Heparinem indukovaná trombocytopenie (HIT)


Autoři: J. Malý
Působiště autorů: II. interní klinika Lékařské fakulty UK a FN, Hradec Králové, přednosta prof. MUDr. Jaroslav Malý, CSc.
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2005; 51(2): 145-147
Kategorie: Editorialy

Editorial: Hirmerová J. Heparinem indukovaná trombocytopenie u pacientky se stenózou kmene. Vnitř Lék 2005; 51(2): 231–237.

Kazuistika o heparinem indukované trombocytopenii (HIT) je velmi cenným sdělením. HIT je závažnou komplikací léčby heparinem zejména u kardiologických nemocných s aktivovanými destičkovými funkcemi. Na práci je cenné to, že zachytila HIT po nízkomolekulárním heparinu, což je méně obvyklé. Zdá se, že rozvoj nových antikoagulancií, přímých nebo nepřímých inhibitorů trombinu HIT zcela vymaže se seznamu závažných komplikací antitrombotické léčby. Ve své reakci na článek se soustřeďuji na některé nové poznatky o patogenezi, diagnostice, léčbě a prevenci tohoto onemocnění.

Heparinem indukovaná trombocytopenie (HIT) vzniká častěji po nefrakcionovaném heparinu (UFH) a má 2 varianty. HIT typ I se objevuje při léčbě heparinem za 3–5 dní, je způsobena hypeagregabilitou destiček vyvolanou heparinem, a není klinicky závažná. K vymizení stačí vysadit heparin. HIT typ II je velmi závažnou komplikací léčby heparinem. Jde o protilátkami vyvolanou vedlejší reakci, která se objevuje mezi 5. až 21. dnem léčby. Závažná trombocytopenie HIT typ II nastává, když počet klesá pod 100 × 109/l nebo poklesne na 50 % počáteční hodnoty. Příčinou je imunologicky indukovaná trombocytopenie. Patofyziologicky se na ní podílí IgG protilátky, méně IgM a IgA protilátky a změny aktivace FcγRII receptoru destiček. Mnoho nemocných trpících HIT má IgG protilátky (asi 80 %) a asi 20 % má i IgA a IgM protilátky. IgM a IgA protilátky nejsou pravděpodobně příčinou HIT, protože neaktivují krevní destičky, protože destičkám chybí Fc receptor pro tyto Ig podtřídy. Fc fragment IgG amonoklonální protilátky kompetitivně inhibují FcγRII receptor. Aktivace destiček pomocí protilátek je pravděpodobně závislá na sulfataci oligosacharidové části molekuly. Antigenem mohou být i multimolekulární komplexy destičkového faktoru 4 (PF 4) s heparinem. Při vniku HIT II se aktivují destičky a váží se na imunní komplexy složené z heparinu, PF 4 a IgG imunoglobulinu pomocí aktivovaného receptoru Fcγ Iia. Podobné vlastnosti jako heparin mohou mít i jiné polysacharidy, jako například heparan sulfát. Protože nízkomolekulární heparin (LMWH) má kratší řetězec než UFH, váže se méně na PF 4. Tím je méně antigenní a je tedy méně často příčinou HIT. Také pentasacharidy mají ještě kratší řetězec, a neváží se tedy na PF 4, a proto nemohou být příčinou HIT. Tvorba komplexů PF 4 a heparinu se uskutečňuje v optimálních stochiometrických koncentracích PF 4 a heparinu. V přítomnosti vysokých koncentrací heparinu a u nemocných s vyšší koncentrací PF 4, nebo při aktivaci destiček, jako je tomu u nemocných s ischemickou chorobou srdeční, aortokoronárními bypassy nebo při sepsi se komplexy PF 4 heparin tvoří snadněji [1]. Současně je aktivována tvorba trombinu, která vede k vytvoření hyperkoagulačního stavu, při kterém vznikají následné arteriální a žilní trombózy. Vznik trombocytopenie vyplývá také z aktivity retikuloendoteliárního systému, která může vychytávat aktivované destičky a destičky s vázanými protilátkami. Tvorba trombinu je podkladem pro racionální léčebné podání přímých inhibitorů trombinu (hirudin) nebo inhibitorů anti Xa (danaparoid) [2].

