Relaps akutní promyelocytární leukemie a role transplantace krvetvorných kmenových buněk v terapii APL


Relapse in acute promyelocytic leukemia and the role of hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of APL

The authors focused on relapses and transplantation treatment in APL. The incidence of relapses, their risk factors, and extramedullary relapses are reviewed. Considering treatment of relapses in APL, arsenic trioxide is now the standard treatment of APL relapse, however, treatment with gentuzumab ozogamicin should be considered when only a molecular relapse is detected. The following part of the issue is focused on the current status of hematopoietic stem cell transplantation in APL and on indications of transplantations from a modern APL therapy point of view.

Key words:
acute promyelocytic leukemia – relapse – extramedullary relapse – hematopoietic stem cell transplantation – arsenic trioxide – gentuzumab ozogamicin


Autoři: P. Žák1;  Z. Kořístek2
Působiště autorů: II. interní klinika – oddělení klinické hematologie, Lékařská fakulta v Hradci Králové, Univerzita Karlova v Praze, přednosta prof. MUDr. Jaroslav Malý, CSc.1;  Interní hematoonkologická klinika Lékařské fakulty MU a FN Brno, pracoviště Bohunice, přednosta prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc.2
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2008; 54(7-8): 751-756
Kategorie: Přehledný referát

Souhrn

Autoři se zabývají relapsem a transplantační léčbou u APL. Je probrána incidence relapsu, jeho rizikové faktory a problematika extramedulárních relapsů APL. Pozornost je rovněž věnována léčbě relapsu APL, při níž se standardním lékem stal oxid arzenitý (As2O3). V případě odhalení pouze molekulárního relapsu je vhodné zvážit použití gentuzumab ozogamicinu. V další části se autoři věnují současnému postavení transplantací krvetvorby u APL a indikacím transplantací z pohledu moderní léčby APL.

Klíčová slova:
akutní promyelocytární leukemie – relaps – extramedulární relaps – transplantace krvetvorby – oxid arzenitý – gentuzumab ozogamicin

Relaps APL a jeho rizikové faktory

Relaps leukemie a jeho léčba není u akutní promyelocytární leukemie (APL) tak velkým problémem jako u jiných typů akutní myeloidní leukemie díky tomu, že moderní léčba založená na vysoce efektivní kombinaci antracyklinů a all-trans retinové kyseliny (ATRA) v indukční a konsolidační léčbě spolu se zavedením standardní 2leté udržovací terapie znamenaly výraznou redukci incidence relapsů. Z publikovaných výsledků posledních velkých studií lze uzavřít, že u správně léčené APL je pravděpodobnost relapsu do 3 let od dosažení kompletní remise (CR) menší než 20 % [1–7]. Relapsům APL se sice věnuje množství publikací, většina však z pohledu léčebných postupů. Analýzám rizikových faktorů se pochopitelně věnovaly hlavně velké studie a pracovní multicentrické skupiny, které se díky účinnosti moderní indukční léčby pochopitelně zaměřovaly především na optimalizaci postindukční léčby z hlediska minimalizace incidence relapsů.

