Riziková medikace a kontrastní látkou indukovaná nefropatie u pacientů s diabetem a hypertenzí


Risky medication and contrast media-induced nephropathy in patients with diabetes and hypertension

Contrast media-induced nephropathy (CMIN) is accompanied by high morbidity, lengthy hospitalization, and a higher mortality rate. In proportion to the rising number of diagnostic and interventional radiological procedures, the prevalence of this complication is also rising The study briefly tackles the currently known pathophysiological mechanisms that lead to CMIN and deals with various risk factors which increase the probability of development of contrast nephropathy. Among these factors are, in the first place, diabetes mellitus, a pre-existing renal illness and hypertension. In addition, the risk of developing CMIN significantly increases in patients on risky medication. In our study, this medication was a combination of ACEinhibitors (ACEI) and furosemide. Even though none of the patients met the criteria defined for CMIN, radiocontrast examination showed a significant statistical decline in glomerular filtration (GFR) and a rise in proteinuria (PU) in the sub-group which used this combination of medication. The risk level of this medication especially in patients with pre-existing nephropathy is also underlined by the suggested dependency of the relative rise in the serum levels of creatinine in terms of its input value. It is necessary, as early as the radiocontrast examination is being done, to bare in mind the possibility of CMIN occurring and avoid it also through the modification of the risk factors which can be influenced, e.g. elimination of risky medication and in indicated cases, taking preventive measures.

Key words:
nephropathy – contrast media-induced nephropathy – risk factors – preventive measures – ACE-inhibitors – furosemide


Autoři: D. Krusová ;  K. Ševela ;  D. Králová ;  P. Žák ;  V. Olšovská
Působiště autorů: II. interní klinika Lékařské fakulty MU a FN u sv. Anny, Brno, přednosta doc. MUDr. Miroslav Souček, CSc.
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2006; 52(11): 1014-1020
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Kontrastní látkou indukovaná nefropatie (contrast medium induced nephropathy – CMIN) je spojena s vyšší morbiditou, prodloužením doby hospitalizace a také s celkově zvýšenou mortalitou nemocných. V závislosti na narůstajícím počtu diagnostických a intervenčních radiologických zákroků stoupá prevalence této komplikace. V článku jsou shrnuty dnes známé patofyziologické mechanizmy odpovědné za vznik CMIN a rozebrána řada rizikových faktorů, které s sebou nesou možnost častějšího rozvoje kontrastní nefropatie. Jedná se zejména o diabetes mellitus, preexistující renální onemocnění a hypertenzi. Riziko vzniku CMIN se navíc výrazně zvyšuje u pacientů s rizikovou medikací. V naší práci byla touto medikací kombinace ACEinhibitory (ACEI) a furosemidu. I když u žádného z pacientů nedošlo ke splnění kritérií pro definici CMIN, prokázali jsme po radiokontrastním vyšetření u podskupiny s touto lékovou kombinací statisticky významný pokles glomerulární filtrace (GFR) a nárůst proteinurie (PU). Rizikovost této léčby zejména u pacientů s preexistující nefropatií podtrhuje i naznačená závislost relativního nárůstu sérových hladin kreatininu na jeho vstupní hodnotě. Již při indikaci radiokontrastních vyšetření je nutno na možnost vzniku CMIN myslet a předcházet jí také modifikací ovlivnitelných rizikových faktorů, např. eliminací rizikové medikace a v indikovaných případech zavedením preventivních opatření.

Klíčová slova:
nefropatie – kontrastní látkou indukovaná nefropatie – rizikové faktory – preventivní opatření – ACE-inhibitory – furosemid

Úvod

Po­uži­tí jo­do­vých kont­rast­ních lá­tek při kont­rast­ních dia­gnos­tic­kých vy­šet­ře­ních či in­ter­venč­ních vý­ko­nech při­ná­ší ved­le ne­spor­né­ho pro­fi­tu pro pa­ci­en­ta i mož­nost vzni­ku kom­pli­ka­cí spo­je­ných s po­dá­ním kont­rast­ní lát­ky. Nefro­to­xický úči­nek ra­dio­kontrastních lá­tek je znám ví­ce než 70 let. Přes­to­že se je­jich vlast­nos­ti od té do­by vý­raz­ně změ­ni­ly, vy­šet­ře­ní spo­je­né s je­jich apli­ka­cí je stá­le spo­je­no s mož­nos­tí orgá­no­vé­ho po­ško­ze­ní.

Kont­rast­ní lát­kou indu­ko­va­ná nefro­pa­tie (contrast me­dium indu­ced nephro­pathy – CMIN) před­sta­vu­je váž­nou kom­pli­ka­ci, pro­to­že je spo­je­na s pod­stat­ným zvý­še­ním mor­bi­di­ty, za­hr­nu­jí­cí i po­tře­bu krát­ko­do­bé he­mo­dia­lý­zy, s pro­dlou­že­ním do­by hos­pi­ta­li­za­ce a čas­to i tr­va­lým zhor­še­ním ledvinných funk­cí. Je odpo­vědna za ví­ce než 10 % pří­pa­dů zís­ka­né­ho se­lhá­ní led­vin za hos­pi­ta­li­za­ce. Zá­važ­né je, že akut­ní tu­bu­lární nekró­za ja­ko morfo­lo­gický pod­klad CMIN je ne­zá­vis­le spo­je­na se zvý­še­nou hospi­ta­li­zační i dlou­ho­do­bou morta­li­tou [1,16].

Úda­je o inci­denci CMIN se v jed­not­li­vých stu­di­ích li­ší v zá­vis­los­ti na po­mě­ru vy­so­ce ri­zi­ko­vých pa­ci­en­tů, ty­pu po­uži­té kont­rast­ní lát­ky a ta­ké na po­uži­té pre­ven­tiv­ní me­to­dě. Úda­je se po­hy­bu­jí zhru­ba me­zi 2 – 16,5 % pří­pa­dů [2–4]. Je zřej­mé, že vzhle­dem k ros­tou­cí­mu po­č­tu ra­dio­kontrastních vy­šet­ře­ní je­ví ta­ké vý­skyt kont­rast­ní nefro­pa­tie stou­pa­jí­cí ten­den­ci.

