Intervenční zákroky u jedinců s myeloproliferativními chorobami – prevence a léčba poruch hemostázy

Souhrn

Přes mnohaletý výzkum patogeneze krvácivých a trombotických stavů a snahu identifikovat rizikové faktory poruch hemostázy nebylo z pohledu klinické praxe zatím dosaženo uspokojivých výsledků. V naší práci se zabýváme incidencí, patogenezí, klinickými projevy a rizikovými faktory poruch hemostázy u jedinců s myeloproliferativními chorobami. Intervenční zákroky jsou spojeny s větší morbiditou a mortalitou. Cílem práce je formulovat doporučení o zajištění chirurgických zákroků s vizí snížení rizik krvácení a trombózy.

Klíčová slova:
myeloproliferativní onemocnění – trombóza – krvácení – intervenční zákrok

Úvod

Myeloproliferativní onemocnění (MPD)jsou předmětem léčby nejen z pohledu poruchy krvetvorby, ale i z pohledu poruch hemostázy, které tyto choroby mohou provázet. Velmi zajímavý je fakt, že tyto změny v krevním srážení jsou nejen různě vyjádřené u jednotlivých onemocnění patřících do MPD, ale také v rámci jedné klinické jednotky. Poruchy se vyskytují jak v plazmatické části koagulace, tak zejména v primární hemostáze a jsou různé tíže. Navíc u ně­kte­rých nemocných se vyskytuje krvácivá diatéza, u ně­kte­rých trombotická, někdy obě najednou a někteří nemocní tyto problémy nemají vůbec. Během vývoje nemoci se může také koagulační nález měnit, např. při progresi hepatomegalie a koagulopatie z ní vyplývající. Protože poruchy krevního srážení jsou častou příčinou morbidity a mortality, a to zejména v souvislosti s intervenčními zákroky, zabýváme se v našem článku poruchami hemostázy u MPD s cílem formulovat na základě dostupné literatury a vlastních zkušeností postup při chirurgických zákrocích.

Incidence

Přesnou incidenci krvácivých a trombotických komplikací je jak u pravé polycytemie (PV), tak u esenciální trombocytemie (ET) obtížné určit [1,2]. Po zhodnocení publikovaných prací, které se věnují této problematice, lze však říci, že výskyt trombotických komplikací (arteriálních, venózních a v oblasti mikrocirkulace) převládá nad krvácivými, a to jak při manifestaci choroby, tak i v jejím průběhu [3]. Frekvence výskytu poruch hemostázy je ukázána v tab. 1 [4].

Podle ně­kte­rých recentních prací je však výskyt komplikací v době stanovení diagnózy nižší, což je vysvětlováno lepší (časnější) diagnostikou [5], nicméně výskyt komplikací během sledování zůstává stejný, což je naopak odrazem faktu, že přes pokroky v léčbě nedošlo k zásadnímu ovlivnění výskytu těchto příhod.

Patogeneze

V patogenezi krvácivých a trombotických příhod se mohou uplatňovat změny ve všech krevních elementech. Komplexně se změnami hemostázy (krvácení, trombóza) zabývá Landolfi et al [6].

