Profylaxe a léčba tromboembolické nemoci v onkologii


Prophylaxis and treatment of thromboembolism in oncology

In this article, following guidelines for clinical practice are formulated. 1. For patients undergoing cancer surgery, pharmacological thromboprophylaxis is recommended. Low molecular weight he­pa­rins (LMWH), unfractionated he­pa­rin (UFH) 5 000 U three times daily, or fondaparinux are recommended; in the Czech Republic, LMWH are most frequently used. For patients undergoing major cancer surgery extended prophylaxis for 4 weeks is recommended. For patients with a high risk of bleeding, intermittent pneumatic compression presents a reasonable alternative. 2. For cancer patients, who are bedridden, or hospitalized with an acute illness, thromboprophylaxis with LMWH is recommended. Patients with multiple myeloma, undergoing induction therapy, including at least 2 thrombogenic drugs (thalidomide, lenalidomide, dexamethasone, prednison, and anthracyclines) should be treated with LMWH. In other cancer patients, pharmacological thromboprophylaxis is not generally recommended, however, its application should be considered namely in patients with a history of venous thromboembolism (VTE), or in the presence of multiple risk factors. The cancer patients with VTE should be treated with LMWH for the first 6 months; the initial dose being 200 IU/kg daily, this can be reduced to 2/3–3/4 after one month. The therapy should be reevaluated after 6 month and subsequent therapy using LMWH or warfarin is recommended indefinitely, unless the cancer is resolved or any major contraindications arise.

Key words:
cancer – venous thromboembolism – LMWH – thromboprophylaxis – therapy


Autoři: P. Kessler
Působiště autorů: Oddělení hematologie a transfuziologie Nemocnice Pelhřimov, p. o., přednosta prim. MUDr. Petr Kessler
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2009; 55(3): 219-222
Kategorie: XV. Pařízkovy dny, Nový Jičín, 26.–27. březen 2009

Souhrn

V článku jsou formulována doporučení pro klinickou praxi:
1. V pooperační profylaxi venózního tromboembolizmu (VTE) lze použít nízkomolekulární he­pa­riny (LMWH), nefrakcionovaný he­pa­rin (UFH) 3krát denně 5 000 U nebo fondaparinux. V našich podmínkách jsou preferovány LMWH. Po velkých onkologických operacích je doporučena profylaxe po dobu 4 týdnů. Pro nemocné s vysokým rizikem krvácivých komplikací je rozumnou alternativou intermitentní pneumatická komprese. 2. U pacientů se zhoubným nádorem (ZN) upoutaných na lůžko nebo hospitalizovaných pro akutní onemocnění je doporučena profylaxe LMWH. U pacientů s mnohočetným myelomem je doporučena profylaxe LMWH během indukční terapie zahrnující nejméně 2 trombogenní léky (thalidomid, lenalidomid, dexametazon, prednison, antracykliny). U ostatních pacientů se ZN není indikována paušální farmakologická profylaxe VTE, tato by měla být zvažována zejména při pozitivní anamnéze VTE nebo při nakupení dalších rizikových faktorů VTE. 3. Pacienti se ZN a VTE by měli být léčeni LMWH po dobu 6 měsíců – 1. měsíc plnou antikoagulační dávkou, dalších 5 měsíců dávkou představující 2/3–3/4 původní dávky. Po 6 měsících by mělo být rozhodnuto o další léčbě (LMWH nebo warfarin) na základě komplexního zhodnocení stavu nemocného. V léčbě by mělo být pokračováno dlouhodobě, pokud není nádorové onemocnění vyléčeno nebo se neobjeví významné kontraindikace.