Pro rozpoznání HIT typu II jsou stanovena diagnostická kritéria:

  • normální počet destiček před zahájením léčby heparinem
  • trombocytopenie 5–21 dní po zahájení léčby heparinem (pokles o 50 % z původní hodnoty)
  • okamžité tromboembolické komplikace během podávání heparinu;
  • vyloučení jiných příčin trombocytopenie

Laboratorní potvrzení HIT typu II se opírá o vyšetření:

  • A) funkční testy:
    • agregace destiček s heparinem PAT (specifická, nesenzitivní);
    • uvolnění serotoninu z destiček (SRA);
    • HIPA (heparin-induced platelet activation test);
    • uvolnění ATP měřené lumiagregometricky;
    • zjišťování destičkových mikropartikulí cytoflowmetricky;
    • zjišťování vazby anexinu V na destičky;
    • exprese P selektinu na povrchu destiček;
  • B) imunoeseje:
    • ELISA (PF 4/heparinové komplex) v různých modifikacích.

Nové metody diagnostiky HIT se opírají o protilátkové stanovení komplexů heparinu a neutrofily aktivujícího peptidu 2 a komplexů heparinu a interleukinu 8 [1].

HIT I představuje incidenci 5–30 % a je charakterizována mírnou trombocytopenií bez klinických manifestací. HIT typu II se může objevit u 0,4 %–2 % nemocných, kteří berou heparin a ve 20 % vede ke končetinovým amputacím a ve 30 % k exitům. Je méně častá u nemocných s LMWH. Typ II je život ohrožující, vzniká nejdříve za 5–7 dní, manifestuje se trombocytopenií a trombotickými příhodami ve 20–50 % do 30 dnů.

Léčbu je možné shrnout do následujícího algoritmu:

  • ukončit podávání heparinu (potvrdit diagnózu HIT);
  • rozhodnout o nutnosti další antikoagulační léčby (míra profitu a rizika);
  • podat heparinoidy s mírnou úrovní sulfatace (Orgaran; pozor – může být zkřížená reaktivita s heparinem!), LMW heparinoidy (danaparoid) nebo hirudin (Lepirudin) či argatroban;
  • zvážit možnost podání kumarinů nebo acetylsalicylové kyseliny podle důvodu antitrombotické léčby (pozor – warfarin může vést ke gangréně končetiny při vzniku HIT u hluboké žilní trombózy na dolních končetinách!);
  • podat i.v. vysoké dávky imunoglobulinů IgG třídy, při kterých Fc fragmenty inhibují destičkovou aktivaci;
  • nepodávat destičkové převody, plazmaferézy pouze v prvních 3 dnech;
  • diskutabilní je použití trombolýzy, protože jde o destičkové tromby, které obsahují málo fibrinu.

Tab. ukazuje zásady léčby hirudinem argatrobanem a danaparoidem u nemocných s HIT.

Tab. Léčba hirudinem a danaparoidem u nemocných s HIT (dle Hirshe) [3].
Tab. Léčba hirudinem a danaparoidem u nemocných s HIT (dle Hirshe) [3].

Léčba HIT se v poslední době významně změnila. Nízkomolekulární heparin má v 80–100 % zkříženou citlivost, a proto musí být také z léčby vyloučen. Danaparoid není rovněž zcela ideální, má in vitro zkříženou reaktivitu 10–61 %, ale klinicky se HIT může manifestovat jen u 5 % nemocných.

U nemocných s renální insuficiencí se s výhodou podává argatroban a u nemocných bez renální insuficience, či s jaterní lézí je lékem volby lepirudin. FDA (Food and drugs administration – Úřad pro kontrolu potravin a léčiv) považuje argatroban a lepirudin za léky volby při řešení HIT [3]. Doporučení se však opírá omalé klinické studie užívající historické kontroly. Účinek lepirudinu u HIT sledovaly 2 prospektivní studie a ukázaly, že nemocní s HIT léčení lepirudinem měli lepší klinické výsledky než historické kontroly. Sledovány byly nové tromboembolizmy, amputace končetin a úmrtí [9]. U argatrobanu je výhodou, že se metabolizuje v játrech a neakumuluje se u nemocných s renální nedostatečností. Zde byly také 2 multuicentrické studie, které prokázaly, že při srovnání nových trombóz, amputací končetin a úmrtí s historickými kontrolami byly ve skupině s argatrobanem lepší výsledky [10]. Nevýhodou těchto doporučení je, že danaparoid, lepirudin ani argatroban nemají specifické antidotum, které by rušilo jejich efekt, především při krvácení.