De­fi­ni­ce CMIN

Dří­ve by­la CMIN de­fi­no­vá­na růz­ný­mi způ­so­by. Vět­ši­na kli­nických stu­dií po­uží­va­la k de­fi­ni­ci ma­ni­fes­ta­ci ledvinné­ho se­lhá­ní 48 hod po po­dá­ní kont­rast­ní lát­ky (KL). Přes­to je pro­ká­zá­no, že u řa­dy pa­ci­en­tů mů­že do­jít k re­nální­mu se­lhá­ní po ra­dio­kontrastním vy­šet­ře­ní i tý­den po vý­ko­nu [2]. Vr­chol vze­stu­pu hla­di­ny krea­ti­ni­nu v sé­ru (S–krea) ty­pic­ky na­stu­pu­je 3 – 5 dnů po po­dá­ní kont­rast­ní lát­ky a vra­cí se k vý­cho­zí hod­no­tě asi po 1 – 3 týd­nech, v ně­kte­rých pří­pa­dech se však re­nální funk­ce ne­mu­sí ob­no­vit.

Pro vý­zkum­né úče­ly by­lo do­sa­že­no sho­dy v kri­té­riích pro sta­no­ve­ní de­fi­ni­ce CMIN [2,5,6]:

  1. akut­ní zhor­še­ní re­nální funk­ce kvan­ti­fi­ko­va­né buď ab­so­lut­ním zvý­še­ním hla­di­ny krea­ti­ni­nu v sé­ru o ví­ce než 44,2 umol/l ne­bo re­la­tiv­ním zvý­še­ním o ví­ce než 25 % nad hod­no­tu před po­dá­ním kont­rast­ní lát­ky
  2. akut­ní vze­stup S–krea bě­hem 24 – 48 ho­din, s ma­xi­mem po 3 – 5 dnech po po­dá­ní kont­rast­ní lát­ky
  3. vy­lou­če­ní ji­ných pří­čin re­nální­ho se­lhá­ní

Pa­to­fy­zio­lo­gické me­cha­nizmy

Přes­ný me­cha­niz­mus re­nální­ho po­ško­ze­ní ne­byl do­sud pl­ně vy­svět­len. Jed­ná se však o kom­plex­ní me­cha­niz­mus za­hr­nu­jí­cí intra­re­nální va­zo­konstrikci ve­dou­cí ke sní­že­né perfu­zi dře­ně led­vin a je­jí ische­mii, pří­mou tu­bu­lo­to­xi­ci­tu kont­rast­ní lát­ky, intra­tu­bu­lární ob­struk­ci, oxi­da­tivní po­ško­ze­ní tká­ně a apoptó­zu. Hlav­ním mís­tem po­ško­ze­ní re­nální tká­ně je ze­vní zó­na dře­ně, jde te­dy o nefro­to­xickou akut­ní tu­bu­lární nekró­zu [7].

Ledvinná dřeň je k ische­mické­mu po­sti­že­ní ex­trém­ně ná­chyl­ná pro níz­ký stu­peň perfu­ze již za nor­mál­ních pod­mí­nek. Na zví­ře­cích mo­de­lech je pro­ká­zá­no, že po ex­po­zi­ci kont­rast­ní lát­ce do­chá­zí k bi­fá­zické ode­zvě prů­to­ku kr­ve led­vi­na­mi. Změ­ny v mikro­cirku­la­ci za­čí­na­jí pře­chod­nou ně­ko­li­ka­ho­di­no­vou va­zo­di­la­ta­cí s cha­rak­te­ris­tic­kým zvý­še­ním prů­to­ku kr­ve a po­kra­ču­jí ná­sled­nou inten­ziv­ní va­zo­konstrikcí s pro­longo­va­ným sní­že­ním perfu­ze dře­ně, což zhor­šu­je hy­po­xii [2,5,8,9]. Ten­to stav mů­že pře­trvá­vat i ně­ko­lik dnů.

Vý­znam­nou ro­li v mož­ném roz­vo­ji CMIN hra­je jak zvý­še­ná va­zo­konstrikce, tak i sní­že­ná kompenza­torní va­zo­di­la­ta­ce. Pů­so­bí zde řa­da va­zoaktivních sub­stan­cí ja­ko angio­tenzin II (AII), ade­no­zin, re­nální prostaglandi­ny, kalcio­vé ion­ty, NO a endo­te­lin, kte­ré pů­so­bí na­vzá­jem pro­vá­za­ný­mi me­cha­nizmy.

Kont­rast­ní lát­ka při své vy­so­ké osmo­la­li­tě způ­so­bu­je osmo­tickou diuré­zu, a po­kud ne­do­jde k do­sta­teč­né hydra­ta­ci, mů­že do­jít k po­kle­su intra­vasku­lární­ho ob­je­mu. Ná­sled­ná ak­ti­va­ce sys­té­mu re­nin–angio­tenzin–aldoste­ron (RAS) ve­de ke kompenza­torní reabsorpci Na a va­zo­konstrikci. AII způ­so­bu­je před­nost­ně va­zo­konstrikci v. effe­rens, čímž udr­žu­je fil­trač­ní tlak, ale sni­žu­je prů­tok kr­ve ke dře­ni. AII mů­že rov­něž způ­so­bit oxi­da­tivní stres a apoptó­zu ne­zá­vis­le na va­zo­konstrikci [9]. Za nor­mál­ních okol­nos­tí kom­pen­zu­je re­duk­ci prů­to­ku va­zo­di­la­ta­ce dře­ně, zprostředko­va­ná va­zo­di­la­tačně pů­so­bí­cí­mi prostaglandi­ny a endo­te­liálním NO. Po­kud je pro­duk­ce endo­te­liálních va­zo­di­la­tačních pů­sobků sní­že­na (u pa­ci­en­tů s vasku­lárním one­moc­ně­ním, s chro­nic­kou re­nální insu­fi­ciencí – CHRI, ne­bo u pa­ci­en­tů uží­va­jí­cích neste­roidní anti­revma­ti­ka – antiflo­gisti­ka – NSA), mů­že ná­sle­do­vat ische­mie.