Klíčová slova:
zhoubný nádor – venózní tromboembolizmus – nízkomolekulární he­pa­riny – tromboprofylaxe – terapie

Úvod

Pacienti se zhoubnými nádory (ZN) mají oproti osobám bez malignity asi 7krát vyšší riziko venózního tromboembolizmu (VTE) [1]. Ně­kte­ré mechanizmy vzniku trombózy souvisejí bezprostředně s nádorovým onemocněním jako takovým [2–4], jiné s odpovědí imunitního systému nebo s protinádorovou léčbou [5,6]. Kromě toho se uplatňují i mechanizmy s nádorovým onemocněním nesouvisející [7]. VTE může být prvním projevem ZN nebo komplikací již pokročilého nádorového onemocnění, riziko VTE je vyšší při výskytu vzdálených metastáz [8]. Trombotické komplikace pak mohou zásadním způsobem ovlivnit kvalitu života pacientů a mohou vést i k jejich úmrtí. Z toho vyplývá snaha adekvátními profylaktickými opatřeními riziko VTE u pacientů s ZN snížit. K tomuto účelu je možno využít fyzikálních metod (kompresní punčochy, intermitentní pneumatická komprese) a metod farmakologických, spočívajících v ovlivnění různých mechanizmů hemostázy. Nejčastěji používanými léky jsou nízkomolekulární he­pa­riny (LMWH), nefrakcionovaný he­pa­rin (UFH) a fondaparinux. Farmakologická profylaxe VTE je ve většině případů účinnější než fyzikální prostředky, je však provázena zvýšeným rizikem krvácivých komplikací. Očekávaný přínos farmakologické profylaxe je tedy třeba vždy hodnotit v kontextu rizika krvácení.

Pro klinickou praxi jsou důležité odpovědi na následující otázky:

  1. Jaká tromboprofylaxe by měla být použita v pooperačním období po operaci pro ZN?
  2. U kterých pacientů se ZN je indikována tromboprofylaxe i mimo pooperační období?
  3. Jak léčit VTE u pacientů se ZN?

Jaká tromboprofylaxe by měla být použita v pooperačním období po operaci pro ZN?

Pacienti se ZN mají v pooperačním období asi 2násobné riziko VTE oproti pacientům bez nádoru, podstupujícím stejný chirurgický výkon [9]. V řadě studií byla porovnávána účinnost a bezpečnost UFH a LMWH v pooperačním období s nejednoznačnými výsledky [10,11]. V metaanalýze těchto studií [12] byl zachycen statisticky nevýznamný trend ve prospěch LMWH v ovlivnění mortality [RR 0,89; 95% confidence interval (CI) 0,61–1,28], symptomatického VTE (RR 0,73; 95% CI 0,23–2,28), výskytu plicní embolie (RR 0,60; 95% CI 0,22–1,64), malého krvácení (RR 0,88; 95% CI 0,47–1,66) a velkého krvácení (RR 0,95; 95% CI 0,51–1,77). LMWH byly statisticky významně účinnější v profylaxi všech žilních trombóz (RR 0,72; 95 % CI 0,55–0,94). Při porovnání 2 různých LMWH (nadroparin 2 850 IU vs enoxaparin 4 000 IU) [13] byla u pacientů po operaci pro kolorektální karcinom zjištěna vyšší efektivita – méně symptomatických VTE (0,2 % vs 1,4 %) – i bezpečnost – méně velkých krvácení (7,3 % vs 11,5 %) ve prospěch nadroparinu.

Kromě prokázaného vlivu na snížení rizika VTE se zdá, že přinejmenším u ně­kte­rých ZN může i krátkodobé profylaktické podání LMWH snížit mortalitu ve vzdálenějším horizontu. Při porovnání certoparinu s UFH u pacientek po operaci pro gynekologický nádor byla po 650 dnech zjištěna redukce mortality [14]. V dalších ojedinělých studiích byly zkoumány i jiné profylaktické postupy. U pacientek po operaci pro gynekologický nádor byla porovnávána účinnost LMWH s intermitentní pneumatickou kompresí [15], byla zjištěna stejná antitrombotická účinnost v krátkodobém sledování. Při porovnání dalte­pa­rinu a fondaparinuxu ve skupině pacientů s rizikovou abdominální operací byla zjištěna nevýznamně vyšší účinnost fondaparinuxu a zároveň nevýznamně lepší bezpečnost dalte­pa­rinu [16].

Vzhledem k přetrvávání rizika trombózy v pooperačním období i po propuštění z hospitalizace byl zkoumán přínos extendované profylaxe, obdobně jako u velkých ortopedických operací. Pacienti po břišní operaci pro maligní nádor byli randomizováni ke standardní léčbě 40 mg enoxaparinu po dobu 6–10 dní nebo k extendované profylaxi stejnou dávkou po dobu dalších 21 dní [17]. Mezi 25. a 31. dnem byla provedena bilaterální venografie. Byla prokázána významná redukce incidence VTE (12 % vs 4,8 %) ve skupině s extendovanou profylaxí, tento efekt přetrvával i při kontrole 3 měsíce po operaci (13,8 % vs 5,5 %).

