Léčba Erdheimovy-Chesterovy choroby

Souhrn

Erdheimova-Chesterova choroba (ECD) je velmi vzácnou chorobou ze skupiny histiocytóz, která je v současné době klasifikována jako histiocytóza z Langerhansových buněk. ECD zahrnuje široké spektrum klinických obrazů od asymptomatických kostních změn až po život ohrožující varianty s postižením CNS. Prognóza ECD je značně variabilní. Článek je věnován současným možnostem terapie ECD. V první linii ECD je obvykle používán kladribin, lékem druhé linie je anakinra. Terapie ECD je efektivní jen částečně, léčebné odpovědi u různých modalit jsou maximálně 50 %. Poznání patofyziologie ECD otevřelo cestu cílené léčbě u některých nemocných s ECD pomocí inhibitorů BRAF a MEK signální cesty (vemurafenib a dabrafenib). Tyto cílené léky jsou v roce 2020 doporučovány v rámci první linie pouze pro nemocné s ECD s těžkým poškozením mozku, v ostatních případech jsou považovány za léčbu druhé linie.

Klíčová slova:

Erdheimova-Chesterova choroba – kladribin – anakinra – vemurafenib – dabrafenib

ÚVOD

Erdheimova-Chesterova choroba (Erdheim-Chester disease, ECD) je systémová nemoc, jejímž morfologickým podkladem je ložiskové nahromadění histiocytů, které střádají lipidy, proto má jejich cytoplazma v mikroskopickém obraze obvykle pěnitý vzhled. Pěnité histiocyty však nejsou výlučným znakem ECD, nalézáme je i u jiných histiocytárních chorob, například u skupiny juvenilního xantogranulomu. Pěnité histiocytární buňky se také objevují jako reakce na poškození vaziva u nekrobiotického xantogranulomu sdruženého s paraproteinemií, dále jsou přítomny při dyslipidemiích a v okolí ložisek chronického zánětu. Tyto pěnité histiocyty mohou nabývat různých vlastností a způsobovat odlišné klinické příznaky. Existuje více jednotek, které se řadí do skupiny nemocí juvenilního xantogranulomu, ECD je nejzávažnější z nich. Za méně závažný lze považovat nekrobiotický xantogranulom či xantoma planum, případně juvenilní xantogranulom. Klinickým projevům a patofyziologii ECD je věnován samostatný článek. Je nutno zdůraznit, že podkladem ECD je sice klonální proliferace pěnitých histiocytárních buněk (foamy cells), ale četné klinické projevy jsou způsobeny mediátory zánětu, které tyto patologické buňky ve zvýšené míře uvolňují. Tyto mediátory zánětu stimulují další proliferaci a akumulaci patologických buněk, neboli stimulují progresi nemoci.

Proto Julien Haroche píše, že „ECD je typ nemoci, u níž je za zánětem ukryta neoplazie“ [1].

Proto u ECD dosahují léčebného efektu jak zásahy cílené na tlumení imunitní odpovědi, tak léky působící cytostaticky. Jelikož byly popsány některé mutace v regulačních mechanismech u ECD, je u ECD pacientů také efektivní léčba některými cílenými preparáty. Díky vzácnosti a nízké četnosti ECD nebyly léčebné alternativy porovnávány v rámci srovnávacích klinických studií [2].

PŘEHLED LÉČBY ERDHEIMOVY-CHESTEROVY NEMOCI

Cytotoxická chemoterapie a kortikoidy

Před poznáním účinku interferonu alfa a posléze anakinry byly testovány různé chemoterapeutické režimy používané u lymfomů, včetně vinka alkaloidů, antracyklinů a cyklofosfamidu. Byla popsána částečná léčebná efektivita, ale nakonec se léčba alkylačními cytostatiky a antracykliny neukázala zásadně přínosnou a není dnes doporučována [3–7]. Vysokodávkovaná chemoterapie byla testována, ale také se nestala průlomovou terapií [8, 9]. Kortikosteroidy mohou dočasně zmenšit edém třeba při závažném exoftalmu, ale nejsou účinnou monoterapií.

Velký problémem je ovlivnění infiltrátů v centrálním nervovém systému (CNS). Obecně se soudilo, že cytostatická léčba není zásadním přínosem. V posledních letech se objevily publikace čínských autorů, kteří popisují zlepšení po cytozin-arabinosidu v dávce 500 mg/m² formou intravenózní infuze ve 12hodinových intervalech 3 dny po sobě [10, 11]. Účinnost této léčby nebyla potvrzena dalšími autory. Pro případy Langerhansovy histiocytózy je však léčba středně vysokými dávkami cytozin-arabinosidu akceptovaný léčebný postup. Bylo by přínosné ověřit efektivitu této léčby i dalšími klinickými studiemi.