1. zvýšení hematokritu, počtu erytrocytů: Vztah mezi trombózou, hematokritem a in vitro parametry viskozity + faktoru tkáňové perfuze je komplexní. Vyšší hematokrit a počet erytrocytů vedou ke zvýšení viskozity krve a k zhoršení tkáňové perfuze [7], což spolu se zvýšením saturace kyslíkem vede ke zpomalení průtoku, zejména v mozkových cévách.
2. trombocytemie: Zvýšení trombocytů je považováno za rizikový faktor pro trombotické příhody, zejména v počtech od 400 do 700 × 10⁹/l. Proto také redukce počtu trombocytů pod 400 × 10⁹/l vede ke snížení výskytu trombóz [8,9]. Je otázkou, do jaké míry se však na snížení výskytu trombóz podílí tromboredukce či současná myelosuprese [10]. Trombocytemie, zejména > 1 500 × 10⁹/l, vede k získanému von Willebrandovu syndromu (vWS) a k zvýšenému riziku krvácení. Získaný von Willebrandův syndrom je charakterizován ztrátou velkých multimerů, což má za následek snížení funkce von Willebrandova faktoru (vWF). Měření antigenu vWF (vWF:Ag) či aktivity F VIII (F VIII:C) může být proto v normě [11]. Stanovení funkce vWF dává patologické výsledky – např. stanovení vWF:RCo (ristocetinový kofaktor vWF) či vWF:CB (collagen binding assay). Jedinci s MPD (PV a ET) a s poruchami mikrocirkulace mají zkrácený poločas přežívání krevních destiček, zvýšení b-tromboglobulinu (b-tg), destičkového faktoru 4 (PF4) a hladiny trombomodulinu, zvýšený výdej tromboxanu B2 (TxB2). Nasazení aspirinu vede nejen k úpravě klinických příznaků, ale i laboratorních [12].
3. trombocytopatie: Porucha funkce trombocytů je častým nálezem. Byly popsány následující změny: získaný „storage pool deficiency“ [13], změny v metabolizmu kyseliny arachidonové vedoucí k patologické tvorbě tromboxanu A [14,15]. Dochází též ke změnám destičkových receptorů. U ET i PV může dojít ke snížení Gp Ib a Gp IIb/IIIa [16,17]. Průkaz těchto změn (průtokovou cytometrií) nevede však k přesnější identifikaci sklonu ke krvácení či trombóze. Byla pouze popsána korelace mezi zvýšenou expresí Gp IV a rizikem arteriální trombózy [17]. Změny primární hemostázy popisuje velmi instruktivně ve svém článku Michiels [18]. Při funkčním vyšetření trombocytů – měření agregace – je nejčastějším nálezem patologická agregace po adrenalinu (absence sekundární vlny), zvýšení prahu pro ADP. Normální bývá agregační odpověď po kyselině arachidonové a kolagenu. Agregační vyšetření však bohužel neidentifikuje jedince s vyšším rizikem krvácení či trombózy (při průkazu snížené, nebo naopak zvýšené agregace) [13,19,20]. Hodnocení funkce trombocytů lze provést také pomocí PFA-100 (platelet function analyzer, Dade Behring). Také zde dochází k prodloužení časů po adrenalinu [21]. Vyšetření pomocí PFA-100 se jeví jako rychlé vyšetření funkce trombocytů [22].
4. aktivace leukocytů: Můžeme prokázat známky aktivace leukocytů (CD11b, zvýšení AF, buněčné elastázy a myeloperoxidázy) [23]. Průtokovou cytometrií lze detekovat zvýšení agregátů destiček s leukocyty a byla popsána dokonce korelace mezi zvýšeným počtem těchto agregátů a trombózami v oblasti mikrocirkulace. Vlastní leukocytóza představuje rizikový faktor pro trombózu u nemocných s PV [24]. Proto snížení počtu leukocytů vede ke snížení trombotických komplikací [10,24].

Klinické projevy

Mezi typické klinické projevy u jedinců s ET patří tromboembolické nebo hemoragické příhody nebo obojí u jednoho pacienta. Jsou u jednotlivých pacientů nepředvídatelné a laboratorní nálezy nekorelují s mírou rizika. Koagulopatie je pravděpodobně multifaktoriální etiologie s poruchami, které vedou k dysbalanci prokoagulačních a antikoagulačních mechanizmů [25].

Trombózy se vyskytují jak v oblasti venózní, arteriální, tak v oblasti mikrocirkulace. Celkově převládají trombotické příhody v oblasti arteriální nad venózními trombózami [2,4]. Cerebrovaskulární trombózy, trombózy věnčitých tepen a trombózy ve venózní oblasti jsou častější u PV než ET, u ET jsou naopak častější poruchy mikrocirkulace [2]. Mezi trombózami ve venózní oblasti je velký výskyt trombóz v tzv. neobvyklé lokalizaci (abdominální oblast, CNS) [26–30], kromě výskytu hluboké žilní trombózy na dolní končetině a plicní embolie [31]. U trombóz v. portae či Budd‑Chiariho syndromu je nález MPD velký (až 50 % případů) [27], zejména u mladých jedinců. Proto je velmi důležité v těchto situacích držet hodnoty trombocytů v normě. Proto je výhodná dostupnost léku, který není cytostatikem, a to Thromboreductinu^® (anagrelid, AOP Orphan). Velmi nápomocný je v terapii Thromboreductinem^® i pečlivě vedený registr [32], kde jsou data o účinnosti a bezpečnosti této terapie. Přínos hematologa v terapii Budd‑Chiariho syndromu je uvedena i ve Vnitřním lékařství [33]. Poruchy mikrocirkulace – bolesti hlavy, parestezie či erytromelalgie – jsou častější u ET než u PV. Někteří nemocní trpí tranzientními neurologickými komplikacemi, přechodnými poruchami vidění. Problémy vymizí po nasazení aspirinu a snížení počtu trombocytů pod 400 × 10⁹/l [12]. Zde také u mladých jedinců je lékem volby výše uvedený Thromboreductin^®. U jedinců s PV a trombocytemií zvýšený hematokrit a celková viskozita krve zhoršují projevy mikrocirkulární ischemie a trombóz ve větších žilách či arteriích. Snížení hematokritu signifikantně snižuje riziko arteriální a žilní trombózy ve velkých žilách, ale není prevencí mikrovaskulárních problémů.