Dále jsou v léčbě HIT doporučovány plazmaferézy (pouze v prvních 3–4 dnech), vysokodávkované imunoglobuliny a antiagregancia. Kumariny se nedoporučují pro možnost vzniku gangrén prstů končetin při současně nízké koncentraci proteinu C.

V budoucnosti se pravděpodobně budeme moci HIT vyhnout. Nová antikoagulancia, která se užívají v prevenci žilních tromboembolizmů, mohou riziko HIT minimalizovat. Jde o užití přímých a nepřímých inhibitorů trombinu, z nichž nejdále jsou studie s ximegalatranem (jako představitelem přímých inhibitorů trombinu) a fondaparinuxem a idraparinuxem, což jsou pentasacharidy nepřímo inhibující trombin.

Přímé i nepřímé inhibitory trombinu byly testovány v řadě studií, při kterých byl primární endpoint četnost trombotických komplikací ve srovnání s léčbou nízkomolekulárními hepariny a kumariny a vedlejšími endpointy byla bezpečnost léčby, při které se sledovaly jak krvácivé, tak i trombotické komplikace. Při léčbě novými antitrombotiky se HIT nevyskytl.

Ximelagatran je orální inhibitor trombinu, rychle resorbuje a transformuje na aktivní formu, melagatran, s rychlým účinkem. Vrcholové koncentrace dosahuje po 2 hodinách. Studie THRIVE ukázala, že přímý orální inhibitor trombinu ximelagatran v dávce 36 mg 2krát denně je přinejmenším stejně účinný jako běžná standardní léčba v prevenci žilní tromboembolie. Větší krvácení se vyskytlo u 1,3 % nemocných léčených ximelagatranem oproti 2,2 % ve skupině léčené enoxaparinem a poté warfarinem. Recidivy žilních tromboembolizmů vznikly u 2,1 % skupiny léčené ximelagatranem a 2,0 % skupiny léčené enoxaparinem a potom warfarinem. Studie METHRO II (MElagatran for THRrombin inhibition in Orthopedic surgery) porovnala u 1 876 nemocných po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu prevenci žilní trombózy dalteparinem s prevencí zahájenou subkutánním podáním melagatranu v různých dávkách 1,0, 1,5, 2,25 nebo 3 mg 2krát denně) a následným orálním podáváním ximelagatranu (8, 12, 18 nebo 24 mg 2krát denně). Po 7 až 10 dnech po operaci byla provedena bilaterální venografie. Primárním cílem byl výskyt žilní trombózy a plicní embolie [8,11,12].

Studie EPHESUS a PENTATHLON a PENTHIRA Plus porovnaly nízkomolekulární heparin s fondaparinuxem v prevenci žilních tromboembolizmů u ortopedických nemocných. Souhrn všech těchto studií [4,5] zjistil, že účinnost fondaparinuxu byla vysoce významně (o 55 %) lepší než enoxaparinu (13,7 % vs 6,8 %; relativní riziko – RR 0,45; 95% CI 0,37–0,54). Významný rozdíl se však týkal jen asymptomatické žilní trombózy zjištěné na flebografii. Výskyt asymptomatických žilních tromboembolií se mezi oběma léčenými skupinami ve 4 studiích nelišil. Fondaparinux významně snížil výskyt proximálních i distálních žilních trombóz oproti placebu. Symptomatické plicní embolie byly u 3 nemocných placebové skupiny, 1 z nich byla smrtelná, ale u žádného nemocného ve skupině léčené fondaparinuxem.

