Paraneoplastický tromboembolický syndróm ako prvý príznak zhubného ochorenia


Paraneoplastic thromboembolic syndrome as the first sign of a malignant disease

We describe the paraneoplastic thromboembolic syndrome in venous and arterial (coronary, cerebral, peripheral) systems and in the heart (paraneoplastic endocarditis). We emphasise that the syndrome may signal presence of an occult malignant disease that, at that time, might be treatable.

Key words:
paraneoplastic thromboembolic syndrome – early diagnosis of malignant diseases


Autoři: M. Žuffa
Působiště autorů: Interné oddelenie Liptovskej nemocnice s poliklinikou Liptovský Mikuláš, Slovenská republika, prednosta prim. MUDr. Viliam Iľanovský
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2010; 56(1): 49-52
Kategorie: Přehledné referáty

Souhrn

Opísali sme paraneoplastický tromboembolický syndróm vo venóznom, artériovom (koronárnom, cerebrálnom, periférnom) riečisku a v srdci (paraneoplastická endokarditída). Upozornili sme na to, že môže signalizovať okultné zhubné ochorenie, ktoré je v tej dobe neraz aj vyliečiteľné.

Kľúčové slová:
paraneoplastický tromboebolický syndróm – včasná diagnostika zhubných ochorení

Úvod

Na trombotický syndróm u zhubných ochorení upozornil už v roku 1865 Trouseau, Miller et al [1]. V roku 1967 zistili, že u 50 chorých so zhubným ochorením mal len jeden všetky hemokoagulačné vyšetrenia negatívne. Paraneoplastický tromboebolický syndróm je podmienený:

  1. generáciou trombínu, ktorá je navodená tkanivovým faktorom
  2. priamou aktiváciou faktoru X nádorovým prokoagulantom
  3. nepriamo aktivitou monocytov, ktoré exprimujú tkanivový faktor
  4. vplyvom vlastných tumorových buniek a ich mediátorov

Nie je to len paraneoplastický syndróm v užšom slova zmysle ako hyperkoagulácia, hyperosmolarita, polyglobúlia, hyperviskozita a iné, ktoré navodzujú trombotizáciu, ale potencujú ho aj dobre známe následky celkových ťažkých ochorení (dehydratácia, denutrícia, hypomobilita, postoperatívne stavy, infekt). Nezanedbateľný je vplyv chemoterápie, rádioterápie a paraneoplastickej zápalovej komponenty. Aktivita aterotrombotických ložísk je prokoagulačným tlakom malignómov facilitovaná.

V našej veľkej skupine chorých (1 693) so zhubnými ochoreniami patriacimi do kompetencie vnútorného lekárstva, hospitalizovaných v rokoch 1963–1982 (pri vtedajších vyšetrovacích možnostiach, ale s 90% pitvanosťou) sme zistili paraneoplastický syndróm u 282 a z toho malo 60 % tromboembolickú paraneopláziu [2]. Na našom nekroptickom súbore (4 139) od roku 1963 do roku 1977 sme dokázali, že tromboembolická choroba u zhubných ochorení je signifikantne častejšia ako u všetkých pitvaných [3]. V tejto našej práci by sme chceli upozorniť na to, že paraneoplastický tromboembolický syndróm môže byť nielen prvým, ale aj včasným príznakom zhubného ochorenia a pri jeho predvídavom hodnotení môže byť dôležitým pre včasnú diagnózu.

Paraneoplastický tromboembolický syndróm venózneho pôvodu

Tento syndróm je najlepšie známy. Postihuje povrchové aj hlboké žily končatín a brucha, často s letálnym zakončením pulmonálnou embolizáciou. Mimoriadne môže byť zapríčinený DIC alebo tvorbou doštičkového trombu na hniezde nádorových buniek. Imunitné reakcie hostiteľa na malignóm sú nie zanedbateľné. Často je prvým klinickým príznakom zhubného ochorenia. Charakteristický je tým, že sa často opakuje, mení miesta, ukáže sa v nezvyčajnej lokalizácii (na hornej končatine, na nevarikóznej žile) a je rezistentný na bežnú liečbu. Treba pripomenúť, že základné Virchowovo trias o intravaskulárnej trombotizácii môže byť potencované aj paraneoplastickými pôsobkami.