Podrobně rizikové faktory pro vznikl relapsu analyzovali Sanz a Lo Coco ze skupiny PETHEMA a GIMEMA, kteří v roce 2000 publikovali podrobný rozbor výskytu relapsů ve studiích LPA 96 (studie španělské skupiny PETHEMA) a 0493 AIDA (studie italské skupiny GIMEMA). Do doby analýzy zrelabovalo v obou studiích 27 z 217 pacientů, což je 12,4 %. Z toho bylo 20 klinických relapsů, přičemž 4 z těchto pacientů měli primárně extramedulární relaps v CNS, zbylých 7 pacientů mělo molekulární relaps zachycený při vyšetření kostní dřeně. Při univariantní analýze byly jako statisticky významné rizikové faktory pro pozdější relaps nemoci identifikovány pouze vstupní koncentrace leukocytů nad 10 × 109/l a trombocytů pod 40 × 109/l (obojí p = 0,05), vliv ostatních zkoumaných faktorů (věk, pohlaví, FAB subtyp APL, typ zlomu) nebyl statisticky významný. Multivariantní analýza skončila se stejným výsledkem a ukázala, že u pacientů se vstupní leukocytózou nad 10 × 109/l je relativní riziko relapsu 4,5krát vyšší než u ostatních pacientů (p < 0,0001) [8]. Na tomto místě je vhodné připomenout, že incidence relapsů ve 3 letech u skupiny vysokého rizika dle Sanze (vstupní leukocyty > 10 × 109/l)byla ve studii LPA 96 přes 34 % oproti 6,4 % a 11 % ve skupině nízkého a středního rizika, což je evidentní rozdíl. Tato data byla známa již dříve, proto bylo upraveno schéma následující studie LPA 99 a incidence relapsů se díky úpravě konsolidační léčby (vyšší dávky chemoterapie + ATRA) snížila na 21 % (vysoké riziko), respektive na 3 % a 2,5 % (nízké a střední riziko) [2]. Další pokles ve výskytu relapsů a celkově vyšší úspěšnost léčby se předpokládaly od doplnění chemoterapie o cytosinarabinosid, který španělská a italská skupina nepodávala pro obavu z vyšší celkové toxicity při nedoložené dodatečné efektivitě tohoto cytostatika u APL. Proto další velká evropská skupina iniciovala studii APL 2000, kde byl cytosinarabinosid podáván jako součást indukční i konsolidační léčby, idarubicin byl přitom nahrazen daunorubicinem [3]. Srovnání výsledků studií APL 2000 a LPA 99 bylo publikováno letos [9] a přineslo velmi zajímavá zjištění, která jsou shrnuta v tab. 1.

Z analýzy vyplynulo, že u skupiny pacientů nízkého a středního rizika dle Sanze (vstupní leukocyty < 10 × 109/l)znamená přístup podle PETHEMA menší incidenci relapsů, což je pravděpodobně způsobeno vyšší kumulativní dávkou použitého antracyklinu, kdy dávka idarubicinu používaného v PETHEMA studii LPA 99 představuje 130–150 % ekvivalentu daunorubicinu použitého ve francouzsko-belgicko-švýcarské studii APL 2000. U pacientů s nízkým rizikem (vstupní leukocyty < 10 × 109/l) nepřineslo zařazení cytosinarabinosidu do indukce a kon-solidace žádný dodatečný benefit, na rozdíl od skupiny s vysokým rizikem (vstupní leukocyty > 10 × 109/l), kde naopak zařazení cytosinarabinosidu přineslo ve dvou letech vyšší přežití bez události (EFS; 87,7 % vs 69,2 %). Podobný pozitivní trend (i když bez dosažení statistické významnosti) byl zaznamenán i v incidenci relapsů (tab. 1). Tyto skutečnosti byly již zohledněny v nové a v současnosti probíhající studii LPA 2005, v níž je do konsolidační léčby pacientů s vysokým rizikem řazen cytosinarabinosid a očekává se významný pokles incidence relapsů u takto léčených pacientů.

Tab. 1. Výsledky léčby ve studiích LPA 99 a APL 2000. Podle [9].
Výsledky léčby ve studiích LPA 99 a APL 2000. Podle [9].

Mnohdy se uvádí, že ve srovnání s jinými typy akutní myeloidní leukemie (AML) jsou u APL četnější extramedulární relapsy, které často postihují centrální nervovou soustavu (CNS). Tento fenomén se dával do souvislosti s diferenciační léčbou pomocí ATRA. V roce 2001 byla proto publikována analýza výskytu extramedulárních relapsů u pacientů zařazených do studií italské skupiny GIMEMA [10]. Ve skupině nemocných léčených pouze chemoterapií (CHT) zrelabovalo 94 (51 %) ze 184 pacientů, zatímco ve skupině léčené kombinací chemoterapie a ATRA zrelabovalo 131 (18 %) ze 740 pacientů (p < 0,0001). Extramedulární relaps byl zaznamenán u 5 % pacientů léčených chemoterapií a u 12 % pacientů léčených CHT a ATRA (p = 0,08). Autoři nezjistili rozdíl mezi pravděpodobností extramedulárního relapsu mezi oběma skupinami (3 a 4,5 %; p = 0,79) a pravděpodobnost postižení CNS při extramedulárním relapsu se také nelišila (0,6 a 2 %; p = 0,28). Z těchto výsledků lze uzavřít, že použití ATRA v léčbě APL nezvyšuje pravděpodobnost extramedulárního relapsu a postižení CNS.