V souladu s doporučením 8. ACCP konference [18] lze tedy konstatovat, že v pooperační profylaxi VTE u pacientů se ZN je možno podat LMWH nebo UFH v dávce 3krát denně 5 000 U nebo fondaparinux (gr. 1A). V našich podmínkách je při zvážení kvality života pacienta i ekonomických aspektů optimální použití LMWH. Po rozsáhlých operacích pro ZN je doporučena prodloužená profylaxe po dobu 4 týdnů (gr. 2A). Pro nemocné s vysokým rizikem krvácivých komplikací představuje možnou alternativu použití intermitentní pneumatické komprese (gr. 1A), po odeznění rizika krvácení by mělo být pokračováno ve farmakologické profylaxi.

U kterých pacientů se ZN je indikována tromboprofylaxe i mimo pooperační období?

Na podávání farmakologické tromboprofylaxe je možno nahlížet ze dvou hledisek. Jedním hlediskem je ovlivnění výskytu trombózy, druhým hlediskem je případný protinádorový efekt he­pa­rinů, který se projevuje snížením celkové mortality.

V několika studiích byla zkoumána účinnost tromboprofylaxe u hospitalizovaných pacientů.

Ve studii MEDENOX [19] bylo zjištěno, že u pacientů hospitalizovaných pro akutní interní onemocnění (srdeční nebo respirační selhání, infekce, revmatické onemocnění a zánětlivé střevní onemocnění) s již bazálně zvýšeným rizikem VTE (chronická srdeční nebo respirační insuficience, vysoký věk, imobilita, ZN, anamnéza VTE) dochází při léčbě enoxaparinem ke snížení incidence VTE, konkrétně v podskupině pacientů se zhoubným nádorem o 50 %.

Důležité je vytvoření dobře fungujícího lokálního nemocničního systému profylaxe VTE. U neoperovaných hospitalizovaných pacientů se zhoubnými nádory vedlo použití standardizovaného protokolu profylaxe VTE ke snížení výskytu symptomatického VTE z 9,6 % na 0 [20]. Přitom adekvátně vedená tromboprofylaxe vedla ke snížení nákladů na hospitalizaci [21].

Probíhající chemoterapie je rovněž rizikovou situací pro vznik VTE. Např. neoadjuvantní a adjuvantní chemoterapie zvyšuje riziko pooperační trombózy [22]. Chemoterapie zvyšuje též riziko trombotických komplikací, je‑li přidána k terapii tamoxifenem [5], tamoxifen sám o sobě zvyšuje riziko VTE 2,26krát [23]. Významnými faktory, zvyšujícími riziko VTE během chemoterapie jsou: počet trombocytů nad 350 × 109/l, anémie nebo podávání erytropoetinu, podávání G‑CSF a lokalizace nádoru (plíce, žaludek, lymfomy) [24].

Specifickou skupinu tvoří pacienti s mnohočetným myelomem, kteří jsou ohroženi především během indukční chemoterapie, pokud tato obsahuje nejméně 2 z následujících látek: thalidomid, lenalidomid, dexametazon, prednison, antracykliny. Podání LMWH u těchto pacientů významně snižuje riziko VTE [25,26].

Z uvedeného vyplývají následující doporučení pro klinickou praxi:

U pacientů se ZN, kteří jsou upoutáni na lůžko nebo hospitalizovaní pro akutní interní onemocnění, je indikována tromboprofylaxe LMWH (gr. 1A). U pacientů s mnohočetným myelomem je indikována profylaxe LMWH během indukční terapie zahrnující nejméně 2 trombogenní léky (thalidomid, lenalidomid, dexametazon, prednison, antracykliny) (gr. 1C).

U ambulantních pacientů se ZN není indikována paušální farmakologická profylaxe VTE, tato by měla být zvažována individuálně, zejména při výskytu VTE v anamnéze nebo při nakupení dalších rizikových faktorů VTE.

Jak léčit VTE u pacientů se ZN?