Na včasný paraneoplastický tromboembolický syndróm vo venóznom riečisku upozornil už v roku 1949 Edwards [4]. Väčšina autorov si myslí, že tento syndróm v priebehu zhubného ochorenia je nepriaznivý a jeho recidíva môže nepriamo informovať aj o stave základného ochorenia. Výskyt sa udáva pri okultnom malignóme v 15–20 %. Pľúcna embolizácia nemusí vždy byť prejavom finálnej komplikácie. Wessler a Iin v roku 1964 [5] upozornili na to, že takúto trombotizáciu zapríčiňujú hlavne hlienotvorné karcinómy zažívacej trubice, čo sa vždy v nasledovných rokoch nepotvrdilo. Oster dokazoval [6], že karcinómy tela a chvosta pankreasu sú proti hlave trombogennejšie, lebo majú viac hlienotvorných fokusov.

Vo veľkom súbore našich chorých [2] sme našli tento syndróm ako včasný príznak ochorenia u 16 pacientov (onkohematologické ochorenia 6krát, karcinóm žalúdka 5krát, karcinóm kolorektálny 2krát, karcinóm pľúc, pankreasu a žlčníka po 1krát). Ako prvý príznak ochorenia u 22 pacientov (onkohematologické ochorenia 5krát, karcinóm pľúc a žalúdka po 5krát, karcinóm kolorektálny 3krát, karcinóm pankreasu 2krát, Grawitzov tumor a karcinóm cholecysty po 1krát). Hospitalizovali sme v roku 1978 v dezolátnom stave 57-ročného muža s malígnou histiocytózou, ktorý mal pred rokom supreficiálnu tromboflebitídu. Po nasadení adekvátnej liečby žil v dobrom stave ešte 6 rokov.

Paraneoplastický tromboembolický syndróm v artériovom riečisku

V našej starej štúdii paraneoplastických syndrómov [2] sme pred 20 rokmi upozornili na to, že trombotické deje pri zhubných ochoreniach sa nevyskytujú len vo venóznom povodí, ale čo je menej známe, aj v artériovom. Pri závažnom poškodení hlavne koronárnej alebo cerebrálnej cirkulácie môžu ohrozovať pacienta aj na živote. Pochopiteľne rýchlejší prúd krvi v tepnách trombotickú tendenciu redukuje.

Trombotizácia koronárneho riečiska

Akútny infarkt myokardu (AIM) v súvislosti so zhubným ochorením sa objavil najprv v onkohematologickej literatúre [7]. Aj nasledovní autori ho dávali do súvislosti s poruchami koagulácie a leukostázy [8,9]. V poslednej dobe sa uvažuje aj o promyelocytárnych proteolytických pôsobkoch, ktorých prokoagulačný efekt nevýhodne potencuje kyselina transretinová [10]. Publikácie o AIM a zhubných ochorení v priebehu solídnych neoplázií sú zriedkavejšie a pochádzajú hlavne z juhovýchodnej Ázie [11–13]. Japonský autori, sústredení okolo Ogawu, po svojich rozsiahlych klinických aj nekroptických štúdiách vyhlásili zhubné ochorenie za rizikový faktor pre AIM [11]. Lindhal et al za takýchto okolností skúmali okrem hemokoagulačných porúch aj zápalovú aktivitu [14]. Podobný názor majú aj poľskí pneumologovia [15]. Rozsiahle štúdie uskutočnili izraelskí pracovníci, grupujúci sa pri Naschitzovi [16]. Za okultný malignóm považovali taký, ktorý sa diagnostikoval nie skôr ako 2 roky po AIM. Najčastejšie ho našli pri kolorektálnom karcinóme. Tieto svoje poznatky publikovali v najprominentnejších svetových časopisoch bez nápadnejšej odozvy u nás. Od tej doby sa na túto tému objavilo len málo prác [12,13,17]. Hobson et al uvažujú o tom, že u nevysvetliteľných koronárnych restenóz v stentoch by mohol byť v pozadí zhubný nádor [20].

