majoritní alely mírně sníženo. Frekvence heterozygotní varianty Val103Ile (rs2229616) je 2–9% [29]. Odhadem může dojít ke snížení BMI o 0,48kg/m2 [29]. Tato negativní asociace byla následně potvrzena jednak ve velké epidemiologické studii se 7 937 jedinci [31] a jednak dalšími dvěma metaanalýzami s 55 195 jedinci [32,33].

Vliv Ile251Leu (rs52820871) na tělesnou hmotnost byl analyzován na 16 797 jedincích evropského původu. Frekvence minoritní alely se u obézních a neobézních jedinců pohybovala od 0,41 do 1,21% a byla asociována se sníženým BMI. Metaanalýza též potvrdila protektivní vliv Ile251Leu varianty na tělesnou hmotnost (OR 0,52) [34].

Recentní analýza spojující několik celogenomových asociačních skenů (16 876 jedinců) nalezla signifikantní asociaci mezi polymorfizmem rs17782313 (T/C), který mapuje 188kb před kandidátním genem MC4R, a množstvím tělesného tuku a rizikem obezity [35]. Nález byl potvrzen na 60 352 dospělých jedinců, 5 988 dětí a 660 rodin. Každá kopie minoritní C alely rs17782313 souvisela s navýšením BMI o 0,22kg/m2, tzn. asi 760 g. Je možné předpokládat, že jeho vliv na regulaci tělesné hmotnosti je zprostředkován ovlivněním exprese MC4R.

FTO (fat mass and obesity associated) gen byl objeven v roce 2007 při hledání kandidátních genů DM 2. typu [36,37]. Po adjustaci na BMI bylo zjištěno, že asociace k DM 2. typu byla díky vyššímu BMI u případů s DM ve srovnání s kontrolními jedinci bez DM. Vliv tohoto genu na tělesnou hmotnost byl dále potvrzen na 13 souborech čítající celkem 38 759 jedinců. A alela varianty rs9939609 (intron 1, T/A) souvisí se zvýšeným rizikem vzniku obezity o 31%. Až u 16% dospělých jedinců je tato riziková varianta v homozygotní formě. Při porovnání jedinců bez rizikové alely s jedinci s oběma rizikovými alelami se zjistilo, že váhový rozdíl mezi skupinami činil asi 3 kg.

GWAS studie na obézních dětech a dospívajících dále identifikovala 6 SNP v rámci FTO genu, které vykazovaly silnou asociaci s obezitou. Ukázalo se, že vliv FTO genu se projeví u jedinců starších 7 let. Ve stejné studii nebyla prokázána asociace mezi FTO genovými variantami a energetickým příjmem či tělesnou aktivitou [38]. Nicméně u dospělých jedinců se ukázalo, že zde existuje asociace mezi rizikovými variantami FTO genu a zvýšeným energetickým příjmem [39–41], sníženým pocitem sytosti [41], ale neprokázala se asociace s energetickým výdejem [39,40] či tělesnou aktivitou [38,42]. Mezi 190 dětmi a dospívajícími se ukázalo, že ti, kteří byli nositeli minimálně jedné rizikové alely FTO genu, vykazovali epizody ztráty kon­troly nad jedením častěji než jedinci bez rizikové alely. Dále jedinci s rizikovou alelou si častěji vybírali potraviny s vyšším obsahem tuku [43]. Též se zjistilo, že homozygotní nositelé rizikové alely genů pro FTO a INSIG2 (insulin induced gene 2) dosáhli nejnižšího váhového poklesu při redukci [44].

Homozygotní forma minoritní alely SNP rs7566605 (G/C), jež se nachází v blízkosti INSIG2 genu, signifikantně asociovala s rizikem obezity jak u dětí, tak u dospělých. CC rizikový genotyp způsobil vzestup BMI asi o 1 jednotku [45]. Na druhé straně nedávná metaanalýza čítající 74 345 jedinců asociaci s obezitou nepotvrdila. Nicméně je možné, že asociace je prokazatelná pouze u extrémních případů obezity [46].

Více než 150 000 jedinců bylo zahrnuto v analýzách několika GWAS (tab. 1). Bylo odhaleno 29 variant na 11 chromozomálních oblastech. U FTO, MC4R, brain derived neurotrophic factor gene (BDNF) a SH2B adaptor protein 1 gene (SH2B1) genů byla potvrzena jejich asociace s obezitou [25]. Metaanalýza 15 GWAS zaměřená na BMI (32 387 jedinců) byla rozšířena o „Genetic Investigation of ANthropometric Traits“ consortium. Silná asociace byla znovu potvrzena pro geny FTO a MC4R, dále bylo identifikováno 6 nových lokusů. Mnoho z těchto lokusů je lokalizováno v blízkosti genů, které jsou exprimovány v centrálním nervovém systému zejména v hypotalamu, což dokládá roli hypotalamu i v etiopatogenezi běžných forem obezity.