VTE je obvykle léčen zpočátku UFH nebo LMWH, současně je zahájeno podávání warfarinu a po dosažení terapeutické hodnoty INR po dobu nejméně 2 dnů je he­pa­rin vysazen. Výjimku tvoří pacienti s rozsáhlou plicní embolií, která kompromituje hemodynamiku, u nichž je doporučováno zahájení léčby podáním trombolytika [27]. Mnoho studií se zabývalo porovnáváním efektivity a bezpečnosti LMWH a UFH v úvodu léčby VTE. V metaanalýze těchto studií [28] byl zjištěn pokles mortality po 3 a 6 měsících při léčbě LMWH, který byl podmíněn především nižší mortalitou pacientů se ZN (16,7 % vs 25,9 %). Snížení mortality u pacientů se ZN, léčených vstupně LMWH oproti UFH (RR = 0,71, 95% CI 0,52–0,98) bylo prokázáno i v další metaanalýze [29]. Během následné léčby warfarinem jsou pacienti se ZN ohrožení významně vyšším rizikem krvácivých komplikací (21,6 % vs 4,5 %) včetně velkého krvácení (5,40 % vs 0,9 %) [30]. Protože LMWH představují přinejmenším stejně bezpečnou alternativu warfarinu v sekundární prevenci VTE [31], byly provedeny 3 randomizované studie, porovnávající oba přístupy u pacientů se ZN. V první z nich [32] byli pacienti randomizováni k 3měsíční léčbě warfarinem nebo enoxaparinem v dávce 1,5 mg/kg 1krát denně. Při léčbě eno­xaparinem byl zaznamenán trend k nižšímu výskytu rekurence trombózy + velkého krvácení a k nižší mortalitě, rozdíly však nebyly statisticky významné. Ve druhé studii [33] byli pacienti randomizováni k 6měsíční léčbě warfarinem nebo k léčbě dalte­pa­rinem v dávce 200 IU/kg 1krát denně 1. měsíc, následně pak 150 IU/kg 1krát denně po dobu dalších 5 měsíců. Léčba dalte­pa­rinem vedla ke snížení rekurence trombózy (9 % vs 17 %, P = 0,002), současně byl pozorován statisticky nevýznamný trend ke snížení rizika krvácení (14 % vs 19 %) a ke zvýšení rizika velkého krvácení (6 % vs 4 %). Při následné analýze [34] bylo zjištěno, že pacienti, kteří neměli v době randomizace metastázy, měli nižší roční mortalitu při léčbě dalte­pa­rinem oproti pacientům léčeným warfarinem (20 % vs 36 %, P = 0,03). Ve třetí studii [35] byli pacienti randomizováni k léčbě tinzaparinem nebo warfarinem, léčba tinzaparinem vedla ke snížení rekurence VTE z 16 % na 7 % (P = 0,44). V metaanalýze [36] byla potvrzena redukce rekurence VTE při léčbě LMWH oproti léčbě warfarinem (RR = 0,47, 95% CI 0,32–0,71), nebyl potvrzen vliv na mortalitu.

Na základě výše uvedených výsledků je možno formulovat následující doporučení:

Pacienti se ZN a VTE by měli být léčeni LMWH po dobu 6 měsíců – 1. mě­síc plnou antikoagulační dávkou, dalších 5 měsíců dávkou představující 2/3–3/4 původní dávky (gr. 1A). Po 6 měsících by mělo být rozhodnuto o další léčbě (LMWH nebo warfarin) na základě komplexního zhodnocení stavu nemocného. V léčbě by mělo být pokračováno dlouhodobě, pokud není nádorové onemocnění vyléčeno [27] (gr. 1C) nebo se neobjeví významné kontraindikace.

Doručeno do redakce: 1. 2. 2009

prim. MUDr. Petr Kessler

www.hospital-pe.cz

e‑mail: pkessler@hospital-pe.cz


Zdroje

1. Blom JW, Doggen CJ, Osanto S et al. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA 2005; 293: 715–722.

2. Minnema MC, Fijnheer R, De Groot PG et al. Extremely high levels of von Willebrand factor antigen and of procoagulant factor VIII found in multiple myeloma patients are associated with activity status but not with thalidomide treatment. J Thromb Haemost 2003; 1: 445–449.