Ve vý­vo­ji CMIN hra­je dů­le­ži­tou ro­li ade­no­zin, je­hož efekt zá­vi­sí na akti­vo­va­ném re­cepto­ru [10]. Uka­zu­je se, že va­zo­di­la­ta­ce po po­dá­ní kont­rast­ní lát­ky je zprostředko­va­ná A2–re­cepto­ry, a upřednostňu­je tak perfu­zi dře­ně. Na­pro­ti to­mu pře­tr­vá­va­jí­cí va­zo­konstrikce a po­kles glo­me­ru­lární filt­ra­ce (GFR) u pa­ci­en­tů s re­nální dysfunkcí a obje­mo­vou deple­cí je zprostředko­vá­na re­cepto­ry A1 v afe­rentní arte­rio­le. Re­ceptor A1 te­dy má vý­znam­nou úlo­hu v před­po­klá­da­né ische­mii [5,11].

Dal­ším pro­střed­ní­kem, kte­rý při­spí­vá k ische­mii ze­jmé­na se­stup­ných va­sa recta ze­vní zó­ny dře­ně a re­gio­nál­ní hy­po­xii, je sil­ný endo­te­liální va­zo­konstriktor endo­te­lin (ET–1) [2,11]. Je­ho hla­di­ny v sé­ru i v mo­či jsou po po­dá­ní KL zvý­še­ny, o me­cha­nizmech ak­ti­va­ce za­tím ne­ní jas­no.

Za­tím­co po­čá­teč­ní po­kles GFR po po­dá­ní kont­rast­ní lát­ky prav­dě­po­dob­ně sou­vi­sí se změ­na­mi v re­nální he­mo­dy­na­mi­ce, zdá se, že po­zděj­ší po­kles do jis­té mí­ry sou­vi­sí se zvý­še­nou intra­re­nální tvor­bou vol­ných kys­lí­ko­vých ra­di­ká­lů. Vzni­ka­jí v dů­sled­ku ische­mie, bě­hem intra­re­nální­ho ka­ta­bo­lizmu ade­no­zi­nu na xantin [10]. Při­ro­ze­ná obra­na před po­ško­ze­ním kyslí­ko­vý­mi ra­di­ká­ly je zprostředko­vá­na substance­mi, ja­ko je ka­ta­lá­za, su­pe­ro­xiddizmu­tá­za (SOD), glu­tathion, a nad­to je ne­ga­tiv­ně ovliv­ně­na i ky­se­lým pH. Ta­ké vo­lu­mo­vá deple­ce, ri­zi­ko­vý fak­tor pro roz­voj CMIN, a niž­ší hla­di­na Mg je spo­je­na se sní­že­nou oxi­dační ob­ra­nou [10]. Kyslí­ko­vé ra­di­ká­ly mo­hou mě­nit jak re­nální he­mo­dy­na­mi­ku, tak ma­jí i cy­to­to­xický efekt. Inakti­vu­jí lo­kál­ně v pro­xi­málním tu­bu­lu tvo­ře­ný NO, což ve­de k afe­rentní va­zo­konstrikci s re­duk­cí GFR a k inhi­bi­ci kompenza­torní dře­ňo­vé va­zo­di­la­ta­ce [12–14].

Ra­dio­kontrastní lát­ky ta­ké zapří­či­ňu­jí pří­mé po­ško­ze­ní tu­bu­lárních bu­něk [15]. Je prav­dě­po­dob­né, že to­xic­ké po­ško­ze­ní mů­že v tu­bu­lárních buň­kách pů­so­bit sa­mo­stat­ně, pa­ra­lel­ně s me­cha­nizmem oxi­dační­ho stre­su [16,17]. Pro po­ško­ze­ní tu­bu­lárních bu­něk svěd­čí ná­lez nízko­mo­le­ku­lárních pro­tei­nů v mo­či u pa­ci­en­tů po kont­rast­ním vy­šet­ře­ní.

Po­ško­ze­ní tká­ně u akut­ní­ho re­nální­ho čas­to ne­ní způ­so­be­no bu­něč­nou nekró­zou, ale spí­še suble­tálním po­ško­ze­ním a apoptó­zou, pro­gra­mo­va­nou smr­tí buň­ky, te­dy re­verzi­bilním pro­ce­sem, kte­rý lze te­ra­peu­tic­ky ovliv­nit. Apoptó­za je způ­so­be­na sku­pi­nou cystei­no­vých pro­teáz na­zý­va­ných kaspá­zy, kte­ré mo­hou být spuš­tě­ny růz­ný­mi me­cha­nizmy, k nimž např. pat­ří ne­do­sta­tek ener­gie, oxi­dační stres, bakte­riální ne­bo vi­ro­vé pro­duk­ty, změ­na to­nu arte­rií, cy­to­ki­ny a lé­ky [18]. Mů­že být ta­ké spuš­tě­na po­ško­ze­ním bu­něčné mem­brá­ny, čímž se akti­vu­jí spe­ci­ál­ní tzv. Bax–pro­tei­ny umož­ňu­jí­cí uvol­ňo­vá­ní cy­tochro­mu C z mi­to­chondrií do cy­to­so­lu, v němž mů­že do­jít k ini­cia­li­za­ci ak­ti­va­ce kaspáz [12].

Ri­z­iko­vé fak­to­ry

Vý­skyt CMIN u pa­ci­en­tů s nor­mál­ní­mi re­nální­mi funk­ce­mi je níz­ký, roz­vi­ne se v mé­ně než 2 % pří­pa­dů. Exis­tu­je však řa­da spe­ci­fic­kých fak­to­rů, kte­ré zvy­šu­jí ri­zi­ko roz­vo­je CMIN. Jsou zá­vis­lé na oso­bě pa­ci­en­ta, po­da­né kont­rast­ní lát­ce a k vý­ko­nu sa­mot­né­mu [3,19,21]. Tři nej­zá­važ­něj­ší ri­z­iko­vé fak­to­ry pro roz­voj CMIN před­sta­vu­jí pree­xistu­jí­cí re­nální dysfunkce, pří­tom­nost diabe­tu a typ a množ­ství po­uži­té kont­rast­ní lát­ky [5].

Za spe­ci­fic­kých kli­nických pod­mí­nek, ja­ko je de­hydra­ta­ce, cév­ní ne­mo­ci, po­kro­či­lý věk a sr­deč­ní po­ru­chy ne­bo hy­per­ten­ze, inci­dence CMIN dá­le stou­pá [20]. V těch­to pod­mín­kách jsou vystupňo­vá­ny va­zo­konstrikční ne­bo to­xic­ké efek­ty CMIN, a to pro sní­že­nou re­nální perfu­zi, sní­že­ní po­č­tu funkč­ních glo­me­ru­lů ne­bo sní­že­ní antio­xi­dační ob­ra­ny. Konko­mi­tu­jí­cí po­uží­vá­ní NSA ne­bo ji­ných nefro­to­xických lá­tek ješ­tě ví­ce zvy­šu­je ri­zi­ko re­nální­ho po­ško­ze­ní [3].