Podobnou analýzu zpracovali de Botton et al [11] v roce 2006 na základě dat španělské skupiny. Z celkem 806 nemocných zařazených do studií skupiny PETHEMA zrelabovalo 169 pacientů. Extramedulární relaps byl zaznamenán v 10 případech (6 %), z toho 9 pacientů mělo postižení CNS. Zatímco univariantní analýza identifikovala jako rizikové faktory CNS relapsu nižší věk (< 45 let), typ zlomu bcr3 a vstupní leukocytózu (> 10 × 109/l), v multivariantní analýze opět vycházela jako jediný rizikový faktor pro pozdější extramedulární relaps leukocytóza nad 10 × 109/l v době diagnózy (p = 0,001). Extramedulární relaps jednoznačně zhoršoval prognózu a medián přežití pacientů s extramedulárním relapsem byl pouze 6,7 měsíců (hematologický relaps 26,3 měsíce; p = 0,04). Na závěr se autoři zamýšlejí nad vhodností profylaxe CNS postižení u pacientů s vysokým rizikem dle Sanze. Podobné závěry prezentovali i jiní autoři a v neposlední řadě je vhodné zmínit, že rozvoj diferenciačního syndromu při léčbě pomocí ATRA je rovněž rizikovým faktorem pro pozdější extramedulární relaps v CNS [12,13].

Na závěr můžeme shrnout, že při správně zvolené a dostatečně intenzivní léčbě se zařazením antracyklinů a ATRA do konsolidační a ATRA do dlouhodobé udržovací léčby nepřevyšuje u pacientů s nízkým a středním rizikem pravděpodobnost relapsu výrazněji než 5 %. Ve skupině vysokého rizika je pravděpodobnost relapsu okolo 20 %, a proto je na místě molekulární monitoring zbytkové choroby, tedy pravidelné sledování PML/RARα v kostní dřeni pomocí molekulárně biologických metod (PCR). Při jakékoli známce možného extramedulárního relapsu je potřeba přistoupit k problému se vší vážností a co nejrychleji se pokusit podezření na relaps potvrdit či vyloučit. Je samozřejmé, že jakékoli známky přítomnosti zvýšené krvácivosti ukazující na možnou koagulopatii, které nemají zjevný vyvolávající moment (sepse apod.), mají být důvodem pro velmi pečlivé vyšetření pacienta včetně PCR vyšetření periferní krve a kostní dřeně na pozitivitu PML/RARα. Včasné odhalení relapsu APL na molekulární úrovni (tedy zachycení molekulárního relapsu) zvyšuje šanci na úspěšnou léčbu a pacient není zdaleka tak ohrožen, jako když dojde ke klinickému relapsu se všemi důsledky.

Léčba relapsu APL

Záchranná terapie relapsu APL byla do objevu účinnosti oxidu arzenitého (As2O3, ATO) u této nemoci svízelná a málo úspěšná. Pokud došlo k relapsu APL během nebo krátce po ukončení konsolidační a udržovací terapie, choroba byla téměř pravidelně rezistentní k podávání ATRA. Záchranná terapie tedy obvykle spočívala v intenzivní chemoterapii, která měla u pacientů s APL vysokou toxicitu, kompletní remise bylo dosahováno u méně než 40 % pacientů a bez alogenní transplantace onemocnění obvykle během krátké doby znovu relabovalo [14,15]. Poté, co byly v roce 1992 publikovány výsledky prvních čínských zkušeností s léčbou APL pomocí ATO [16], následovaly rychle další studie zaměřené na efektivitu ATO při léčbě relapsu APL [17,18]. Postupně se ukázalo, že ATO je suverénním lékem v léčbě relapsu APL, kdy bylo dosahováno 2. kompletní remise u asi 90 % pacientů. Navíc ATO v monoterapii na rozdíl od ATRA dokázal navodit molekulární remisi u 78 % těchto pacientů [19]. Výsledky léčby relapsu APL v době ATO jsou uvedeny v tab. 2.

Tab. 2. Výsledky léčby relapsu APL pomocí ATO.
Výsledky léčby relapsu APL pomocí ATO.

