Cancer and deep vein thrombosis – editorial
Cancer patients with thrombosis and haemorrhagy are a particular problem. They have an increased risk of deep vein thrombosis and pulmonary embolism, and they’re more prone to bleeding from anticoagulant therapy. So it really is a dilemma. Clinical research has shown that prevention and initial therapy can consist of subcutaneous low-molecular-weight heparin for an initial period, followed by long‑term anticoagulant therapy.
Key words: cancer – deep vein thrombosis – long‑term anticoagulant therapy
Autoři: J. Malý Působiště autorů: II. interní klinika Lékařské fakulty UK a FN Hradec Králové, přednosta prof. MUDr. Jaroslav Malý, CSc Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2010; 56(1): 11-13 Kategorie: Editorialy
Nádorová onemocnění jsou komplikována krvácivými i trombotickými komplikacemi. Příčiny změn hemostatické rovnováhy jsou různorodé a vyplývají z povahy nádorového onemocnění, změn provázejících komplikace nádorových onemocnění a z faktorů, které provázejí agresivní léčbu nádorových onemocnění. Nádorové choroby představují jasné riziko žilních tromboembolií a nemocní s nádory jsou plně indikováni k prevenci žilní trombózy a plicní embolie především nízkomolekulárními hepariny.
Klíčová slova: nádory – žilní tromboembolie – nízkomolekulární hepariny
Nádorová onemocnění jsou komplikována krvácivými i trombotickými komplikacemi. Příčiny změn hemostatické rovnováhy jsou různorodé a vyplývají z povahy nádorového onemocnění, změn provázejících komplikace nádorových onemocnění, z faktorů, které provázejí agresivní léčbu nádorových onemocnění. Změny hemostázy v průběhu nádorových onemocnění jsou známy a sledovány více než 100 let. Trousseau popsal již v roce 1865 vzájemnou souvislost mezi nádorovými onemocněními a žilní tromboembolií (VTE). Šlo o případ nemocného s nádorem žaludku a phlegmasia alba dolens [1]. Zdá se však, že přes staletí tradovaný první popis žilní tromboembolie s malignitou existuje práce ještě o 40 let starší, ve které na stejnou souvislost upozorňuje Boulliaud [2].
Žilní tromboembolická nemoc na jedné straně signalizuje možnou malignitu, ale druhé straně často provází a komplikuje rozpoznanou malignitu. Zvýšené riziko žilní trombózy se projevuje i ve zvýšeném výskytu tromboembolické nemoci a nepoznaná malignita je závažným získaným rizikovým faktorem VTE. Při pitvě nemocných s prokázanými nádorovými chorobami se nachází až v 50 % žilní či méně často arteriální tromboembolie [3]. Získaný trombofilní stav u nádorových chorob je potencován dalšími přidruženými rizikovými faktory, jako jsou operace, chemoterapie či imobilizace. Riziko VTE je u nádorových nemocných vyšší než u nenádorové populace. Riziko žilní trombózy se zvyšuje 7krát u nemocných ve středním věku se současným nádorovým onemocněním [4].
V patogenezi žilních tromboembolizmů u nádorových onemocnění hrají roli především tyto faktory [5]:
Aktivace hemostázy u nemocných s malignitou byla důkladně zkoumána a na zvýšení molekulárních ukazatelů hemostázy poukázal již Kakkar v roce 1994. Potvrdil statisticky významné zvýšení tkáňového faktoru, trombin‑antitrombinových komplexů, fragmentů protrombinu a aktivitu faktoru VII [6] (tab. 1).
jp_34511_f_1
Závažné riziko VTE představuje chemoterapie a hormonální terapie. Podle Levina [7] byla četnost VTE, před operací nádorů i po ní, při následné chemoterapii cytostatiky 8,8 % a při současné chemoterapii a hormonální léčbě 4,9 %. Saphner et al v roce 1991 [8] při předoperační chemoterapii měli četnost VTE 0,8 % a při současné chemoterapii a hormonální terapii 2,8 %. Pokud nemocní nebyli před operací léčeni chemoterapií, nezjistil přítomnost VTE. Týž autor prokázal, že operační zákrok zvyšuje riziko VTE. Operační zákrok s následnou chemoterapií představuje 3,8 %, tromboembolie a současná hormonální léčba zvyšuje riziko na 8,0 %. Samotná operace zvyšuje riziko na 0,4 % a samotná hormonální léčba s operací na 2,3 % [9]. Protinádorová terapie má rozdílné riziko VTE v závislosti na intenzitě léčby. Při chemoterapii nádorů prsu v časné fázi je VTE v 0,2 %, při chemoterapii a hormonální terapii již v 1–2 %. Kombinace s cisplatinou zvyšuje riziko na 8–18 %, kombinace s fluorouracilem na 15–17 %. Thalidomid je velmi trombogenní a jeho podání představuje riziko VTE 20–40 %. Vysoké riziko je při podání inhibitorů angiogeneze, při podání erytropoetinu a vysokých, hlavně pulzních dávek kortikoidů [10,11].