Tab. 1. Polymorfizmy ovlivňující tělesnou hmotnost. Upraveno podle [51].
Polymorfizmy ovlivňující tělesnou hmotnost. Upraveno podle [51].
NEGR1 – neuronal growth factor regulator 1, SEC16B – SEC16 homolog B (S. cerevisiae), RASAL2 – RAS protein activator like 2, TMEM18 – transmembrane protein 18, INSIG2 – insulin induced gene 2, SFRS10 – splicing factor arginine/ serine-rich 10, ETV5 – ets variant 5, DGKG – diacylglycerol kinase gamma, GNPDA2 – glucosamine-6-phosphate deaminase 2, PRL – prolaktin, PTER – phosphotriesterase related, BDNF – brain derived neurotrophic factor, MTCH2 – mitochondrial carrier homolog 2, BCDIN3D – BCDIN3 domain containing, FAIM2 – Fas apoptotic inhibitory molecule 2, SH2B1 – SH2B adaptor protein 1, ATP2A1 – ATPase Ca++ transporting, cardiac muscle, fast twitch 1, FTO – fat mass and obesity associated, MAF – v-maf musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog, NPC1 – Niemann‑Pick disease type C1, MC4R – melanocortin 4 receptor, CHST8 – carbohydrate (N-acetylgalactosamine 4-0) sulfotransferase 8, KCTD15 – potassium channel tetramerisation domain containing 15

V poslední době byla získána řada důkazů pro souvislost variability v počtu kopií genů (copy number variation – CNV) s obezitou [47]. CNV jsou opakované úseky v délce od 1 kb. Uvažuje se o tom, že ovlivňují regulaci sousedících genů. Častá CNV spojená s obezitou (delece 45 kb) je umístěna v blízkosti neuronal growth regulator 1 gene (NEGR1). Další studie jsou nezbytné k objasnění molekulárního mechanizmu.

Genové polymorfizmy a redukce tělesné hmotnosti

Odpověď na redukci tělesné hmotnosti se mezi jednotlivci velmi liší, což je též dáno genetickou variabilitou, jak potvrdily výše uvedené studie na dvojčatech [2,14]. V souborném referátu bylo nalezeno 17 genových polymorfizmů, které ovlivňovaly výši hmotnostního poklesu či jeho udržení při různých redukčních režimech, které zahrnovaly jak dietní intervenci, tak farmakoterapii a léčbu pomocí bariatrické chirurgie [48]. Ukazuje se, že geny asociované s obezitou, tedy s akumulací tuku, jako je např. gen FTO, se nemusí uplatňovat při hmotnostní redukci. Je též zřejmé, že genové polymorfizmy ovlivňující hmotnostní redukci se mnohdy liší od těch, které ovlivňují udržení hmotnostní redukce. Tak je v poslední době např. studován vliv genových polymorfizmů na redukci hmotnosti a její udržení po léčbě velmi přísnými nízko­energetickými dietami (very low energy diet – VLED). Bylo prokázáno, že polymorfizmy genů uncoupling proteinů (UCP2 a UCP3), které ovlivňují energetický metabolizmus, významně souvisejí s výší redukce tukové tkáně v odpověď na léčbu VLED [49]. Na druhé straně polymorfizmy genu perilipinu ovlivňují udržení hmotnostní redukce u pacientů léčených iniciálně VLED [50].

Zkratky

  • ADRB –β adrenergic receptor 2
  • BDNF – brain derived neurotrophic factor gene
  • BMI – index tělesné hmotnosti (body mass index)
  • CNV – počet kopií genu (copy number variation)
  • DM – diabetes mellitus
  • FTO – fat mass and obesity associated
  • GWLS – celogenomové vazebné skeny (genome-wide linkage scans)
  • GWAS – celogenomové asociační studie (genome wide association studies)
  • INSIG2 – insulin induced gene 2
  • MC4R – melanokortinový receptor 4. typu
  • NEGR1 – neuronal growth regulator 1
  • OMIM – Online Mendelian Inheritance in Man
  • PLIN – perilipin
  • PPARG – peroxisome proliferator activated receptorγ
  • PWS – Prader Williho syndrom
  • SH2B1 – SH2B adaptor protein 1 gene
  • SNP – jednonukleotidová varianta (single nucleotide polymorphism)
  • UCP – uncoupling protein
  • VLED – nízkoenergetické diety (very low energy diet)

Podpořeno MSM V2 0021620814.

MU Dr. Irena Aldhoon Hainerová, Ph.D.
www.fnkv.cz
e-mail: ihainer@hotmail.com


Zdroje

1. Prader A, Labhart A, Willi H. Ein Syndrom von Adipositas, Kleinwuchs, Kryptorchismus und Oligophrenie nach Myatonieartigem Zustand im Neugeborenenalter. Schweiz Med Wschr 1956; 86: 1260– 1261.