Pre­ven­tiv­ní opa­tře­ní

Pro pre­ven­ci roz­vo­je CMIN má prvo­řa­dý vý­znam roz­hod­nu­tí, zda pa­ci­ent pat­ří do ně­kte­ré z ri­zi­ko­vých sku­pin. Ne­ní-li ri­zi­ko­vý, ne­mu­sí se pro­vá­dět žád­ná spe­ci­fic­ká opa­tře­ní. Je-li ri­zi­ko­vý, je nut­no nej­dří­ve po­sou­dit, zda ne­lze zvo­lit ně­kte­ré ji­né zobra­zo­va­cí me­to­dy bez po­uži­tí kont­rast­ní lát­ky. Po­kud je přes­to ne­zbyt­né vy­šet­ře­ní s po­uži­tím kont­rast­ní lát­ky pro­vést, mu­sí být po­uži­ta ná­sle­du­jí­cí pre­ven­tiv­ní opa­tře­ní k pre­ven­ci vzni­ku CMIN [8]:

  • a) Vy­sa­dit všech­ny nefro­to­xické lé­ky 24 hod před vy­šet­ře­ním (NSA, di­py­ri­da­mol, ace­ta­mi­no­fen, ami­nogly­ko­si­dy). ACEI ne­bo blo­ká­to­ry AII jsou po­vo­le­ny, po­kud je za­jiš­tě­na adek­vát­ní hydra­ta­ce [8]. Pro pre­ven­ci mož­né­ho vzni­ku laktá­to­vé aci­dó­zy je nut­no vy­sa­dit metformin po kont­rast­ním vy­šet­ře­ní ale­spoň na 2 dny, do­kud ne­ní vy­lou­čen roz­voj re­nální­ho se­lhá­ní [21,22].
  • b) Po­kud je mož­no, vy­sa­dit kličko­vá diure­ti­ka a do­pa­min. Po­kud mu­sí být po­dá­vá­ny z ji­ných dů­vo­dů, strikt­ně před­chá­zet de­hydra­ta­ci [5,8,10,11,23].
  • c) Dů­sled­ně pe­čo­vat o do­sta­teč­nou hydra­ta­ci [24–27].
  • d) Po­dat N–ace­tylcystein (NAC) 600 mg p.o. 2krát den­ně den před vy­šet­ře­ním a v den po­dá­ní kont­rast­ní lát­ky. Po­dat Ami­nophy­lin 250 mg (teofy­lin 200 mg) i.v. po­ma­lu 30 min pře­dem, ze­jmé­na v pří­pa­dě akut­ní in­ter­ven­ce ne­bo když jsou mož­nos­ti hydra­ta­ce před zá­kro­kem li­mi­to­vá­ny. Upra­vit hla­di­nu Mg [11,28–31].
  • e) Pro­fy­laktická he­mo­filtra­ce by moh­la být pro­spěš­ná u pa­ci­en­tů s těž­kou kardiální a re­nální dysfunkcí [6,8].
  • f) Po­užít níz­ko– ne­bo izoosmo­lální kont­rast­ní lát­ku a po­dat ji v co nej­men­ším ob­je­mu [3,5,18,24,32,33].

Me­to­dy

Cí­le

Cí­lem na­ší prá­ce by­lo zjis­tit mož­ný ne­ga­tiv­ní vliv ra­dio­kontrastní­ho vy­šet­ře­ní na stav ledvinných funk­cí u po­ten­ci­ál­ně ri­zi­ko­vých pa­ci­en­tů s dia­be­tes melli­tus (DM) a hy­pertenzí. Sou­čas­ně jsme chtě­li zjis­tit mož­ný spo­lu­po­díl po­dá­va­né ri­z­iko­vé me­di­ka­ce (ACEI a diure­ti­ka) na even­tu­ál­ní ledvinnou dysfunkci vznik­lou po po­dá­ní kont­rast­ní lát­ky.

Ma­te­ri­ál a me­to­dy

Sou­bor tvo­ři­lo 30 pa­ci­en­tů, z to­ho 18 mu­žů a 12 žen v prů­měr­ném vě­ku 65,6 ro­ků. Jed­na­lo se o diabe­ti­ky 2. ty­pu s pří­tom­nou diabe­tickou nefro­pa­tií. Za­řa­ze­ni by­li pa­cien­ti ve sta­diu mikroalbu­mi­nu­rie (MAU) ne­bo ma­ni­festní pro­tei­nu­rie (PU), nej­vý­še do 500 mg/24 hod, nor­mál­ní azo­te­mií ne­bo CHRI s hod­no­ta­mi S–krea do 150 umol/l, S–urea do 15,0 mmol/l. Sou­čas­ně by­la u pa­ci­en­tů pří­tom­na hy­per­ten­ze ko­ri­go­va­ná me­di­ka­cí s prů­měr­nou hod­no­tou střed­ní­ho tla­ku 102,7 mm Hg. Chro­nic­ky by­lo me­di­ko­vá­no 19 pa­ci­en­tů ACEI, z to­ho 5 v kom­bi­na­ci s fu­ro­se­mi­dem. U všech pa­ci­en­tů by­lo pro­vá­dě­no ra­dio­kontrastní vy­šet­ře­ní (angiogra­fie cév dol­ních kon­če­tin).

U všech pa­ci­en­tů jsme vy­šet­ři­li před ra­dio­kontrastním vý­ko­nem re­nální funk­ce včet­ně GFR sta­no­ve­né po­mo­cí clea­rance endo­genní­ho krea­ti­ni­nu, MAU a PU, hla­di­nu N–lá­tek v sé­ru, iontogram a li­pi­dogram (tab. 1). Po pro­ve­de­ném kont­rast­ním vy­šet­ře­ní se den­ně mo­ni­to­ro­va­la hla­di­na urey a krea­ti­ni­nu v sé­ru a 2. – 3.den po zá­kro­ku by­la sbí­rá­na moč na GFR a od­pa­dy bíl­ko­vin v mo­či, sou­čas­ně s kon­trol­ním kom­plet­ním bioche­mickým vy­šet­ře­ním sé­ra.