Nežádoucí účinky ATO zahrnují diferenciační syndrom (podobně jako při použití ATRA), prodloužení QT intervalu, periferní neuropatii, pobolívání svalů a kostí, slabost, hyperglykemii, kožní reakce atd. Diferenciační syndrom se vyskytuje až u 30 % pacientů léčených ATO a stejně jako ATRA syndrom se standardně léčí dexametazonem [14]. Asymptomatické prodloužení QT intervalu se objevuje téměř u poloviny pacientů, a je proto důležité během podávání ATO sledovat koncentrace draslíku a hořčíku a udržovat je spíše blíže horní hranici normy. Ostatní nežádoucí účinky nebývají zásadním problémem a jsou obvykle dobře zvladatelné.

Pokud se týká molekulárního relapsu, pak platí, že agresivní záchranná terapie navodí remisi u většiny pacientů. Bohužel následná alogenní transplantace krvetvorby je zatížená vysokou mortalitou, která se obvykle klade do souvislosti s předchozí intenzivní léčbou [19]. Zajímavou možností se proto při molekulárním relapsu APL jeví použití gentuzumab ozogamicinu, který bez výraznější toxicity navodí u většiny pacientů molekulární remisi, a tento postup tak umožňuje pozdější transplantační léčbu díky minimální celkové toxicitě [20–22].

Transplantace krvetvorby u APL v 1. kompletní remisi (1. CR)

Vzhledem k velmi dobrým léčebným výsledkům standardní terapie je autologní a alogenní transplantace krvetvorných buněk (TKB) vyhrazena jen pro vybrané stavy. Souhrnná retrospektivní data o výsledcích transplantační léčby u APL v rámci EBMT byla analyzována Mandellim et al [27]. V přehledu bylo analyzováno 362 pacientů, z nichž 187 bylo léčeno autologní TKB (autoTKB) a 175 alogenní TKB (aloTKB). Bez ohledu na léčebnou modalitu byl předpoklad vyléčení 45 % pacientů (48 % u autoTKB a 42 % u aloTKB). Nezanedbatelná byla mortalita související s transplantací, která dosahovala 19 % (autoTKB), resp. 42 % (aloTKB) [27]. Tato retrospektivní analýza má bohužel řadu limitací: jen část pacientů byla léčena ATRA, do souboru byly zařazeny děti i dospělí, nebyla prováděna molekulární analýza. Přes tato omezení jsou data jistě použitelná pro srovnání. Pokud kombinované režimy na bázi ATRA a antracyklinu vedou u 70–80 % pacientů k vyléčení, nelze doporučit postup s horšími výsledky, což je v tomto případě transplantační léčba. Z tohoto důvodu nejsou transplantace krvetvorby doporučeny u pacientů s APL, kteří standardní terapií dosáhli první molekulární remise.

Transplantace krvetvorby u APL v 2. kompletní remisi (2. CR)

Jak již bylo uvedeno výše, pravděpodobnost dosažení 2. CR je při použití ATO velmi vysoká a blíží se 90 % (tab. 2). Správně vedená postremisní terapie má zásadní význam pro délku trvání remise nebo vyléčení [28]. Meloni et al reportovali 15 pacientů s 1. relapsem APL, kteří byli léčeni autoTKB [29]. U všech byla dosažena 2. remise pomocí ATRA, u 3 byla navíc podána chemoterapie ve složení cytosinarabinosid v dávce 1 g/m2 (den 1 až 4) a mitoxantron 6 mg/m2 (den 1 a 4). U 6 pacientů byla před autoTKB dosažena molekulární remise. Zbývajících 9 pacientů před autoTKB molekulární remise nedosáhlo a do 9 měsíců po autoTKB všichni tito pacienti zrelabovali. Ze skupiny pacientů, kteří dosáhli molekulární remise před autoTKB, zrelaboval pouze 1 pacient. Na základě této studie lze usuzovat, že dosažení molekulární remise je důležitý prognostický faktor pro trvání remise. Tento závěr podporují také další analýzy sledovaných souborů [30,32]. Na základě těchto výsledků lze autologní TKB doporučit pouze u těch pacientů ve 2. CR, kteří před transplantací dosáhnou molekulární remise APL [29,30].

U autologní transplantace musíme připustit a zvažovat riziko repopulace krvetvorby leukemickými buňkami obsaženými ve štěpu. Touto otázkou se zabývali Sanz et al [33], kteří léčili skupinu pacientů s APL ve 2. molekulární remisi, ale převeden jim byl autologní štěp s průkazem PML/RARα pozitivních buněk. Přes tyto okolnosti nebyl po 22 měsících od transplantace dokumentován u této skupiny relaps APL.