Radioterapie a chirurgie

Radioterapie byla dříve často používána u nemocných s ECD. Při použití u pacientů s CNS postižením bylo dosaženo jen krátkodobé léčebné odpovědi a ECD po pár měsících dále progredovala, tento přístup je tedy spíše paliativní [12].

Častěji byla radioterapie použita u xantogranulomových onemocnění lokalizovaných v orbitě či na víčkách. Od radioterapie se očekávala inhibice proliferace histiocytů. Ale léčebná odpověď je značně variabilní a většinou je dosahováno pouze dočasné stabilizace či mírné regrese [13]. Často byla radioterapie používána pro xantogranulomová ložiska lokalizovaná v okolí očního bulbu. Není žádný konsenzus na optimální dávce. V citovaných publikacích je nejčastěji použitá dávka 10–35 Gy na ložiska xantogranulomu. Publikované informace lze shrnout do konstatování, že radioterapie na xantogranulomové infiltráty v CNS má jen minimální efekt, v jiných lokalizacích jen parciální a dočasný efekt. Radioterapii u ECD lze použít jako paliativní léčebnou metodu [14–19].

Chirurgická léčba má své místo pouze ve zmenšení patologických hmot při orbitálním postižení a dále pro léčbu intrakraniálního postižení.

Kladribin

Kladribin (2-chlorodeoxyadenosin) je toxický nejen pro klidové lymfocyty, ale také pro patologické buňky odvozené od monocytů, Langerhansovy buňky a fagocytující histiocytární buňky [20]. Kladribin je považován za lék volby nejen pro histiocytózu z Langerhansových buněk, ale i pro Rosaiovu-Dorfmanovu nemoc, která se někdy překrývá se znaky ECD [21]. Účinnost kladribinu u ECD byla potvrzena vícero publikacemi [22–29]. Léčebný účinek kladribinu u ECD lze tedy považovat za dostatečně ověřený. Existuje popis souboru 21 pacientů s ECD, kteří byli léčeni kladribinem. U 9 pacientů byl kladribin podán jako lék první linie, u 12 pacientů jako lék další linie. Medián podaných cyklů byl 2,5 [1–6]. Léčebné odpovědi bylo dosaženo v 52 %, z toho v 6 % šlo o kompletní léčebnou odpověď. U 18 % z nich byla ECD hodnocena jako stabilní a 30 % nemocných na léčbě progredovalo. Medián délky léčebné odpovědi byl 9 měsíců (6–129 měsíců) [30].

Interferon alfa

Zpráva o účinnosti interferonu alfa (INF alfa) se poprvé objevila v roce 2001 [31] a poté v roce 2005 [32]. Po zveřejnění těchto popisů prvních úspěšně léčených pacientů s ECD se začaly v literatuře objevovat další podobné zprávy [33–35].

Největší soubor nemocných s ECD léčených INF alfa obsahoval 53 nemocných. Autoři této studie popisují delší přežití než při použití jiných léčebných postupů dostupných do roku 2011 [36].

Optimální dávka interferonu nebyla testována, ale převážně byla použita dávka 3 miliony jednotek INF alfa 3× týdně. Pouze autoři jedné studie tvrdili, že v 8 případech neúčinnosti 3 mil. jednotek 3× týdně pomohla navýšení dávky na 9 mil. jednotek 3× týdně. V současnosti již klasický interferon alfa není dostupný, tak lze místo něj použít pegylovaný interferon alfa v dávce 135, případně 185 mikrogramů 1× týdně [37–40]. Účinnost INF alfa u ECD je dostatečně prokázána. Ale víme, že interferon alfa u řady nemocných vyvolává různé nežádoucí účinky (chřipkové příznaky, únavu, deprese a další), které u mnohých pacientů mohou být důvodem k ukončení léčby. V případě ECD se tento lék považuje dodnes za indikovaný. Jeho dostupnost je však omezená.