Tab. 1. Charakteristika souboru.
Charakteristika souboru.

V sou­bo­ru ja­ko cel­ku jsme hod­no­ti­li změ­ny, ke kte­rým do­šlo u sle­do­va­ných pa­ra­met­rů před a po po­dá­ní KL Dá­le jsme roz­dě­li­li ce­lý sou­bor na (1) pod­sku­pi­nu pa­ci­en­tů uží­va­jí­cích ACEI a ostat­ní pa­ci­en­ty bez té­to lé­ko­vé sku­pi­ny a (2) na pod­sku­pi­nu s kombi­no­va­nou léč­bou ACEI s fu­ro­se­mi­dem a bez té­to kom­bi­na­ce. Ty­to pod­sku­pi­ny jsme na­vzá­jem po­rov­ná­va­li z hle­dis­ka roz­dí­lů re­la­tiv­ních změn sle­do­va­ných pa­ra­met­rů v pro­cen­tech, te­dy roz­dí­lů, ke kte­rým do­šlo po po­dá­ní kont­rast­ní lát­ky vzta­že­no ke vstup­ní hod­no­tě. Sou­čas­ně jsme zkou­ma­li mož­nou zá­vis­lost těch­to změn na vě­ku pa­ci­en­ta, sta­vu kom­pen­za­ce diabe­tu, vy­jádře­ném uka­za­te­lem ak­tu­ál­ní kom­pen­za­ce (gly­ke­mie), na li­pi­dogra­mu a hod­no­tách střed­ní­ho tla­ku. Po­su­zo­va­li jsme rov­něž mož­ný vztah de­te­rio­ra­ce re­nálních funk­cí na vstup­ní hod­no­tě GFR a S–krea.

Vý­sled­ky by­ly zpra­co­vá­ny pro­gra­mem Sta­tis­ti­ka 7.0, StatSoft, Inc. (2004). STA­TISTI­CA (da­ta ana­ly­sis soft­ware system), version 7. Pro­to­že by­lo u všech sle­do­va­ných sou­bo­rů dat pro­ká­zá­no nor­mál­ní roz­lo­že­ní hod­not, by­ly pro hod­no­ce­ní po­uži­ty pa­ra­metrické tes­ty. Pro zjiš­tě­ní, zda se hod­no­ty pa­ra­met­rů bě­hem léč­by změ­ni­ly, byl po­užit pá­ro­vý t–test. Roz­díl v hod­no­tách pa­ra­met­rů me­zi sku­pi­na­mi pa­ci­en­tů s růz­nou léč­bou byl hod­no­cen dvou­vý­bě­ro­vým t–tes­tem. Po­uži­tá hla­di­na sta­tis­tic­ké vý­znam­nos­ti by­la 5 %. Ko­re­la­ce pa­ra­met­rů by­ly spo­čí­tá­ny vy­uži­tím Pearso­no­va ko­re­lační­ho koe­fi­cien­tu (R).

Vý­sled­ky

Při hod­no­ce­ní sou­bo­ru ja­ko cel­ku jsme u žád­né­ho ze sle­do­va­ných re­nálních uka­za­te­lů (S–urea, S–krea, GFR, MAU ne­bo PU) ne­na­lez­li sta­tis­tic­ky sig­ni­fi­kant­ní změ­ny před a po po­dá­ní kont­rast­ní lát­ky.

Iontogram ani li­pi­dogram rov­něž nepro­ka­zo­val sta­tis­tic­ky vý­znam­né změ­ny před a po pro­ve­de­ném ra­dio­kontrastním vy­šet­ře­ní ani ne­by­ly na­le­ze­ny sta­tis­tic­ky vý­znam­né změ­ny v hod­no­tách střed­ní­ho tla­ku.

Zjis­ti­li jsme pou­ze sta­tis­tic­ky vý­znam­né sní­že­ní hla­di­ny gly­ke­mie, ke kte­ré­mu do­šlo po vy­šet­ře­ní kont­rast­ní lát­kou u sou­bo­ru ja­ko cel­ku (p = 0,023).

Co se tý­če mož­né zá­vis­los­ti re­la­tiv­ních změn pa­ra­met­rů re­nálních funk­cí na vě­ku, ak­tu­ál­ní kom­pen­za­ci diabe­tu, hod­no­tách střed­ní­ho tla­ku a sta­vu li­pi­do­vé­ho spekt­ra, ne­po­da­ři­lo se pro­ká­zat sta­tis­tic­ky vý­znam­nou zá­vis­lost.

Při hod­no­ce­ní mož­né­ho po­dí­lu me­di­ka­ce ACEI na změ­nách re­nálních funk­cí jsme ne­pro­ká­za­li sta­tis­tic­ky vý­znam­né roz­dí­ly v re­la­tiv­ních změ­nách reálních funk­cí me­zi podsku­pi­nou s ACEI a bez nich.

Avšak u pod­sku­pi­ny pa­ci­en­tů, u kte­rých by­la v me­di­ka­ci kom­bi­na­ce ACEI s fu­ro­se­mi­dem, byl na­le­zen sta­tis­tic­ky vý­znam­ný po­kles GFR (p = 0,001) a ná­růst PU (p = 0,015) opro­ti ostat­ním pa­ci­en­tům (tab. 2 a 3).

Tab. 2. Srovnání skupiny s kombinací ACEI a furosemid s ostatními.
Srovnání skupiny s kombinací ACEI a furosemid s ostatními.

Tab. 3. Srovnání skupiny s kombinací ACEI a furosemid s ostatními.
Srovnání skupiny s kombinací ACEI a furosemid s ostatními.

Zá­vis­lost me­zi re­la­tiv­ní změ­nou GFR a S–krea a vstup­ní­mi hod­no­ta­mi těch­to pa­ra­met­rů ne­by­la pro­ká­zá­na ja­ko sta­tis­tic­ky vý­znam­ná u žád­né ze sku­pin pa­ci­en­tů. Pou­ze u sku­pi­ny pa­ci­en­tů s kom­bi­na­cí ACEI s fu­ro­se­mi­dem je na­zna­čen vztah, za nějž se vzrůsta­jí­cí­mi vstup­ní­mi hod­no­ta­mi S–krea se re­la­tiv­ní po­kles zmen­šu­je a do­chá­zí k re­la­tiv­ní­mu ná­růs­tu sé­ro­vých hla­din krea­ti­ni­nu (R = 0,824; p = 0,086).