2. Bouchard C, Tremblay A, Després JP et al. The response to long‑term overfeeding in identical twins. N Engl J Med 1990; 322: 1477– 1482.

3. Stunkard AJ, Sørensen TI, Hanis C et al. An adoption study of human obesity. N Engl J Med 1986; 314: 193– 198.

4. Stunkard AJ, Harris JR, Pedersen NL et al. The body‑mass index of twins who have been reared apart. N Engl J Med 1990; 322: 1483– 1487.

5. Zhang Y, Proenca R, Maffei M et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 1994; 372: 425– 432.

6. Taubes G. As obesity rates rise, experts struggle to explain why. Science 1998; 280: 1367– 1368.

7. Neel JV. Diabetes mellitus: “thrifty” genotype rendered detrimental by “progress”? Am J Hum Genet 1962; 14: 353– 362.

8. Reilly JJ, Armstrong J, Dorosty AR et al. Early life risk factors for obesity in childhood: cohort study. Br Med J 2005; 330: 1357.

9. Whitaker RC, Wright JA, Koepsell TD et al. Characteristics of children selecting low‑ fat foods in an elementary school lunch program. Arch Pediatr Adolesc Med 1994; 148: 1085– 1091.

10. Magnusson PK, Rasmussen F. Familial resemblance of body mass index and familial risk of high and low body mass index. A study of young men in Sweden. Int J Obes Relat Metab Disord 2002; 26: 1225– 1231.

11. Stunkard AJ, Sørensen TI, Hanis C et al. An adoption study of human obesity. N Engl J Med 1986; 314: 193– 198.

12. Haworth CM, Carnell S, Meaburn EL et al. Increasing heritability of BMI and stronger associations with the FTO gene over childhood. Obesity (Silver Spring) 2008; 16: 2663– 2668.

13. Pietiläinen KH, Kaprio J, Rissanen A et al. Distribution and heritability of BMI in Finnish adolescents aged 16y and 17y: a study of 4 884 twins and 2 509 singletons. Int J Obes Relat Metab Disord 1999; 23: 107– 115.

14. Hainer V, Stunkard AJ, Kunesová M et al. Intrapair resemblance in very low calorie diet‑induced weight loss in female obese identical twins. Int J Obes Relat Metab Disord 2000; 24: 1051– 1057.

15. Rutherford J, McGuffin P, Katz RJ et al. Genetic influences on eating attitudes in a normal female twin population. Psychol Med 1993; 23: 425– 436.

16. Plomin R, Corley R, Carey G et al. Individual differences in television viewing in early childhood: nature as well as nurture. Psychol Sci 1990; 1: 371– 377.

17. Haemer MA, Huang TT, Daniels SR. The effect of neurohormonal factors, epigenetic factors, and gut microbio­ta on risk of obesity. Prev Chronic Dis 2009; 6: A96.

18. Newnham JP, Pennell CE, Lye SJ et al. Early life origins of obesity. Obstet Gynecol Clin North Am 2009; 36: 227– 244.

19. Hainerová I. Obesity based on mutation of genes involved in energy balance. Čas Lék Česk 2007; 146: 240– 245.

20. Caqueret A, Yang C, Duplan S et al. Looking for trouble: a search for developmental defects of the hypothalamus. Horm Res 2005; 64: 222– 230.

21. Tan TM, Vanderpump M, Khoo B et al. Somatostatin infusion lowers plasma ghrelin without reducing appetite in adults with Prader‑ Willi syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 4162– 4165.

22. Rankinen T, Zuberi A, Chagnon YC et al. The human obesity gene map: the 2005 update. Obesity (Silver Spring) 2006; 14: 529– 644.

23. Saunders CL, Chiodini BD, Sham P et al. Meta‑analysis of genome‑ wide linkage studies in BMI and obesity. Obesity (Silver Spring) 2007; 15: 2263– 2275.

24. Frayling TM. Genome‑ wide association studies provide new insights into type 2 diabetes aetiology. Nat Rev Genet 2007; 8: 657– 662.

25. Thorleifsson G, Walters GB, Gudbjartsson DF et al. Genome‑ wide association yields new sequence variants at seven loci that associate with measures of obesity. Nat Genet 2009; 41: 18– 24.

26. Loos RJ, Lindgren CM, Li S et al. Common variants near MC4R are associated with fat mass, weight and risk of obesity. Nat Genet 2008; 40: 768– 775.

27. Hinney A, Hebebrand J. Three at one swoop! Obes Facts 2009; 2: 3– 8.

28. Hinney A, Hebebrand J. Polygenic obesity in humans. Obes Facts 2008; 1: 35– 42.

29. Geller F, Reichwald K, Dempfle A et al. Melanocortin‑4 receptor gene variant I103 is negatively associated with obesity. Am J Hum Genet 2004; 74: 572– 581.