Náš pohľad na možnú koronárnu trombotizáciu paraneoplastickej genézy sa zvýraznil hlavne vtedy, keď sme liečili v roku 1982 na koronárnej jednotke 40-ročnú ženu, ktorá 5 mesiacov predtým porodila zdravé dieťa a po 2 rokoch bola hospitalizovaná s generalizovaným kolorektálnym karcinómom. V rokoch 1996–2002 sa liečilo na našom oddelení 15 512 pacientov. V tej dobe malo diagnostikovaných 448 AIM a 490 zhubné ochorenie. Ich koincidencia bola štatisticky významná. Z nich u 17 išlo o súvislosť možnú, u 38 pravdepodobnú. U tých chorých, kde bola diagnóza AIM stanovená pred diagnózou zhubného ochorenia, bolo 70 %. Najčastejšími zhubnými ochoreniami boli malignómy zažívacieho traktu [19].

Trombotizácia cerebrálneho riečiska

K tejto problematike nenájdeme v literatúre skoro žiadne súborné práce. Väčšinou ide o kazuistiky, v ktorých autori vyzdvihujú len rôzne neurologické syndrómy zväčša fokálneho typu, ktoré hodnotia ako cievnu mozgovú príhodu (CMP) ischemickú, len neskôr diagnostikujú zhubné ochorenie, ktorého úspešnou liečbou obyčajne regreduje aj neurologická symptomatolgia. Pravdepodobne takéto prvé 3 kazuistiky uverejnili v roku 1982 Hickey et al [20]. Podrobnejšie sme sa o takýchto starších kazuistikách zmienili v predchádzajúcich publikáciách. Išlo opakovane o karcinómy ovária, uteru, prsníka, pankreasu, prostaty a pľúc. U ďalších 2 chorých so zhubným ochorením pľúc a prsníka sa uvažuje o paraneoplastickom katastrofickom antifosfolipidovom syndróme [22]. Vlani na túto tému uverejnili prácu Taccome et al, ktorá sa opiera o vyšetrenie 5 106 chorých s CMP, z ktorých 16 % malo zhubné ochorenie. Zistili, že u 0,4 % bola CMP prvým príznakom ochorenia. Z nich ani polovica nemala rizikové faktory aterosklerózy. Najčastejšie to boli malignómy prsníka a pľúc. V závere upozorňujú, že ak vznikne CMP z nejasných príčin, treba myslieť na okultnú neopláziu [23]. Nová je aj kazuistika 54-ročného muža s Hodgkinovou chorobou, u ktorého ako prvý príznak ochorenia bola recidivujúca trombóza mozgových splavov [24]. Nedávno rakúski neurologovia opísali skupinu 1 247 chorých s CMP, u ktorých sa v 12 % našlo zhubné ochorenie. Odlišovali sa od ostatných len nápadnými poruchami hemokoagulácie. Najčastejšie išlo o neoplázie urogenitálne a gastrointestinálne [25].

Prehliadli sme si chorobopisy nášhooddelenie za roky 2000–2004 (10 229 pa-cientov). 74 chorých malo koinciden­ciu zhubného ochorenia a CMP. U 19 z nich bola korelácia možná, u 21 pravdepodobná. U 24 chorých sa nenašiel ani jeden známy rizikový faktor aterosklerózy. Najčastejšie sme našli malignómy tráviaceho traktu. U niektorých chorých mohla byť CMP prvým príznakom zhubného ochorenia [21].