Krvácení u ET a PV se projevuje zejména slizničním a kožním krvácením, ekchymózami, epistaxí, krvácením do dásní, u žen dochází k meno‑ a metroragiím [34]. Krvácivé projevy se často manifestují při vyšších hodnotách trombocytů a požití aspirinu [35]. Takto dochází např. k těžkým krvácením do gastrointestinálního traktu [36]. Jak již bylo uvedeno, trombocytemie může vést u MPD k získanému von Willebrandovu syndromu (2. typu) [37,38], který pak vede ke krvácivým projevům [39]. Byly popsány i případy získané hemofilie.

Rizikové faktory

Mezi rizikové faktory (RF) pro trombózu patří věk, osobní anamnéza trombózy, rizikové faktory kardiovaskulárních chorob, vrozené a získané trombofilní stavy.

Věk

Je obecně RF pro venózní tromboembolizmus (VTE) [40] a také u PV dochází k trombotickým komplikacím v závislosti na věku (1,8 případů na 100 pacientů/rok u jedinců mladších 40 let věku, zatímco u jedinců > 70 let věku je výskyt 5,1 na 100 pacientů/rok) [41]. Největší epidemiologická studie z roku 2003 prokázala, že riziko cerebrovaskulárních příhod je u nemocných starších 60 let 8,6krát větší než u mladších nemocných [42].

Osobní anamnéza (OA)

Je jasným nezávislým RF pro trombózu. Tato anamnéza společně s věkem je základem pro stratifikaci nemocných dle míry rizika a k zvážení zahájení cytoreduktivní terapie. Osobní anamnéza trombózy zvyšuje téměř 5krát riziko recidivy trombózy a spolu s věkem (nad 60 let) dokonce 17,3krát [42].

Rizikové faktory pro kardiovaskulární choroby

Kouření, arteriální hypertenze, vyšší cholesterol, cukrovka přispívají k riziku arteriálního tromboembolizmu, nutno však zdůraznit, že jednotlivé práce a studie nepřikládají jednotlivým faktorům stejný význam. Riziko arteriální trombózy stoupá zejména při kumulaci těchto faktorů. V epidemiologické studii ECLAP (European Collaboration on Low‑Dose aspirin in Polycythemia Vera), která byla analyzována [24], bylo hodnoceno 1 636 jedinců s PV (sledovaných 2,7 roku/± ± 1,3 roku). Studie prokázala, že kromě věku a OA trombotické komplikace se i ostatní rizikové faktory mohou podílet na výskytu kardiovaskulární morbidity a mortality [42]. Z 1 638 pacientů s PV mělo 205 jedinců trombózu. Jedinci s arteriální hypertenzí měli zvýšené (statisticky nevýznamné) riziko arteriální trombózy, které bylo signifikantně zvýšené u kuřáků. Nemocní s leukocytózou > 15 × 10⁹/l měli signifikantní riziko trombózy ve srovnání s těmi, u kterých byl počet leukocytů < 10 × 10⁹/l, a to zejména riziko infarktu myokardu [24].

Vrozené a získané trombofilní stavy

V posledních letech byla věnována velká pozornost vrozeným trombofilním stavům – zejména mutaci F V Leiden a mutaci protrombinu F IIG20210A. V retrospektivní studii z roku 2002 Ruggeri et al [43] prokázal vyšší výskyt F V Leiden u jedinců s venózní trombózou u PV a ET (16 %) než u jedinců u těchto chorob bez výskytu VTE (3 %). Vyšší sklon k trombóze mají jedinci s prokázanou mutací JAK 2-kinázy [44], zejména při výskytu trombózy v tzv. neobvyklých lokalizacích, např. Budd‑Chiari syndromu. K průkazu hyperkoagulačního stavu u jedinců s ET a PV byl použit trombin generační test a stanovení APC-rezistence [45]. U jedinců s ET a PV byla větší frekvence fenotypu získané APC-rezistence (pravděpodobně díky snížení volného proteinu S). Fenotyp APC-rezistence byl také ovlivněn přítomností JAK-2 kinázy.