30. Stutzmann F, Vatin V, Cauchi S et al. Non‑ synonymous polymorphisms in melanocortin‑4 receptor protect against obesity: the two facets of a Janus obesity gene. Hum Mol Genet 2007; 16: 1837– 1844.

31. Heid IM, Vollmert C, Hinney A et al. Association of the 103I MC4R allele with decreased body mass in 7937 participants of two population based surveys. J Med Genet 2005; 42: e21.

32. Young EH, Wareham NJ, Farooqi S et al. The V103I polymorphism of the MC4R gene and obesity: population based studies and meta‑analysis of 29 563 individuals. Int J Obes (Lond) 2007; 31: 1437– 1441.

33. Wang D, Ma J, Zhang S et al. Association of the MC4R V103I Polymorphism With Obesity: A Chinese case‑ control study and metaanalysis in 55,195 individuals. Obesity (Silver Spring) 2010; 18: 573– 579.

34. Stutzmann F, Vatin V, Cauchi S et al. Non‑ synonymous polymorphisms in melanocortin‑4 receptor protect against obesity: the two facets of a Janus obesity gene. Hum Mol Genet 2007; 16: 1837– 1844.

35. Willer CJ, Speliotes EK, Loos RJ et al. Six new loci associated with body mass index highlight a neuronal influence on body weight regulation. Nat Genet 2009; 41: 25– 34.

36. Frayling TM, Timpson NJ, Weedon MN et al. A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity. Science 2007; 316: 889– 894.

37. Scott LJ, Mohlke KL, Bonnycastle LL et al. A genome‑ wide association study of type 2 diabetes in Finns detects multiple susceptibility variants. Science 2007; 316: 1341– 1345.

38. Hakanen M, Raitakari OT, Lehtimäki T et al. FTO genotype is associated with body mass index after the age of seven years but not with energy intake or leisure‑time physical activity. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1281– 1287.

39. Speakman JR, Rance KA, Johnstone AM. Polymorphisms of the FTO gene are associated with variation in energy intake, but not energy expenditure. Obesity (Silver Spring) 2008; 16: 1961– 1965.

40. Cecil JE, Tavendale R, Watt P et al. An obesity‑associated FTO gene variant and increased energy intake in children. N Engl J Med 2008; 359: 2558– 2566.

41. Wardle J, Carnell S, Haworth CM et al. Obesity associated genetic variation in FTO is associated with diminished satiety. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 3640– 3643.

42. Jonsson A, Renström F, Lyssenko Vet al. Assessing the effect of interaction between an FTO variant (rs9939609) and physical activity on obesity in 15,925 Swedish and 2,511 Finnish adults. Diabetologia 2009; 52: 1334– 1348.

43. Tanofsky‑ Kraff M, Han JC, Anandalingam K et al. The FTO gene rs9939609 obesity‑ risk allele and loss of control over eating. Am J Clin Nutr 2009; 90: 1483– 1488.

44. Reinehr T, Hinney A, Toschke AM et al. Aggravating effect of INSIG2 and FTO on overweight reduction in a one‑year lifestyle intervention. Arch Dis Child 2009; 94: 965– 967.

45. Herbert A, Gerry NP, McQueen MB et al. A common genetic variant is associated with adult and childhood obesity. Science 2006; 312: 279– 283.

46. Heid IM, Huth C, Loos RJ et al. Meta‑analysis of the INSIG2 association with obesity including 74, 345 individuals: does heterogeneity of estimates relate to study design? PLoS Genet 2009; 5: e1000694.

47. Sha BY, Yang TL, Zhao LJ et al. Genome‑ wide association study suggested copy number variation may be associated with body mass index in the Chinese population. J Hum Genet 2009; 54: 199– 202.

48. Hainer V, Zamrazilová H, Spálová J et al. Role of hereditary factors in weight loss and its maintenance. Physiol Res 2008; 57 (Suppl 1): S1– S15.

49. Yoon Y, Park BL, Cha MH et al. Effects of genetic polymorphisms of UCP2 and UCP3 on very low calorie diet‑induced body fat reduction in Korean female subjects. Biochem Biophys Res Commun 2007; 359: 451– 456.

50. Soenen S, Mariman EC, Vogels N et al. Relationship between perilipin gene polymorphisms and body weight and body composition during weight loss and weight maintenance. Physiol Behav 2009; 96: 723– 728.

51. Hinney A, Vogel CI, Hebebrand J. From monogenic to polygenic obesity: recent advances. Eur Child Adolesc Psychiatry 2010; 19: 297– 310.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 10

2010 Číslo 10

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Příběh jedlé sody
nový kurz
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Všechny kurzy
Kurzy Soutěž Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se