Trombotizácia periférnych artérií

Vo svetovej literatúre je málo kazuistík o paraneoplastickej trombotizácii periférnych artérií. Prvú pozornosť v tomto smere (roku 1969) si zasluhuje publikácia Friedmanovho kolektívu, ktorí liečil 32-ročnú ženu s ťažkými ischémiami, pre ktoré museli postupne amputovať prsty na horných a dolných končatinách. Po 2 rokoch zistili karcinóm uteru. Rádioterapia progresiu malignómu zablokovala a stabilizovala sa aj arteriopatia. Podobný klinický obraz videli aj pri karcinóme prsníka [26]. Push et al liečili chorého s progresívnou arteriopatiou na dolných končatinách vedúcou k ich amputácii, v pozadí ktorej stál karcinóm pankreasu [27]. Naschitz et al videli pacienta s okluzívnou arteriopatiou pri okultnom malignóme, ktorá sa prejavovala progresívnou intermitentnou klaudikáciou [28]. Opísaná bola aj paraneoplastická oklúzia ilickej artérie [29]. V minulom storočí sme našli ešte 8 podobných kazuistík. Nedávno africký autori liečili pacientku s ťažkou arteriopatiou, pri ktorej nakoniec diagnostikovali generalizovaný tumor neznámeho primárneho ložiska [30].

U našich 1 694 pacientov so zhubným ochorením sme našli trombotizáciu v artériovom riečisku pri okultnom karcinóme cholecysty a pľúc. U známych neoplastických ochorení žalúdka, žlčníka, pankreasu, hrubého čreva, obličky a pľúc sa zistila trombotizácia hlavne v dolných končatinách, vždy s výraznou klinickou symptomatologiou [2].

Trombotizácia v srdci

Tento syndróm reprezentuje paraneoplastická (trombotická nebakteriálna) endokarditída, len s celkom výnimočným postihnutím nástenného endokardu. Hoci tromboembolický syndróm pri paraneoplastickej endokarditíde ako prvý príznak zhubného ochorenia opísal už v roku 1955 Adams [31], tento „evergreen“ medicínskej literatúry sa rozoberá v početných kazuistikách až dodnes [32], aj keď jej diagnóza echokardiografiou by nemala byť problémom, ale je [33]. My sme na takýto prvý príznak malignómu upozornili už v rokoch 1969 [34], 1970 [35] a 1972 [36]. Staré názvy (endocarditis marantica, terminalis, cachecticorum) sú pri tejto problematike neaktuálne, lebo sme túto endokarditídu videli podobne ako iní autori aj u pacientov s dobrou výživou a dokonca obéznych.

Vzhľadom na to, že za posledné polstoročie sa jednoznačne dokázala tromboembolická aktivita paraneoplastickej endokarditídy, objavilo sa za tú dobu množstvo publikácií o tom, ako embolizácia z postihnutých chlopní môže byť prvým príznakom okultného zhubného ochorenia. Poškodenie chlopní sa lokalizuje hlavne v ľavom srdci, a preto emboly končia prevážne v mozgu, slezine, obličke a dolných končatinách. Zriedkavejšie v srdci a črevách a horných končatinách, celkom výnimočne v sietnici, koži, hypofýze, jazyku a penise. Takáto endokarditída môže zapríčiniť obehovú dekompenzáciu pri raritne sa vyskytujúcich veľkých vegetáciách na chlopniach alebo vzácne po embolizácii do koronárnej artérie. V početných prácach, ktoré sa opierajú o nekropsie, je AIM dosť častý, neraz aj bezprostrednou príčinou smrti. My sme videli v minulosti niekoľko takýchto chorých, z ktorých citujeme aspoň jednu kazuistiku [37]. Pri vzácnom postihnutí pľúcnej chlopne môžu emboly zasiahnuť aj malý obeh a to isté platí aj pri extrémne vzácnom poškodení všetkých chlopní [38]. V posledných rokoch sa ukazuje, že paraneoplastická endokarditída je nielen degeneratívnym poškodením chlopní s trombotickými depozitami, ale že môže byť aj aktívnym prejavom autoimunitných reakcií na malignóm s evidentnou mezenchymálnou zápalovou reakciou. Videli sme za takýchto okolností 55-ročnú chorú, ktorá mala pri nekropsii perzistujúci thymus [37]. Na tieto prevratné etiopatogenetické faktory upozornili už v roku 1944 Allen a Sirota [39] a neskôr sme ich mohli potvrdiť aj my [40,41], hoci dodnes sú o tom len ojedinelé zmienky. Paraneoplastická endokarditída môže nasadnúť aj na chlopne, ktoré boli predtým alterované (napr. reumokarditídou), a naopak, môže sa aj sekundárne infikovať.