Mezi rizikové faktory pro krvácení patří počet trombocytů, věk, antiagregační či antikoagulační terapie. Jak již bylo uvedeno, výše nemocní s počtem trombocytů > 1 000 × 10⁹/l mají větší riziko krvácení.

Laboratorní vyšetření

K diagnostice poruch hemostázy nám slouží jak záchytné testy, tak testy speciální. Vzhledem k složitosti těchto vyšetření a jejich interpretaci patří diagnostika poruch hemostázy u MPD do center, která se zabývají poruchami krevního srážení. Nutno připomenout, že výsledky vyšetření primární hemostázy vždy nemusí korelovat s klinickými projevy. Vyšetření hemostázy se na našem pracovišti u nově diagnostikované MPD (idiopatické myelofibrózy, PV, ET) skládá z následujících testů:

Testy prováděné v 1. linii

plazmatická část koagulace: pro­trombinový čas (PT), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT), trombinový čas (TT), D‑dimer, fibrinogen

primární hemostáza: PFA-100 (platelet function analyzer), retrakce plazmatického koagula, agregace trombocytů

trombofilní stavy vrozené: stanovení proteinu C, proteinu S, antitrombinu, mutace F V Leiden, mutace protrombinu F IIG20210A

trombofilní stavy získané:

• v rámci antifosfolipidového syndromu: stanovení protilátky typu LA (lupus antikoagulans): aPTT na LA (aPTT s reagencií citlivou na LA), dRVVT (diluted Russelś Viper Venom Time), ACa (antikardiolipinové protilátky), protilátky proti β₂-glykoproteinu I
• JAK-2 kináza
• vrozené či získané – stanovení homocysteinu

V případě podezření na získaný vWS: vWF:RCo, vWF:Ag, FVIII:C, krvácivost (Simplate).

Testy prováděné v 2. linii

Stanovení aktivity jednotlivých koagulačních faktorů, konfirmační testy při podezření na přítomnost LA (korekční test s hexagonálními fosfolipidy), vyšetření CD znaků na trombocytech pomocí průtokové cytometrie.

Celé spektrum těchto vyšetření není prováděno vždy u všech nově diagnostikovaných případů MPD, ale je individualizováno dle věku, stadia choroby aj.

Terapie

Cytoreduktivní terapie nevede k vyléčení základní choroby, ale slouží k prevenci či terapii trombohemoragických projevů. Před event. zahájením terapie je potřeba nemocného zařadit do jedné ze 3 skupin dle míry rizika trombotické komplikace. Do skupiny s vysokým rizikem patří jedinci starší 60 let a jedinci s osobní anamnézou (OA) trombotické příhody. Do skupiny se středním rizikem patří nemocní pod 60 let věku a jedinci bez předchozí anamnézy trombotické události, ale mají buď počet trombocytů nad 1 500 × 10⁹/l, či alespoň jedno z následujících rizik (RF) pro kardiovaskulární nemoci: kouření, diabetes, vyšší cholesterol, arteriální hypertenzi. Do skupiny pacientů s nejnižším, resp. nízkým rizikem patří jedinci mladší 60 let, jedinci bez osobní anamnézy trombózy a jedinci bez rizikových faktorů. U nemocných s polycytemií vera je v rámci prevence VTE nutno udržovat hematokrit < 0,46 u mužů a < 0,42 u žen. U nemocných s PV, ale i ET, kteří patří do nejvyššího stupně rizika, je indikována cytoreduktivní terapie. Tato terapie je individuálně zvažována i u nemocných se středním rizikem. Jak postupovat v terapii ET a trombocytemie provázející jiné myeloproliferativní choroby, je formulováno i v našem písemnictví [46].

V tab. 2 je ukázána stratifikace nemocných dle míry rizika trombózy [3]. 

Intervenční zákroky u jedinců s MPD

Pacienti s MPD mají vyšší riziko morbidity a mortality během chirurgického zákroku. Riziko je zejména tehdy, když základní onemocnění není dobře pod kontrolou z hlediska počtu erytrocytů (vyšší hematokrit) a trombocytů. Pokud je počet trombocytů v době zákroku > 1 000 × 10⁹/l, lze očekávat krvácivé komplikace. Navíc musíme vzít v úvahu, že po operaci může dojít k sekundární trombocytóze, což bývá více vyjádřeno u nemocných s MPD. To je ještě výraznější, pokud je indikována splenektomie [47].