3. Ottinger H, Belka C, Kozole G et al. Deep venous thrombosis and pulmonary artery embolism in high‑grade non Hodgkin’s lymphoma: incidence, causes and prognostic relevance. Eur J Haematol 1995; 54: 186–194.

4. Auwerda JJ, Sonneveld P, de Maat MP et al. Prothrombotic coagulation abnormalities in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Haematologica 2007; 92: 279–280.

5. Pritchard KI, Paterson AH, Paul NA et al. Increased thromboembolic complications with concurrent tamoxifen and chemotherapy in a randomized trial of adjuvant therapy for women with breast cancer. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Breast Cancer Site Group. J Clin Oncol 1996; 14: 2731–2737.

6. Wun T, Law L, Harvey D et al. Increased incidence of symptomatic venous thrombosis in patients with cervical carcinoma treated with concurrent chemotherapy, radiation, and erythropoietin. Cancer 2003; 98: 1514–1520.

7. Duggan C, Marriott K, Edwards R et al. Inherited and acquired risk factors for venous thromboembolic disease among women taking tamoxifen to prevent breast cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 3588–3593.

8. Blom JW, Vanderschoot JP, Oostindier MJ et al. Incidence of venous thrombosis in a large cohort of 66,329 cancer patients: Results of a record linkage study. J Thromb Haemost 2006; 4: 529–535.

9. Rickles FR, Levine MN. Epidemiology of thrombosis in cancer. Acta Haematol 2001; 106: 6–12.

10. ENOXACAN Study Group. Efficacy and safety of enoxaparin versus unfractionated he­pa­rin for prevention of deep vein thrombosis in elective cancer surgery: A double-blind randomized multicentre trial with venographic assessment. Br J Surg 1997; 84: 1099–1103.

11. Mismetti P, Laporte S, Darmon JY et al. Meta‑analysis of low molecular weight he­pa­rin in the prevention of venous thromboembolism in general surgery. Br J Surg 2001; 88: 913–930.

12. Akl EA, Terrenato I, Barba M et al. Low-molecular-weight he­pa­rin vs unfractionated he­pa­rin for perioperative thromboprophylaxis in patients with cancer: a systematic review and meta‑analysis. Arch Intern Med 2008; 168: 1261–1269.

13. Simonneau G, Laporte S, Mismetti P et al. A randomized study comparing the efficacy and safety of nadroparin 2850 IU (0.3 mL) vs. enoxaparin 4000 IU (40 mg) in the prevention of venous thromboembolism after colorectal surgery for cancer. J Thromb Haemost 2006; 4: 1693–1700.

14. von Tempelhoff GF, Harenberg J, Niemann F et al. Effect of low molecular weight he­pa­rin (Certoparin) versus unfractionated he­pa­rin on cancer survival following breast and pelvic cancer surgery: A prospective randomized double-blind trial. Int J Oncol 2000; 16: 815–824.

15. Maxwell GL, Synan I, Dodge R et al. Pneumatic compression versus low molecular weight he­pa­rin in gynecologic oncology surgery: a randomized trial. Obstet Gynecol 2001; 98: 989–995.

16. Agnelli G, Bergqvist D, Cohen AT et al. (PEGASUS investigators): Randomized clinical trial of postoperative fondaparinux versus perioperative dalte­pa­rin for prevention of venous thromboembolism in high‑risk abdominal surgery. Br J Surg 2005; 92: 1212–1220.

17. Bergqvist D, Agnelli G, Cohen AT et al. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer. N Engl J Med 2002; 346: 975–980.

18. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF et al. Prevention of Venous Thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th ed). Chest 2008; 133: 381–453.

19. Alikhan R, Cohen AT, Combe S et al. Prevention of venous thromboembolism in medical patients with enoxaparin: a subgroup analysis of the MEDENOX study. Blood Coagul Fibrinolysis 2003; 14: 341–346.

20. Elreda L, Vora RK, Cohen AJ. Standardized Thromboprophylaxis Increases Compliance and Reduces Venous Thrombotic Events (VTE) in Hospitalized Cancer Patients, abstract #3020, 50th ASH annual meeting, San Francisco, 6. 12.–9. 12. 2008.