Dis­ku­se

Do na­še­ho sou­bo­ru jsme za­řa­zo­va­li pa­ci­en­ty, kte­ří při­chá­ze­li z am­bu­lant­ní te­rén­ní pé­če k pří­pra­vě a pro­ve­de­ní angiogra­fické­ho vy­šet­ře­ní cév dol­ních kon­če­tin. Ví­ce než tře­ti­na z nich (11/30) ne­mě­la chro­nic­ky me­di­ko­ván ACEI, i když vzhle­dem k pří­tom­nos­ti diabe­tické nefro­pa­tii (DN) u nich by­la k té­to léč­bě in­di­ka­ce. Mě­li jsme te­dy mož­nost po­rov­nat, zda je even­tu­ál­ní změ­na re­nálních funk­cí po ra­dio­kontrastním vy­šet­ře­ní ovliv­ně­na pří­tom­nos­tí té­to lé­ko­vé sku­pi­ny. Při di­mi­si by­ly těm­to pa­ci­en­tů ACEI do me­di­ka­ce do­pl­ně­ny.

Zá­měr­ně jsme do sou­bo­ru ne­za­řa­di­li pa­ci­en­ty ma­jí­cí ve své me­di­ka­ci metformin. Tu­to lé­ko­vou sku­pi­nu je při po­stu­pu le­ge artis nut­no vy­sa­dit na do­bu 48 ho­din po po­dá­ní ra­dio­kontrastní lát­ky pro ri­zi­ko vzni­ku laktá­to­vé aci­dó­zy při even­tu­ál­ním roz­vo­ji re­nální­ho se­lhá­ní po apli­ka­ci KL.

Sta­tis­tic­ky vý­znam­né zlep­še­ní uka­za­te­le krát­ko­do­bé kom­pen­za­ce diabe­tu v na­šem sou­bo­ru by­lo bez­po­chy­by ovliv­ně­no inten­ziv­ní gly­ke­mickou kon­tro­lou, dietní­mi opat­ře­ní­mi i ak­tu­ál­ní úpra­vou inzu­li­no­vé te­ra­pie bě­hem krát­ko­do­bé hos­pi­ta­li­za­ce pa­ci­en­ta.

Je nut­no kon­sta­to­vat, že i když do­šlo u ně­kte­rých pa­ci­en­tů po po­dá­ní KL k ele­va­ci S–krea­ti­ni­nu a po­kle­su GFR, ani u jed­no­ho z nich ne­by­la na­pl­ně­na kri­té­ria pro vý­še uve­de­nou de­fi­ni­ci CMIN.

Ná­lez sta­tis­tic­ky vý­znam­né­ho po­kle­su GFR, a na­opak zvý­še­ní PU v podsku­pi­ně pa­ci­en­tů uží­va­jí­cí kom­bi­na­ci ACEI s fu­ro­se­mi­dem opro­ti zbyt­ku sou­bo­ru by by­lo mož­no po­va­žo­vat za pro­jev tu­bu­lo­to­xické­ho pů­so­be­ní KL. Pro po­ru­chu re­sorpční funk­ce tu­bu­lárních bu­něk by svěd­čil i ten fakt, že roz­díl MAU před a po ra­dio­kontrastním vy­šet­ře­ní ne­vy­ka­zo­val sta­tis­tic­ky sig­ni­fi­kant­ní roz­díl me­zi obě­ma podsku­pi­na­mi. Na de­fi­ni­tiv­ní zá­věr je však náš sou­bor pří­liš ma­lý, a je nut­no ten­to před­po­klad po­tvr­dit na vět­ším po­č­tu pa­ci­en­tů.

Jed­ním z me­cha­nizmů spo­lu­po­dí­le­jí­cích se na vý­raz­něj­ším zhor­še­ní re­nálních funk­cí u pa­ci­en­tů s kom­bi­na­cí te­ra­pie ACEI a fu­ro­se­mi­du bu­de před­sta­vo­vat ved­le sa­mot­né­ho nefro­to­xické­ho pů­so­be­ní i mož­nost sní­že­né hydra­ta­ce při chro­nic­ké diure­tické te­ra­pii. Sou­čas­ně je nut­no brát v úva­hu i mož­ný ne­do­sta­teč­ný pe­ro­rální pří­jem te­ku­tin v rám­ci pří­pra­vy před ra­dio­kontrastním vy­šet­ře­ním.

Ná­mi zjiš­tě­ná ten­den­ce k zá­vis­los­ti re­la­tiv­ní­ho ná­růs­tu S–krea na vstupních hla­di­nách S–krea u pod­sku­pi­ny pa­ci­en­tů s kom­bi­na­cí ACEI s fu­ro­se­mi­dem opro­ti ostat­ním by vy­po­ví­da­la o vět­ším ri­zi­ku vy­plý­va­jí­cím z té­to lé­ko­vé kom­bi­na­ce, ze­jmé­na pro pa­ci­en­ty s pree­xistu­jí­cí chro­nic­kou re­nální insu­fi­ciencí. Bez­po­chy­by je nut­né dal­ší vy­šet­ře­ní vět­ší­ho po­č­tu pa­ci­en­tů.

V pa­to­fy­zio­lo­gii roz­vo­je CMIN hra­je ak­ti­va­ce sys­té­mu re­nin–angio­tenzin dů­le­ži­tou úlo­hu. Lze před­po­klá­dat, že by po­dá­ní ACEI moh­lo ovlivně­ním he­mo­dy­na­mi­ky v led­vi­nách pů­so­bit pre­ven­tiv­ně z hle­dis­ka roz­vo­je CMIN. V li­te­ra­tu­ře jsou ci­to­vá­ny stu­die, v nichž byl jed­no­rá­zo­vě po­dán kaptopril pa­ci­en­tům s re­nální dysfunkcí a je­jichž vý­sled­ky pro­ká­za­ly čás­teč­nou re­duk­ci po­kle­su GFR. Ob­dob­né vý­sled­ky by­ly na­le­ze­ny i u diabe­tických pa­ci­en­tů [8,34]. Obec­ně však je do­po­ru­čo­vá­no u pa­ci­en­tů s již za­ve­de­nou me­di­ka­cí ACEI peč­li­vě dbát o do­sta­teč­nou hydra­ta­ci v ob­do­bí před i po pro­ve­de­ní kont­rast­ní­ho vy­šet­ře­ní [8].