Analýzu výsledků transplantační léčby na základě dat EBMT z let 1993 až 1999 publikovali Sanz et al (tab. 3). Bylo reportováno celkem 542 pacientů, v jejichž léčbě byla použita ATRA. AutoTKB byla v 1. CR provedena u 143 a ve 2. CR u 151 pacientů; aloTKB v 1. CR u 121 a ve 2. CR u 127 pacientů. Frekvence relapsu byla nižší ve skupině aloTKB [10]. Tato studie stejně jako studie Mandelliho et al [27] ukazuje na vysokou transplantační mortalitu ve skupině aloT v 1. a 2. CR. Analýza dat z jednotlivých podskupin ohraničuje indikaci pro aloTKB. Pro vysokou transplantační mortalitu není vhodná pro pacienty v 1. CR, ale může být zvážena ve 2. CR u pacientů s nepříznivou prognózou [30, 34–36]. V České republice se postupy nijak neodkláněly od uvedených doporučení a v tab. 4 jsou pro lepší orientaci uvedeny počty transplantací provedených u pacientů s APL v České republice v posledních 10 letech. Zde popsaná doporučení jsou ve stručné formě uvedena na schématu 1, který shrnuje doporučenou léčbu APL včetně léčby relapsu a transplantační terapie.

Schéma 1. Léčba APL zohledňující léčbu rezistentní choroby a relapsu.
Schéma 1. Léčba APL zohledňující léčbu rezistentní choroby a relapsu.

Tab. 3. Výsledky autoTKB a aloTKB u APL v éře ATRA [30,35].
Výsledky autoTKB a aloTKB u APL v éře ATRA [30,35].
 

Tab. 4. Počet transplantací krvetvorby u pacientů s diagnózou APL v ČR v letech 1998–2007.
Počet transplantací krvetvorby u pacientů s diagnózou APL v ČR v letech 1998–2007.
 

Závěr

Hlavním rizikovým faktorem relapsu APL je vstupní leukocytóza nad 10 × 109/l, další rizikové faktory jsou dány spíše léčebným postupem, kdy především redukce intenzity konsolidační léčby a zkrácení udržovací terapie zvyšuje pravděpodobnost relapsu, což potvrzují i výsledky léčby v České republice, jejichž podrobná analýza se nachází v jiném článku tohoto čísla časopisu Vnitřní lékařství. Standardní léčbou relapsu APL je v současnosti oxid arzenitý, který je rovněž registrován v České republice (Trisenox, výrobce Cephalon). Na tomto místě si dovolíme zmínit, že pro případ relapsu APL je Trisenox trvale k dispozici v ústavní lékárně Fakultní nemocnice Brno, protože jeho dovoz by znamenal zbytečnou a pacienta ohrožující prodlevu v zahájení léčby. Hlavními nežádoucími účinky ATO jsou navození diferenciačního syndromu a prodloužení QT intervalu, pokud však s těmito efekty počítáme, je možné správnou podpůrnou léčbou předejít vážnějším komplikacím. Léčebné výsledky standardní kombinované terapie založené na antracyklinech a ATRA jsou excelentní, a transplantační léčba je u APL proto indikována jen u malé části pacientů s rezistentní chorobou nebo jako konsolidace 2. CR po úspěšné léčbě relapsu. U pacientů, kteří v rámci léčby relapsu dosáhli molekulární remise, jsou výsledky autoTKB vynikající a jsou zatíženy nízkou transplantační mortalitou. AloTKB je naopak asociována s vysokou transplantační mortalitou a doporučuje se pouze u pacientů ve 2. CR s přetrvávající minimální reziduální chorobou nebo u pacientů s vysoce rizikovou či rezistentní APL.

Podporováno výzkumným záměrem FN MZO 00179906.

Doručeno do redakce: 9. 6. 2008

doc. MUDr. Pavel Žák, Ph.D.

www.fnhk.cz

e‑mail: zakpavel@fnhk.cz


Zdroje

1. Sanz MA, Martín G, Rayón C et al. A modified AIDA protocol with anthracycline‑based consolidation results in high antileukemic eficacy and reduced toxicity in newly diagnosed PML/RARα-positive acute promyelocytic leukemia. PETHEMA group. Blood 1999; 94: 3015–3021.