21. Amin A, Hussein M, Battleman D et al. Appropriate VTE Prophylaxis Is Associated with Lower Direct Medical Costs among Medical and Surgical Patients in the United States. Abstract#1287, 50th ASH annual meeting, San Francisco, 6. 12.–9. 12. 2008.

22. Clahsen PC, van de Velde CJ, Julien JP et al. Thromboembolic complications after perioperative chemotherapy in women with early breast cancer: a European Organization for Research and Treatment of Cancer Breast Cancer Cooperative Group study. J Clin Oncol 1994; 12: 1266–1271.

23. Cuzick J, Forbes JF, Sestak I et al. Long‑term results of tamoxifen prophylaxis for breast cancer – 96-month follow‑up of the randomized IBIS-I trial. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 272–282.

24. Khorana AA, Francis CW, Culakova E et al. Risk factors for chemotherapy‑associated venous thromboembolism in a prospective observational study. Cancer 2005; 104: 2822–2829.

25. Kessler P, Pour L, Gregora E et al. (Czech myeloma group): Low molecular weight he­pa­rins are effective and safe in thromboprophylaxis in newly diagnosed myeloma patients during the induction therapy (Abstract P-M-519). J Thromb Haemost 2007; 5 (Suppl 2): P-M-519.

26. Palumbo A, Bringhen S, Caravita T et al. Italian Multiple Myeloma Network, GIMEMA: Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: randomised controlled trial. Lancet 2006; 367: 825–831.

27. Kearon C, Kahn SR, Agnelli G et al. Antithrombotic Therapy for Venous Thromboembolic Disease. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th ed). Chest 2008; 133: 454–545.

28. Gould MK, Dembitzer AD, Doyle RL et al. Low-Molecular-Weight He­pa­rins Compared with Unfractionated He­pa­rin for Treatment of Acute Deep Venous Thrombosis. A Meta‑Analysis of Randomized, Controlled Trials. Ann Intern Med 1999; 130: 800–809.

29. Akl EA, Rohilla S, Barba M et al. Anticoagulation for the initial treatment of venous thromboembolism in patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev 2008; 1: CD006649.

30. Palareti G, Legnani C, Lee AYY et al. A Comparison of the Safety and Efficacy of Oral Antiocoagulation for the Treatment of Venous Thromboembolic Disease in Patients with or without Malignancy. Thromb Haemost 2000; 84: 805–810.

31. Monreal M, Roncales FJ, Ruiz J et al. Secondary prevention of venous thromboembolism: A role for low-molecular-weight he­pa­rin. Haemostasis 1998; 28: 236–243.

32. Meyer G, Marjanovic Z, Valcke J et al. Comparison of low-molecular-weight he­pa­rin and warfarin for the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with cancer: a randomized controlled study. Arch Intern Med 2002; 162: 1729–1735.

33. Lee AYY, Levine MN, Baker RI et al.Randomized Comparison of Low-Mo­lecular-Weight He­pa­rin versus Oral Anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer (CLOT) Investigators: Low-molecular-weight he­pa­rin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003; 349: 146–153.

34. Lee AYY, Rickles FR, Julian JA et al. Randomized comparison of low molecular weight he­pa­rin and coumarin derivatives on the survival of patients with cancer and venous thromboembolism. J Clin Oncol 2005; 23: 2123–2129.

35. Hull RD, Pineo GF, Brant RF et al. LITE Trial Investigators: Long‑term low-molecular-weight he­pa­rin versus usual care in proximal-vein thrombosis patients with cancer. Am J Med 2006; 119: 1062–1072.

36. Akl EA, Barba M, Rohilla S et al. Anticoagulation for the long term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev 2008; 2: CD006650.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství
Článek Recenze

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 3

2009 Číslo 3

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Cesta pacienta s CHOPN
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Vladimír Koblížek, Ph.D.

Arteriální hypertenze ve světle nových evropských guidelines
Autoři: MUDr. Libor Jelínek

Precizní medicína v onkologii
Autoři:

Kožní toxicita cílené terapie inhibitory EGFR a VEGF
Autoři: MUDr. Karolína Svobodová

Jak na psoriázu v každodenní ambulantní praxi?
Autoři: MUDr. Jan Šternberský, Ph. D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se