Do po­lo­vi­ny 90. let mi­nu­lé­ho sto­le­tí byl fu­ro­se­mid lé­kem vol­by v rám­ci pre­ven­ce kont­rast­ní nefro­to­xi­ci­ty. Fu­ro­se­mid by měl vli­vem své­ho pů­so­be­ní re­du­ko­vat ische­mické po­sti­že­ní led­vin jed­nak tím, že udr­žu­je GFR a diuré­zu, a ta­ké tím, že sni­žu­je spo­tře­bu kys­lí­ku re­duk­cí aktiv­ní­ho trans­por­tu chlo­ri­du i natria a ka­lia v ascendentním ra­ménku Henleo­vy klič­ky. I když na zá­kla­dě farma­ko­lo­gické­ho účin­ku fu­ro­se­mi­du by se dal před­po­klá­dat je­ho pro­tektivní úči­nek, ne­exis­tu­jí od­po­ví­da­jí­cí kli­nic­ké stu­die, kte­ré by je­ho uži­tí do­po­ru­či­ly [2,5,11]. Rando­mi­zo­va­né stu­die uka­zu­jí do­kon­ce mož­né po­ško­ze­ní led­vin. Pro­ka­zu­jí, že u pa­ci­en­tů tr­pí­cích CHRI a diabe­tem lé­če­ných hydra­tační léč­bou fy­zio­lo­gic­kým roz­to­kem by­la inci­dence CMIN niž­ší opro­ti těm, kte­ří do­stá­va­li hydra­ta­ci v kom­bi­na­ci s fu­ro­se­mi­dem (p = 0,05). Stej­ně tak byl sta­tis­tic­ky signi­fi­kantně vyš­ší vze­stup S–krea u pa­ci­en­tů s hydra­ta­cí a fu­ro­se­mi­dem opro­ti sku­pi­ně pou­ze s hydra­ta­cí (p = 0,01) [35].

Ne­žá­dou­cí účin­ky fu­ro­se­mi­du by moh­ly být při­pi­so­vá­ny je­ho va­zo­di­la­tační­mu efek­tu v ob­las­ti ledvinné ků­ry, což za­pří­či­ňu­je re­distri­bu­ci krev­ní­ho prů­to­ku v ne­pro­spěch dře­ně [8]. V dneš­ní do­bě pře­va­žu­jí ná­zo­ry, že by fu­ro­se­mid ja­ko pre­ven­tiv­ní opa­tře­ní pro­ti roz­vo­ji CMIN po­dá­ván být ne­měl [23].

Zá­věr

Kont­rast­ní lát­kou indu­ko­va­ná nefro­pa­tie je zá­važ­nou kom­pli­ka­cí vzni­ka­jí­cí na pod­kla­dě ex­po­zi­ce kont­rast­ní lát­ce. Je spo­je­na s pod­stat­ně zvý­še­nou morbi­di­tou, pro­dlou­že­ním hos­pi­ta­li­za­ce a zvý­še­ním dlou­ho­do­bé morta­li­ty. Pre­va­lence to­ho­to po­sti­že­ní v po­sled­ních le­tech stou­pá se sou­čas­ně na­růs­ta­jí­cím po­č­tem dia­gnos­tic­kých a in­ter­venč­ních ra­dio­lo­gických zá­kro­ků. Hlav­ní ro­li v roz­vo­ji re­nální­ho po­sti­že­ní hra­jí he­mo­dy­na­mické a cy­to­to­xické me­cha­nizmy. U pa­ci­en­tů s pří­tom­nos­tí ri­zi­ko­vých fak­to­rů, ja­ko je dia­be­tes melli­tus, pree­xistu­jí­cí re­nální one­moc­ně­ní a hy­per­ten­ze, je pro­ve­de­ní ra­dio­kontrastní­ho vy­šet­ře­ní spo­je­no s vý­raz­ně vyš­ším ri­zi­kem vzni­ku CMIN, a to ze­jmé­na u pa­ci­en­tů s ri­zi­ko­vou me­di­ka­cí. V na­ší prá­ci by­la ri­zi­ko­vou me­di­ka­cí kom­bi­na­ce ACEI a fu­ro­se­mi­du. I když u žád­né­ho ze sle­do­va­ných pa­ci­en­tů ne­do­šlo ke spl­ně­ní kri­té­rií pro de­fi­ni­ci CMIN, pro­ká­za­li jsme po ra­dio­kontrastním vy­šet­ře­ní u pod­sku­pi­ny s tou­to lé­ko­vou kom­bi­na­cí sta­tis­tic­ky vý­znam­ný po­kles GFR a ná­růst PU. Ri­zi­ko­vost té­to kom­bi­na­ce pod­tr­hu­je i na­zna­če­ný trend k zá­vis­los­ti re­la­tiv­ní­ho ná­růs­tu sé­ro­vých hla­din krea­ti­ni­nu na je­ho vstup­ní hod­no­tě. Na mož­nost vzni­ku CMIN je nut­no mys­let a před­chá­zet jí ta­ké mo­di­fi­ka­cí ovlivni­telných ri­zi­ko­vých fak­to­rů, např. eli­mi­na­cí ri­z­iko­vé me­di­ka­ce a za­ve­de­ním pre­ven­tiv­ních opa­tře­ní v indi­ko­va­ných pří­pa­dech.

Prá­ce vznik­la za pod­po­ry grantu MŠMT č. MSM0021622402.

odb. as. MUDr. Darja Krusová, Ph.D.

www.fnusa.cz

e-mail: darja.krusova@fnusa.cz

www.med.muni.cz

Doručeno do redakce: 1. 2. 2006

Přijato po recenzi: 26. 5. 2006


Zdroje

1. Merten GJ, Burgess WP, Gray LV et al. Prevention of contrast-induced nephropathy with sodium bicarbonate: A randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 2328–2334.

2. Kandzari DE, Rebeiz AG, Wang A et al. Contrast nephropathy: an evidence-based approach to prevention. Am J Cardiovasc Drugs 2003; 3: 395–405.