Anakinra – antagonista receptoru interleukinu 1

Jeden z důležitých účinků interferonu alfa je stimulace tvorby antagonisty receptoru pro interleukin 1, a tedy potlačení účinku interleukinu 1. U nemocných s ECD byla testována léčba pomocí rekombinantního antagonisty receptoru interleukinu 1: přípravek anakinra. V první práci z roku 2010 bylo u pacientů s ECD při léčbě anakinrou pozorováno vymizení teploty a dalších B symptomů a také regrese bolestí kostí a xantelesmat v oblasti očních víček, rovněž došlo k parciální regresi retroperitoneální fibrózy [41]. Následovaly další publikace o této terapii. Redukce nádorové populace a snížení hladin prozánětlivých cytokinů byly pozorovány u pacientů s ECD léčených anakinrou v dávce 1–2 mg/kg/den. Léčba byla obvykle velmi dobře tolerována a byla efektivní. Vymizely bolesti kostí a B symptomy. Bylo popsáno také zlepšení kardiální formy ECD. Zlepšení mozkového postižení však v průběhu léčby anakinrou zaznamenáno nebylo [42–49].

Anakinra obvykle dosahuje léčebné odpovědi asi u 50 % léčených s ECD [50].

V jedné publikaci byla dávka anakinry dvojnásobná, poté bylo dosaženo vyššího počtu léčebných odpovědí [51]. Z citované literatury je zřejmé, že anakinra je ze skupiny anticytokinové léčby nejúčinnější a nejčastěji používanou léčbou pro ECD. Počet léčebných odpovědí se pohybuje v rozmezí 22–55 %. Při vysazení však hrozí obnovení aktivity ECD. Podle současných znalostí se domníváme, že lze jednoznačně upřednostnit anakinru před interferonem alfa u pacientů bez postižení CNS, protože anakinra je podstatně lépe tolerována.

Přínos anakinry není v cytotoxickém působení na maligní histiocytární buňky, ale v blokádě důsledků nadměrné aktivity interleukinu 1. Proto při analýze relativně velkého souboru 12 pacientů s ECD s mediánem aplikace 22 měsíců bylo konstatováno, že pozitivní účinek léčby anakinrou se projevuje dominantně zmírněním či odstraněním symptomů nemoci, které jsou způsobeny zřejmě interleukinem 1, zatímco vliv anakinry na maligní infiltraci při ECD je velmi variabilní. Při léčbě anakinrou obvykle nedochází k vymizení aktivity ECD ložisek při PET/CT zobrazení. Proto je doporučováno v případě infiltrace srdce či CNS zahájit u pacienta s ECD léčbu interferonem alfa nebo BRAF inhibitory [49].

Na našem pracovišti jsme léčbu anakinrou podávali jednomu pacientovi s ECD. V průběhu terapie ustupovaly fibrotické změny a vymizely B symptomy. Podle opakovaných PET/CT kontrol přetrvávaly osteosklerotické změny skeletu, především v dolních končetinách, ale v průběhu pětileté léčby anakinrou se signifikantně snížila míra akumulace radioaktivně značené glukózy (FDG) v těchto oblastech. Anakinra tedy inhibuje projevy ECD, které jsou způsobené nadprodukcí prozánětlivých cytokinů, ale v našem případě vedla také ke snížení akumulace FDG v patologických ložiscích.

Anti-TNF protilátky

Celkem 4 pacienti s kardiální formou ECD byli léčeni infliximabem, anti-TNF protilátkou, a byl popsán pozitivní efekt [52, 53]. V malé sérii pacientů byly hodnoceny protilátky proti TNF-alfa: infliximab i etanercept a pak anakinra. Z těchto tří léků pouze léčba anakinrou vedla k léčebné odpovědi při lokalizaci ECD v kostech, srdci a v plicích. U pacientů s ECD dostávajících infliximab nebo etanercept nebyla pozorována léčebná odpověď. Autoři uvádějí, že anakinru je možno považovat za léčbu volby u pacientů, kteří nejsou kandidáty pro terapii kladribinem či interferonem alfa a současně nemají postižení CNS při ECD [54]. Jiné práce popsaly částečný efekt léčby anti-TNF monoklonální protilátkou infliximabem u ECD [55]. Bylo též publikováno zlepšení průběhu ECD při kombinaci adalimumab a metylprednisolon [56].

Imatinib

Imatinib mesylát byl použit s úspěchem u jiných histiocytóz, a tak byl testován i u ECD. První publikace na toto téma popsala příznivý účinek imatinibu, ale tento efekt nebyl dalšími autory jednoznačně potvrzen. Proto se domníváme, že imatinib lze otestovat v léčbě ECD třetí linie, pokud předchozí léčba selže [57–59] a pokud je imatinib dostupný.