2. Sanz MA, Martín G, Gonzáles M et al. Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia with all‑trans‑retinoic acid and anthracycline monochemotherapy: a multicenter study by the PETHEMA group. Blood 2004; 103: 1237–1243.

3. Adés L, Chevret S, Raffoux E et al. Is cytarabine useful in the treatment of acute promyelocytic leukemia? Results of a randomized trial from the European Acute Promyelocytic Leukemia Group. J Clin Oncol 2006; 24: 5703–5710.

4. Fenaux P, Chastang C, Chevret S et al. A randomized comparison of all transretinoic acid (ATRA) followed by chemotherapy and ATRA plus chemotherapy and the role of maintenance therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. The European APL Group. Blood 1999; 94: 1192–1200.

5. Frankel SR, Eardley A, Heller G et al. All‑trans retinoic acid for acute promyelocytic leukemia. Results of the New York study. Ann Intern Med 1994; 120: 278–286.

6. Tallman MS, Andersen JW, Schiffer CA et al. All‑trans‑retinoic acid in acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 1997; 337: 1021–1028.

7. Tallman MS, Andersen JW, Schiffer CA et al. All‑trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia: long‑term outcome and prognostic factor analysis from the North American Intergroup protocol. Blood 2002; 100: 4298–4302.

8. Sanz M, Lo Coco F, Martin G et al. Definition of relapse risk and role of nonanthracycline drugs for consolidation in patients with acute promyelocytic leukemia: a joint study of the PETHEMA and the GIMEMA cooperative groups. Blood 2000; 96: 1247–1253.

9. Adés L, Sanz M, Chevret et al. Treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia (APL): a comparison of French-Belgian-Swiss and PETHEMA results. Blood 2008; 111: 1078–1084.

10. Specchia G, Lo Coco F, Vignetti M et al. Extramedullary involvement at relapse in acute promyelocytic leukemia patients treated or not with all‑trans retinoic acid: A report by the Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto. J Clin Oncol 2001; 19: 4023–4028.

11. de Botton S, Sanz M, Chevret S et al. Extramedullary relapse in acute promyelocytic leukaemia treated with all‑trans retinoic acid and chemotherapy. Leukemia 2006; 20: 35–41.

12. Lunghi M, Castagnola C, Calatroni S et al. Central nervous system relapse in acute promyelocytic leukaemia. Haematologica 2006; 91: ECR24.

13. Evans GD, Grimwade DJ. Extramedullary disease in acute promyelocytic leukemia. Leuk Lymphoma 1999; 33: 219–229.

14. Soignet SL. Clinical experience of arsenic trioxide in relapsed acute promyelocytic leukemia. Oncologist 2001; 6: 11–16.

15. Shen ZX, Chen GQ, Ni JH et al. Use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL): II. Clinical efficacy and pharmacokinetics in relapsed patients. Blood 1997; 89: 3354–3360.

16. Sun HD, Ma L, Hu XC et al. Ai‑lin 1 treated 32 cases of acute promyelocytic leukemia. Chin J Integrat Chin Wes Med 1992; 12: 170–172.

17. Soignet SL, Maslak P, Wang ZG et al. Complete remission after treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide. N Engl J Med 1998; 339: 1341–1348.

18. Soignet SL, Frankel S, Tallman M et al. Arsenic trioxide (ATO) in relapsed acute promyelocytic leukemia (APL): the combined results and follow‑up from the U.S. pilot and multicenter trials. Blood 2000; 96: 827a.

19. Thomas X, Dombret H, Cordonnier C et al. Treatment of relapsing acute promyelocytic leukemia by all‑trans retinoic acid therapy followed by time sequential chemotherapy and stem cell transplantation. APL Study Group. Acute promyelocytic leukemia. Leukemia 2000; 14: 1006–1013.

20. Jurcic JG, De Blasio T, Dumont L et al. Molecular remission induction with retinoic acid and anti‑CD33 monoclonal antibody HuM195 in acute promyeloctic leukemia. Clin Cancer Res 2000; 6: 372–380.

21. Petti MC, Pinazzi MB, Diverio D et al. Prolonged molecular remission in advanced acute promyelocytic leukemia after treatment with gentuzumab ozogamicin (Mylotarg CMA-676). Br J Haematol 2001; 115: 63–65.