Při výpočtu pravděpodobností VTE dle Geneva skóre je aktivní malignita závažným prognostickým faktorem [12] (tab. 2, 3).
jp_34511_f_2
jp_34511_f_3
K orientaci při zvažování profylaxe u interních a onkologických nemocných se využívají pomocné tabulky či elektronické skórovací systémy, např. pomocná tabulka se semikvantitativním zhodnocením rizik VTE dle Kuchera [13], kde je opět aktivní nádorové onemocnění s vysokým prognostickým skóre.
VTE představuje nepříznivý prognostický faktor přežití u pacientů s diagnostikovaným nádorem:
Zvýšené riziko VTE se projevuje i ve zvýšeném výskytu žilních tromboembolií a nepoznaná malignita je závažným získaným rizikovým faktorem VTE. Při pitvě nemocných s prokázanými nádorovými chorobami se nachází až v 50 % žilní či méně často arteriální tromboembolie. Získaný trombofilní stav u nádorových chorob je potencován dalšími přidruženými rizikovými faktory, jako jsou operace, chemoterapie či imobilizace. Riziko VTE je u nádorových nemocných vyšší než u nenádorové populace. Riziko žilní trombózy se zvyšuje 7krát u nemocných ve středním věku se současným nádorovým onemocněním.
Nejčastější formou maligního nádoru provázeného úmrtím na plicní embolii je rakovina plic. Je to způsobeno také častým výskytem rakoviny plic.
Nádorové choroby představují jasné riziko VTE a nemocní s nádory jsou plně indikováni k prevenci žilní trombózy a plicní embolie. Farmakologická prevence pomocí nízkomolekulárních heparinů (LMWH) snižuje u nemocných s nádorovými chorobami mortalitu z 32 % na 19 %. Prevence VTE tromboembolie u maligních onemocnění odpovídá doporučení pro nemocné ve vysokém riziku žilní tromboembolie [14].
Ve studii CLOT [15] byly sledovány recidivy žilních tromboembolií u prolongované léčby. Byl porovnáván efekt dlouhodobé sekundární profylaxe nízkomolekulárním heparinem a warfarinem u nemocných s žilní trombózou při nádorovém onemocnění. Otázkou bylo, zda je LMWH efektivnější než warfarin. Léčba byla v obou větvích prolongována na 3 měsíce . Warfarin byl v plné léčebné dávce a LMWH byl snížen po dobu 3 měsíců na 75 %. Cílem byly recidivy žilních tromboembolií, četnost závažného krvácení a úmrtí. Bylo randomizováno 678 nemocných, rozdělených podle věku, pohlaví a typu nádoru. Ve skupině, kde byla prováděna prolongovaná léčba 75% dávkou LMWH (dalteparin), byla statisticky významně nižší četnost žilních tromboembolizmů (p < 0,0017). Relativní riziko žilní tromboembolie pokleslo o 52 %. Nebyl větší počet úmrtí a krvácivé komplikace byly srovnatelné (12 %). Podle této studie je dlouhodobá léčba LMWH pro nemocné s žilními tromboemboliemi a nádorovými chorobami přínosná.
jp_34511_f_4
Ve studii FAMOUS [16] byl podáván dalteparin 5 000 IU proti placebo (1krát denně/1 rok) u pacientů s pokročilým nádorem. Výsledky neukázaly signifikantní zlepšení přežití v 1 roce od randomizace, ale ve 2. a 3. roce bylo zlepšení přežití v podskupině pacientů s lepší prognózou (přeživší 17 měsíců od randomizace).
Ve studii MALT [17] byl podáván nadroparin (dávka dle hmotnosti) vs placebo (2krát a následně 1krát denně) u pacientů s neléčitelným solidním tumorem. LMWH příznivě ovlivnil přežití pacientů s neléčitelným solidním tumorem, přičemž střední doba přežití pacientů u skupiny s nadroparinem byla 8 měsíců a ve skupině placebové 6,6 měsíců. U nemocných s lepší prognózou (přežití nad 6 měsíců) byla střední doba přežití ve skupině s nadroparinem 15,4 měsíců proti placebu: 9,4 měsíců.