V našej malej nekroptickej skupine 81 chorých so zhubným ochorením sme mali paraneoplatickú endokarditídu v 5,1 %. Vo veľkom súbore 2 557 pitvaných pre zhubné ochorenie (Katedra patologickej anatómie LF UK v Bratislave) sme ju našli len v 1,3 %. Z toho u 0,8 % mala evidentné embolizácie do veľkého obehu, ktoré boli často prvou a neraz aj letálnou komplikáciou okultnej neoplázie [42]. Štúdie o paraneoplastickej endokarditíde sme zhrnuli vo viacerých publikáciách, v ktorých sme sa snažili podtrhnúť jej embolickú aktivitu (proti starým názorom o jej klinickej bezvýznamnosti), a neraz aj ako dôležité memento pred nesprávnou diagnózou. Najčastejšie sme ju videli pri zhubných ochoreniach pľúc a zažívacieho traktu.

Na tému paraneoplastických tromboembolických syndrómov publikovali mnohí prominentní československí odborníci [43–52]. Ich práce boli zaujímavé, podnetné a niekedy aj originálne.

Záver

Nespočetné publikácie o paraneoplastickom tromboembolickom syndróme poukazujú na to, že podozrenie na paraneopláziu sa má vysloviť hlavne vtedy, ak pacient nemá všeobecne známe riziká tromboembólie. Po vyšetrení onkomarkerov treba hľadať okultné zhubné ochorenie, ktoré paradoxne aj pri búrlivej paraneoplastickej reakcii môže byť lokalizované. Orientačné hemokoagulačné vyšetrenie je nedostatočné. S istotou sa potvrdí paraneoplázia len po jej vymiznutí pri úspešnej liečbe malignómu. Nezabudnime na to, že paraneoplastická tromboembolická aktivita môže facilitovať aj manifestácie iných ochorení s trombotickým potenciálom.

Doručeno do redakce: 13. 5. 2009

Přijato po recenzi: 12. 10. 2009

MUDr. Milan Žuffa, CSc.

e‑mail: zuffa@centrum.sk


Zdroje

1. Miller S, Sanches‑Avalos J, Stefanski T et al. Coagulation disorders in cancer. Clinic and laboratory study. Cancer 1967; 20: 1452.

2. Žuffa M, Kubančok J, Rusnák I et al. Early paraneoplastic syndrome in medical oncology: Clinico‑pathological analysis 1,694 patients treated over 20 years. Neoplasma 1984; 31: 231.

3. Žuffa M, Kubančok J, Horváth A. The thromboembolic disease as paraneoplastic syndrome. Neoplasma 1982; 29: 241.

4. Edwards E. Migratory thrombophlebitis associated with carcinoma. N Engl J Med 1949; 240: 1131.

5. Wessler S, Iin ET. The experimental hypercoagulable state induced by factor X. Lab Clin Med 1944; 108: 344.

6. Oster WM. Thrombophlebitis and cancer. Angiology 1976; 27: 577.

7. Lisker SA, Finkelstein D, Brody J et al. Myocardial infarction in acute leukemia: Report of case in a young man. Arch Intern Med 1967; 119: 768.