3. Gami AS, Garovic VD. Contrast nephropathy after coronary angiography. Mayo Clin Proc 2004; 79: 211–219.

4. Rihal CS, Textor SC, Grill DE et al. Incidence and prognostic importance of acute renal failure after percutaneous coronary intervention. Circulation 2002; 105: 2259–2264.

5. Cavusoglu E, Chhabra S, Marmur JD et al. The prevention of contrastinduced nephropathy in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Minerva Cardioangiol 2004; 52: 419–432.

6. Brendan J, Barrett MB, Parfey PS. Preventing nephropathy induced by contrast medium. N Engl J Med 2006; 354: 379–386.

7. Soma VR, Cavusoglu E, Vidhun R et al. Contrast-associated nephropathy. Heart Dis 2002; 4: 372–379.

8. Oudemans-van Straaten HM Contrast nephropathy, pathophysiology and prevention. Int J Artif Organs 2004; 27: 1054–1065.

9. Johnson RJ, Feehalby J. Comprehensive Clinical Nephrology. London: Mosby 2003: 13–26, 215–216.

10. Katholi RE, Woods WT jr, Taylor GJ et al. Oxygen free radicals and contrast nephropathy. Am J Kidney Dis 1998; 32: 64–71.

11. Idée JM, Lancelot E, Pines E et al. Prophylaxis of iodinated contrast mediainduced nephropathy: a pharmacological point of view. Invest Radiol 2004; 39: 155–170.

12. Štípek S et al. Antioxidanty a volné radikály ve zdraví a nemoci. 1. ed. Praha: Grada Publishing 2000: 77–92.

13. Welch WJ, Tojo AB, Wilcox CS. Roles of NO and oxygen radicals in tubuloglomerular feedback in SHR. Am J Physiol Renal Physiol 2000; 278: F769–F776.

14. Liang M, Knox FG. Production and functional roles of nitric oxide in the proximal tubule. Am J Physiol 2000; 278: 47.

15. Goldenberg I, Matetzky S. Nephropathy induced by contrast media: Pathogenesis, risk factors and preventive strategies. Can Med Assoc J 2005; 172: 1461–1471.

16. Schück O, Tesař V, Teplan V. Klinická nefrologie. 1.ed. Praha: Medprint 1995: 266.

17. Zager RA, Johnson AC, Hanson SY. Radiographic contrast media-induced tubular injury: Evaluation of oxidant stress and plasma membrane integrity. Kid Int 2003; 64: 128–139.

18. Harwood SM, Yaqoob MM, Allen DA. Caspase and calpain function in cell death: Bridging the gap between apoptosis and necrosis. Ann Clin Biochem 2005; 42: 415–431.

19. Krusová D, Ševela K. Kontrastní látkou indukovaná nefropatie. Vnitř Lék 2006; 52(9): 805–811.

20. Chertow GM. Prevention of radiocontrast nephropathy: Back to basics. JAMA 2004; 291: 2376–2377.

21. Bader BD, Berger ED, Heede MB et al. What is the best hydration regimen to prevent contrast media-induced nephrotoxicity? Clin Nephrol 2004; 62: 1–7.

22. The Royal Australian and New Zealand College of Radiologists: Guidelines for Metformin Hydrochloride and Intravascular Contrast, 2006; http://www.ranzcr.edu.au/collegegroups/reference/EBM/mhicm_guidel ines.cfm

23. Murphy SW, Barrett BJ, Parfrey PS. Contrast nephropathy. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 177–182.

24. Haglund M, Hesselstrand R, Nyman U et al. Contrast-induced nephropathy after computer tomography. Hydration and adapted contrast media dosage for the best prophylaxis. Lakartidningen 2005; 102: 2864–2866 a 2869–2870.

25. McCullough PA, Soman SS. Contrast-induced nephropathy. Critical Care Clinics 2005; 21: 261–280.

26. Stříbrná J, Peregrin JH, Teplan V. Radiocontrast induced nephropathy. Prakt Lék 2003; 83: 270–272.

27. Bridges JM, Feldstein DA. Preventing contrast-induced nephropathy: a basic solution. WMJ 2005; 104: 9–10.

28. Asher I, Hammerman A, Sthoeger Z. New usage for an old drug: acetylcysteine for contrast-induced nephropathy. Harefuah 2005; 144: 642–646, 675.

29. Guru V, Fremes SE. The role of Nacetylcysteine in preventing radiographic contrast-induced nephropathy. Clin Nephrol 2004; 62: 77–83.

30. Birck R, Krzossok S, Markowetz F. Acetylcysteine for prevention of contrast nephropathy: Meta-analysis. Lancet 2003; 362: 598–603.

31. Shjalansky SJ, Vu T, Pate GE et al. N-acetylcysteine for prevention of radiographic contrast material-induced nephropathy: is the intravenous route best? Pharmacotherapy 2005; 25: 1095–1103.

32. Spinazzi A, Pozzi Mucelli R Administration of iodinated contrast in patients with pre–existing renal failure. Radiol Med (Torino) 2004; 107: 88–97.

33. Briguiori C, Tavano D, Colombo A. Contrast agent-associated nephrotoxicity. Prog Cardiovasc Dis 2003; 45: 493–503.

34. Gupta RK, Kapoor A, Tewari S et al. Captopril for Prevention of Contrast- Induced Nephropathy in Diabetic Patients: A Randomised Study. Indian Heart J 1999; 51: 521–526.

35. Solomon R, Werner C, Mann D et al. Effects of saline, mannitol, and furosemide on acute decreases in renal function induced by radiocontrast agents. N Engl J Med 1994; 331: 1416–1420.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 11

2006 Číslo 11

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Diabetická neuropatie a její léčba
nový kurz
Autoři: MUDr. Michal Dubský, Ph.D.

Mnohočetný myelom: Úvodní léčba netransplantovatelných pacientů
Autoři:

Proč v prevenci zubního kazu kartáček nestačí?
Autoři: doc. MUDr. Romana Koberová – Ivančaková, CSc.

Hypersenzitivita dentinu jako příznak poškození tvrdých zubních tkání
Autoři: MUDr. Erika Lenčová, Ph.D.

Cesta pacienta s CHOPN
Autoři: doc. MUDr. Vladimír Koblížek, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se