22. Francesco Lo-Coco F, Cimino G, Breccia M et al. Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) as a single agent for molecularly relapsed acute promyelocytic leukemia. Blood 2004; 104: 1995–1999.

23. Zhang P, Wang SY, Hu XH et al. Arsenic trioxide-treated 72 cases of acute promyelocytic leukemia. Chin J Hematol 1996; 17: 170–171.

24. Niu C, Yan H, Yu T et al. Studies on Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia With Arsenic Trioxide: Remission Induction, Follow‑Up, and Molecular Monitoring in 11 Newly Diagnosed and 47 Relapsed Acute Promyelocytic Leukemia Patients. Blood 1999; 94: 3315–3324.

25. Soignet SL, Frankel SR, Douer D et al. United States multicenter study of arsenic trioxide in relapsed acute promyelocytic leukemia. J Clin Oncol 2001; 19: 3852–3860.

26. Shen Y, Shen ZX, Yan H et al. Studies on the clinical efficacy and pharmacokinetics of low‑dose arsenic trioxide in the treatment of relapsed acute promyelocytic leukemia: A comparison with conventional dosage. Leukemia 2001; 15: 735–741.

27. Mandelli F, Labopin M, Granena A et al. European survey of bone marrow transplantation in acute promyelocytic leukemia (M3). Working Party on Acute Leukemia of the European Cooperative Group for Bone Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant 1994; 14: 293–298.

28. Burnett AK, Goldstone AH, Stevens RM et al. Randomized comparison of addition of autologous bone-marrow transplantation to intensive chemotherapy for acute myeloid leukemia in first remission: results of MRC AML 10 trial. Lancet 1998; 351: 700–708.

29. Meloni G, Diverio D, Vignetti M et al. Autologous Bone Marrow Transplantation for Acute Promyelocytic Leukemia in Second Remission: Prognostic Relevance of Pretransplant Minimal Residual Disease Assessment by Reverse-Transcription Polymerase Chain Reaction of the PML/RARα Fusion Gene. Blood 1997; 90: 1321–1325.

30. Nabhan C, Mehta J, Tallman MS. The role of bone marrow transplantation in acute promyelocytic leukemia. Bone Marrow Transplant 2001; 28: 219–226.

31. Roman J, Martin C, Torres A et al. Absence of detectable PML‑RARα fusion transcript in long‑term remission patients after BMT for acute promyelocytic leukemia. Bone Marrow Transplant 1997; 19: 679–683.

32. Diverio D, Rossi V, Avvisati G et al Early detection of relapse by prospective reverse transcriptase-polymerase chain reaction analysis of the PML/RARα fusion gene in patients with acute promyelocytic leukemie enrolled in the GINEMA-AIEOP multicenter AIDA trial. Blood 1998; 92: 784–789.

33. Sanz MA, Rubia J, Bonanad S et al. Prolonged molecular remission after PML/RARα-positive autologous peripheral blood stem cell transplantation in acute promyelocytic leukemia: is relevant pretransplant minimal residual disease in the graft? Leukemia 1998; 12: 992–995.

34. Lo-Coco F, Romano A, Mengarelli A et al. Allogeneic stem cell transplantation for advanced acute promyelocytic leukemia: results in patients treated in second molecular remission or with molecularly persistent disease. Leukemia 2003; 17: 1930–1933.

35. Sanz MA, Arcese W, Rubia J et al. Stem cell transplantation (SCT) for acute promyelocytic leukemia in ATRA era: A survey of the European Blood and Marrow Transplantation Group (EBMT). Blood 2000; 96: 522a (Abstract 2247).

36. Tallman MS, Nabhan Ch, Feusner JH et al. Acute promyelocytic leukemia: evolving therapeutic strategies. Blood 2002; 99: 759–767.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 7-8

2008 Číslo 7-8

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Doporučení, indikace a dávkování LMWH
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Tomáš Kvasnička, CSc.

Pacient s neuropatickou bolestí v ordinaci praktického lékaře
Autoři: doc. MUDr. Ladislav Slováček, Ph.D., MUDr. Birgita Slováčková, Ph.D.

Imunoterapie urotelového karcinomu močového měchýře
Autoři:

Neutropenie
Autoři: MUDr. Michal Kouba

Průlomová bolest a možnosti její léčby
Autoři: MUDr. Pavlína Nosková, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se