Není prokázáno, že by LMWH měl protinádorový účinek, ale studie prováděné na zvířatech prokazují, že po LMWH dochází k redukci metastáz a angioneogeneze [18,19].
Zásady profylaxe VTE u nemocných s nádorovými chorobami je možné shrnout takto:
Práce byla podpořena výzkumným záměrem MZO 00179906.
Doručeno do redakce: 7. 7. 2009
prof. MUDr. Jaroslav Malý, CSc.
www.fnhk.cz
e‑mail: maly@lfhk.cuni.cz
1. Trousseau A. Phlegmasia alba dolens. In: J. B. Balliére et al. Anonymous Médical de Hotel‑Dieu de Paris. Paris 1865 : 652–695.
2. Bouillaud SD. Obliteration des veines et de son influence sur la formation des hydropisies partielles: consideration sur la hydropisies passive et general. Arch Gen Med 1823; 1 : 188–204.
3. Büller H, TenCate JW. Primary venous thromboembolism and cancer screening. Editorial. N Engl J Med 1998; 338 : 1221–1222.
4. Malý J, Dulíček P, Blažek M et al. Trombofilní stavy – laboratorní a klinická diagnostika. Interv Akut Kardiol 2007; 6 (Suppl B): B11–B16.
5. Prandoni P, Samama MM. Risk stratification and venous thromboprophylaxis in hospitalized medical and cancer patients. Brit J Haematol 2008; 141 : 587–597.
6. Kakkar VV. Prevention and management of venous thrombosis. Br Med Bull 1994; 50 : 871–903.
7. Levine M. Treatment of Thrombotic Disorders in Cancer Patients. Haemostasis 1997; 27 (Suppl 1): 38–43.
8. Prins MH. Cancer and thrombosis. Proc. Symposium Deep vein thrombosis. State of the art – Geneve 1999.
9. Widimský J, Malý J, Eliáš P et al. Doporučení diagnostiky, léčby a prevence plicní embolie, verze 2007. Vnitř Lék 2008; 54 (Suppl 1): S25–S72.
10. Malý J, Dulíček P, Penka M et al. Prevence žilní tromboembolické nemoci ve vnitřním lékařství a v neurologii. Vnitř Lék 2006; 52 (Suppl 1): 63–67.
11. Prandoni P et al. Deep vein thrombosis and the incidence of subsequent symptomatic cancer. N Engl J Med 1992; 327 : 1128–1233.
12. Le Gal G, Righini M, Roy PM et al. Prediction of pulmonary embolism in the emergency department: the revised Geneva score. Ann Intern Med 2006; 144 : 165–171.
13. Kucher N, Koo S, Quirit R et al. Electronic alert to prevent venous thromboembolism among hospitalized patients. N Engl J Med 2005; 352 : 969–972.
14. Hirsh J, Guyatt G, Albers GW et al. American College of Chest Physicians. Evidence‑based clinical practice guidelines (8th ed). Executive summary. Chest 2008; 133 (Suppl): 71S–109S.
15. Lee AY, Levine MN, Baker RI et al. Randomized Comparison of Low‑Molecular-Weight Heparin versus Oral Anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer (CLOT) Investigators. Low‑molecular‑weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003; 349 : 146–153.
16. Kakkar AK, Levine MN, Kadziola Z et al. Low molecular weight heparin, therapy with dalteparin, and survival in advanced cancer: the fragmin advanced malignancy outcome study (FAMOUS). J Clin Oncol 2004; 22 : 1944–1948.
17. Klerk CP, Smorenburg SM, Otten HM et al. The effect of low molecular weight heparin on survival in patients with advanced malignancy. J Clin Oncol 2005; 23 : 2130–2135.
18. Niers TM, Di Nisio M, Klerk CP et al. Prevention of catheter‑related venous thrombosis with nadroparin in patients receiving chemotherapy for hematologic malignancies: a randomized, placebo‑controlled study. J Thromb Haemost 2007; 5 : 1878–1882.
19. Kakkar AK. Current use of venous thromboembolism prophylaxis in cancer patients. Clin Adv Hematol Oncol 2009; 7 : 231–233.
20. Malý J. Délka antikoagulační léčby a riziko recidiv u TEN – editorial. Vnitř Lék 2007; 53 : 629–631.
21. Meyer G, Marjanovic Z, Valcke J et al. Comparison of low‑molecular‑weight heparin and warfarin for the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with cancer: a randomized controlled study. Arch Intern Med 2002; 162 : 1729–1735.
Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova
Nemáte účet? Registrujte se
Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.