8. Sharma S, Marini D. Acute myocardial infarction with chronic myelogenous leukemia. Ann Hematol 1996; 72: 152.

9. Jachmann‑Jahn U, Comelly OH, Laufs U et al. Acute anterior myocardial infarction as a first manifestation acute myeloid leukemia. Ann Hematol 2001; 80: 677.

10. Lou Y, Mai W, Jin J. Simultaneous presentation and acute promyelocytic leukemia Ann Hematol 2006; 85: 409.

11. Ogawa A, Kanda T, Sugihara S et al. Risk factor of myocardial infarction in cancer patients. J Med 1995; 25: 221.

12. Chinen K, Kurosumi M, Ohkura Y et al. Sudden unespected death in patient with malignancy: clinicopathological study of 28 autopsy cases. Pathol Res Pract 2006; 202: 869.

13. Minai FN, Monen A. Paraneoplastic syndrome of renal carcinoma. J Coll Phys Sus Pak 2006; 16: 81.

14. Lindhal HK, Sendset PM, Abildagaard D. Indices hypercoagulation in cancer as compared with those acute inflamation and acute infarction. Haemostasis 1990; 20: 253.

15. Ramiszewski P, Slodkowska J, Czepek P. Zawal miesnia sercovega ako pryczyna chorych leczonnych z powodu drobnokomorkowiego raka pluca. Pneumol Alergol Pol 1999; 67: 62.

16. Nashitz JE, Yeshurn D, Abrahamson J. Ischemic heart disease precipitated by occult cancer. Cancer 1992; 69: 2712.

17. Sengoku S, Sengoku K, Kohn J et al. Four cases noncardiac surgery after PTCA. Masui 1995; 40: 253.

18. Hobbson AR, McKenzie DP, Kunadian VP et al. Malignancy: an unrecognosided risk factor for coronary stent thrombosis. J Invasion Cardiol 2008; 20: E120.

19. Žuffa M, Devečka D, Rusnák I et al. Myocardial infarction paraneoplastically facilitated? Bratisl Lek Lis 2005; 160: 324.

20. Hickey WF, Garnick MB, Henderson IC et al. Primary cerebral venous thrombosis in patients with cancer – a rarely paraneoplastic syndrome. Report of tree cases and review of the literature. Am J Med 1982; 18: 94.

21. Žuffa M, Moyš A, Ujcová B. Ischemická cievna príhoda mozgová paraneoplasticky facilitovaná? Slov Lek 2008; 18: 94.

22. Igegushi H, Ono S, Ueda A et al. Catastrophic antiphosfolipid syndrome associated with malignancies. Lupus 2007; 15: 59.

23. Taccome PS, Jeanquette SM, Blecie SA. First ever stroke as initial presentation of systemic cancer. J Stroke Cerebrovasc Dis 2008; 17: 169

24. Reggerone S, Traverse‑Glehen A, Derex L. Recurrent cerebral venous thrombosis revealing paraneoplastic angiitis in Hodgkin lymphoma. J Neurooncol 2008; 89: 195.

25. Stefan O, Verra N, Otto B et al. Stroke in cancer patients: a risk factor analysis. J Neurooncol 2009; 25: 12.

26. Friedman SA, Biennstock H, Richter IH. Malignancy and arteriopathy. Angiology 1969; 20: 136.

27. Push JH, Koch W, Wegener W et al. Paraneoplastische Syndrome in innere Medizin. Med Welt 1976; 27: 2372.

28. Naschitz JE, Yesthurun D, Abrahamson J. Arterial occlusive disease in cancer. Am Heart J 1992; 124: 738.

29. Aboyans W, Lacroix P, Cornu E et al. Paraneoplastic arterial thrombosis: a propos 2 cases. Arch Mal Coeur Vaiss 1996; 86. 1297.