Fondaparinux byl v současnosti schválen k prevenci žilní tromboembolie po náhradě kyčelního kloubu, kolenního kloubu, k prevenci po operaci krčku stehenní kosti a nyní i pro extenzi prevence u posledně jmenované skupiny nemocných [6,7,13].

Přímé a nepřímé inhibitory trombinu představují možnost v léčbě a prevenci žilních tromboembolizmů bez rizika HIT. Při HIT dochází in vivo k aktivaci destiček a tvorbě destičkových agregátů s prokoagulační aktivitou. Fondaprinux zvyšuje anti Xa aktivitu, ale neváží PF 4, tím se riziko HIT minimalizuje. Přímé inhibitory trombinu nemají imunologickou zkříženou reaktivitu s protilátkami odpovědnými za HIT. U přímých inhibitorů trombinu (ximegalatran) je riziko aktivace destiček vyloučeno mechanizmem působení léků.

prof. MUDr. Jaroslav Malý, CSc.

www.fnhk.cz

e-mail: maly@lfhk.cuni.cz

Doručeno do redakce: 5. 1. 2004


Zdroje

1. Chong BH. Heparin induced thrombocytopenia. J Thrombos Haemostas 2003; 7(1):1471–1478.

2. Verstraete M, Zoldhelyi P. Novel antithrombotic drugs in development. Drugs 1995; 49: 856–884.

3. Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG et al. Heparin and low molecular weight heparin. Chest 2001; 119: 64S–94S.

4. Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR et al. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after elective knee surgery. N Engl J Med 2001; 344: 1305–1310.

5. Bounameaux H, Perneger T. Fondaparinux: a new synthetic pentasaccharide for thrombosis prevention. (Editorial) Lancet 2002; 359: 1710–1715.

6. Eriksson BI, Lassen MR. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with fondaparinux after hip fracture surgery: A multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Arch Intern Med 2003; 163: 1337–1342.

7. Eriksson BI, Bauer KA, Lassen MR et al. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery. N Engl J Med 2001; 345: 1298–1304.

8. Eriksson H, Wählender K, Lundström T. et al. Extended secondary prevention with oral direct thrombin inhibitor ximelagatran for 18 months after 6 months of anticoagulation with venous thromboembolism: a randomized, placebo controlled trial. (Abstract) Blood 2002; 100: 81a.

9. Greinacher A, Völpel H, Jansens U et al. Recombinant hirudin (lepirudin) provides safe and effective anticoagulation in patients with the immunologic type of heparin-induced thrombocytopenia a prospective study. Circulation 1999; 99: 73–80.

10. Lewis BE, Wallis DE, Berakowitz SD et al. For the ARG-911 study investigators. Argatroban anticoagulant therapy in patients with heparin induced thrombocytopenia. Circulation 2001; 103: 1038–1043.

11. Francis CW et al. Randomized, double-blind, comparison of ximelagatran, an oral direct thrombin inhibitor, and warfarin to prevent venous thromboembolism after total knee replacement. The 44th Annual Meeting of the American Society of Hermatology, abstract 300. Huisman M. International Society on Thrombosis and Haemostasis XIX Congress 2003; Birmingham, UK: 12–18 July 2002.

12. Eriksson BI, Berqvist D, Kälebo P et al. Ximelagatran and melagatran compared with dalteparin for prevention of venous thromboembolism after total hip or knee replacement: the METHRO II randomised trial. Lancet 2002; 360: 1441–1447.

13. Turpie AG, Gallus AS, Hoek JA. A synthetic pentasacharide for prevention of deep vein thrombosis after total hip replacement. N Engl J Med 2001, 344: 619–625.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 2

2005 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Doporučení, indikace a dávkování LMWH
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Tomáš Kvasnička, CSc.

Pacient s neuropatickou bolestí v ordinaci praktického lékaře
Autoři: doc. MUDr. Ladislav Slováček, Ph.D., MUDr. Birgita Slováčková, Ph.D.

Imunoterapie urotelového karcinomu močového měchýře
Autoři:

Neutropenie
Autoři: MUDr. Michal Kouba

Průlomová bolest a možnosti její léčby
Autoři: MUDr. Pavlína Nosková, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se