V případě intervenčního zákroku pak postupujeme následovně:

Plánovaný zákrok:

Aktuální zhodnocení:

1. Rodinná anamnéza výskytu VTE či průkazu vrozeného trombofilního stavu.
2. Věk: zvyšuje riziko VTE, ale také krvácení při event. antikoagulační terapii.
3. OA: nejcennějším údajem je průběh zákroku při již manifestním MPD, v kontextu se stadiem choroby a terapií.
4. Laboratorního vyšetření s vědomím, že testy in vitro neodráží vždy situaci in vivo; lze celkem dobře interpretovat (z klinického hlediska) testy plazmatické části koagulace, ale obtížně primární hemostázy. Testy provádíme v rozsahu 1. linie (viz výše), kromě vyšetření trombofilního stavu.
5. Charakter výkonu – lokalizace, délka:zařazení do skupiny dle míry rizika VTE [48]; zástava krvácení – možnost lokální komprese.

Vlastní příprava:

1. úprava hematokritu do normy; u jedinců s PV riziko trombózy koreluje s hematokritem, proto je nutné dosáhnout hodnoty hematokritu stejně a méně 0,46 u mužů, resp. 0,42 žen [49]
2. počet trombocytů < 400 × 10⁹/l
3. vysazení anopyrinu 5–7 dnů před výkonem; zejména kde lze očekávat krvácení nebo kde i minimální krvácení je nežádoucí – neurochirurgie [50]
4. kontrola INR při užívání warfarinu 5–7 dnů před výkonem a jeho vysazení; nasadit LMWH, a to v dávce vycházející z indikace warfarinu (od dávky profylaktické až po terapeutickou)
5. zvážit podání plazmy: u koagulopatie při hepatopatii, trombokoncentrátu: při OA krvácení v souvislosti s intervenčním zákrokem (při normálních testech plazmatické části koagulace a vyloučení lokální příčiny krvácení), při patologickém nálezu při vyšetření primární hemostázy a u zákroků s vysokým rizikem krvácení nebo kde i minimální krvácení je nežádoucí
6. po zákroku při dobrém průběhu, a pokud neočekává chirurg krvácivé komplikace, lze nasadit anopyrin zpět 2. den, a to také v kontextu indikované profylaktické dávce LMWH
7. užívání anagrelidu (Thromboreductinu^®) v terapeutických dávkách nezvyšuje riziko krvácení

Emergentní zákrok:

1. laboratorní vyšetření: statim KO, PT, aPTT, TT, fibrinogen, D‑dimer, (event. krvácivost);

• po výkonu profylaktická dávka LMWH

2. u jedinců na antiagregační terapii: trombokoncentrát:

• u zákroku s vysokým rizikem krvácení – např. neurochirurgické zákroky
• u OA krvácení při normální plazmatické koagulaci a vyloučení lokální příčiny
• individuálně dle typu zákroku či event. dle průběhu zákroku

3. u jedinců na antikoagulační terapii warfarinem: podání Kanavitu (K1 vitaminu) v dávce 1–3 mg

plazma či koncentrát obsahující F II, F VII, F IX, F X (např. Prothromplex či Ocplex) – dle hmotnosti jedince, aktuální hodnotě INR, času, který máme k dispozici a možností volumového zatížení; po operaci pak návrat k antiagregační či antikoagulační terapii

Závěr

Trombotické a krvácivé komplikace jsou nejčastější příčinou morbidity a mortality u jedinců s chronickými myeloproliferativními chorobami. Toto riziko ještě stoupá ve vyšším věku a při přítomnosti dalších rizikových faktorů a v souvislosti s operačním zákrokem. Proto je zcela nezbytná dobrá znalost všech úskalí. Plánované větší operační zákroky by měly být prováděny v centrech, která mají klinické zkušenosti, laboratorní vybavení a dostupné léčebné prostředky.

Práce byla podpořena výzkumným projektem č. 00179906 Ministerstva zdravotnictví České republiky.

Doručeno do redakce: 11. 10. 2009

Přijato po recenzi: 13. 1. 2010

doc. MUDr. Petr Dulíček, Ph.D.

www.fnhk.cz

e‑mail: dulicpet@fnhk.cz, PetrDulicek@seznam.cz