30. Zakraoui H, Fenische S, Chekils S et al. Paraneoplastic digital necrosis: a case report. Tunis Med 2007; 85: 532.

31. Adams R. Case report of the Massachusetts General Hospital. N Engl J Med 1955; 253: 1030.

32. Nagano N, Morin FJ, Joyal D et al. Acute myocardial infarction and limb ischemia as a manifestation of nonbacterial thrombotic endocarditis. J Thorac Cardiovasc Surg 2009; 137: 1278.

33. Frazer G, Laing R, Lamont D. Non‑bacterial thrombotic endocarditis with negative transesophageal echocardiogram. N Z Med J 2005; 1018: U1589.

34. Žuffa M, Kubančok J, Kučerová B et al. Embolizing paraneoplastic endocarditis as a first manifestation an occult malignoma (a case report). Neoplasma 1969; 16: 451.

35. Žuffa M, Kubančok J, Burda K. Náhla príhoda brušná ako prvý príznak okultného maligného nádoru s embolizujúcou paraneoplastickou endokarditídou. Vnitř Lék 1970; 24: 393.

36. Messerschmidt I, Kubančok J, Žuffa M. Cerebrálna embolizácia pri okultnom malignóme žalúdka s paraneoplastickou endokarditídou. Cs Neurol 1972; 35: 213.

37. Žuffa M, Kubančok J, Dúbravka M. Embolizing paraneoplastic endocarditis with lethal myocardial infarction (description of a case). Neoplasma 1970; 17: 565.

38. Laco J, Steiner I, Havel E. Non bacterial thrombotic endocarditis involving all four cardiac valves. Pathol Res Pract 2008; 204: 757.

39. Allen AC, Sirota JR. The morphogenesis and significance of degenerative verrucal endocarditis (terminal endocarditis, endocarditis simplex, nonbacterial thrombotic endocarditis). Am J Path 1944; 20: 1025.

40. Horváth A, Žuffa M, Lehotský E. Embolizujúce trombotické nebakteriálne endokarditídy pri karcinómoch pankreasu. Bratisl Lek Lis 1966; 47: 196.

41. Žuffa M, Kubančok J, Horváth A. Paraneoplastic endocarditis. Neoplasma 1972; 19: 141.

42. Žuffa M. Výskyt paraneoplastickej endokarditídy. Bratisl Lek Lis 1970; 54: 45.

43. Schubertová J. Žilní trombóza jako první příznak skrytého asymptomatického zhoubného onemocnění. Cas Lek Ces 1969; 108: 117.

44. Hrubišková K. Poruchy hemokoagulácie a hemostázy. Martin: Osveta, s. 92.

45. Ondriaš F, Slugeň I, Valach A. Malignant tumours and embolizing paraneoplastic endocarditis. Neoplasma 1985; 32: 135.

46. Hromec A, Okrucká A. Zmeny v hemostáze ako jedna z paraneoplastických prejavov. Bratisl Lek Lis 1988; 89: 577.

47. Klabusay L. Klinický význam paraneoplastického syndrómu. Vnitř Lék 1989; 35: 237.

48. Opat P. Biologické aspekty paraneoplastických syndrómů. Vnitř Lék 1991; 37: 810.

49. Karetová D. Trombotické komplikace u pacientů se zhoubními nemocemi. Vnitř Lék 2000; 46: 715.

50. Malý J, Blažek M, Bláha M et al. Změny hemostázy u maligních onemocnění. Vnitř Lék 2002; 48: 614.

51. Steiner I. Nebakteriání trombotická endokarditis – studium 171 případů. Cesk Patol 1993; 29: 58.

52. Adam Z, Chalupová C, Tomášek J et al. Systémové a paraneoplastické projevy zhoubních onemocnění. Vnitř Lék 2007; 53: 284.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství
Článek Recenze

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 1

2010 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: Prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Familiární transthyretinová periferní polyneuropatie
Autoři: MUDr. Radim Mazanec, Ph.D.

Diabetes mellitus a kardiovaskulární riziko, možnosti jeho ovlivnění
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se