Cílená terapie – BRAF a MEK inhibitory

Mutace BRAF^V600E byla poprvé rozpoznána u melanomu a byla vyvinuta léčba, která na tuto mutaci účinně cílí. Na melanom, který je známý svojí chemorezistencí, byl tak poprvé nalezen účinný lék vemurafenib. V roce 2012 byla poprvé popsána přítomnost mutace genu BRAF^V600E u histiocytózy z Langerhansových buněk a následně také u Erdheimovy-Chesterovy nemoci [60]. V letech 2013 a 2015 se objevily první zprávy o účinné léčbě pacientů s ECD pomocí vemurafenibu [61, 62]. O pár let později byly u ECD rozpoznány další mutace, především v oblasti MAPK signální cesty (MAP2K1, KRAS a NRAS) [63, 64]. Proto byly u ECD také testovány léky ze skupiny MEK inhibitorů (například trametinib a cobimetinib). Účinnost této kombinované cílené léčby potvrdily četné popisy případů či malých sérií pacientů s ECD. Celková léčebná odpověď kolísá od 43 % do 100 % [65–71].

V současnosti jsou však jen dvě studie s větším počtem pacientů. První byla studie obsahující kohortu 22 pacientů s ECD s prokázanou mutací BRAF^V600E, kteří dostávali vemurafenib 960 mg 2× denně. V této skupině bylo dosaženo 54 % léčebných odpovědí, kompletních remisí jen u 4,5 %. Medián sledování byl 26 měsíců, dosud nebylo dosaženo mediánu trvání léčebné odpovědi. Tato studie byla podkladem pro schválení vemurafenibu pro pacienty s ECD a uvedenou mutací agenturou FDA v roce 2017 [72, 73].

Do největší klinické studie s vemurafenibem bylo zařazeno celkem 54 pacientů s ECD. U dvaceti pacientů v remisi ECD po léčbě vemurafenibem byla léčba přerušena. U 75 % z nich došlo k relapsu v mediánu 6 měsíců a u 10 z nich bylo nutno obnovit léčbu [74]. Uvedená cílená terapie má jednoznačně největší počet léčebných odpovědí v případě ložisek v CNS, přesahující 50 % kompletních remisí. A jak již bylo v předchozím textu řečeno, postižení CNS u ECD je špatně ovlivnitelné jak interferonem alfa, tak také anakinrou [75].

Dalším testovaným BRAF inhibitorem je dabrafenib. Zkušenosti u pacientů s melanomem potvrdily větší léčebný efekt bez zvýšené toxicity a lepší pronikání dabrafenibu do CNS ve srovnání s vemurafenibem [76]. Ačkoliv v literatuře je hodně publikací prokazujících účinnost vemurafenibu při léčbě BRAF ^V600E pozitivní ECD, začínají se objevovat práce preferující dabrafenib v této indikaci [77].

Nejčastější nežádoucí účinky této cílené léčby jsou kožní komplikace typu fotosenzitivity, keratosis pilaris, spinocelulární karcinom, kožní raš s eozinofilií a systémovými symptomy. Při použití MEK inhibitorů je často pozorována akné (53 %), nevolnost (27 %) a/nebo rabdomyolýza (27 %) [74].

Autoři z Kalifornie použili různé BRAF a MEK inhibitory k léčbě 10 pacientů s ECD. MEK inhibitor trametinib podali u 5 pacientů, vemurafenib u 4 pacientů, dabrafenib u 2 pacientů a cobimetinib u 2 pacientů. Jeden nemocný dostal kombinaci vemurafenib a trametinib a jeden dabrafenib a cobimetinib. Bylo zjištěno, že u pacientů s ECD mají tyto léky velmi četné nežádoucí účinky, takže byly nutné redukce a medián podávané dávky se pohyboval na 25 % z dávky doporučené. Nejčastějším nežádoucími účinky byly kožní raš a bolesti kloubů. U dvou pacientů se vyvinula uveitida s nutností ukončit léčbu, u dalších se rozvinula renální insuficience, kardiální selhání a hypertenze. Proto je doporučováno v případě ECD zahajovat léčbu nižšími dávkami a spekuluje se o navozených změnách farmakokinetiky, které zvyšují toxicitu léčby [78].

Z pohledu roku 2020 se jeví, že BRAF a MEK inhibitory nemají potenciál navodit kompletní a dlouhotrvající remisi ECD, proto jsou považovány za léčbu druhé linie po selhání první linie (anakinra, interferon alfa či kladribin) nebo při intoleranci těchto léků. Pouze u život ohrožujících případů ECD při závažném poškození CNS se považuje za vhodné podat v první linii BRAF a MEK inhibitory [2, 79], samozřejmě jen v případech prokázané mutace BRAF^V600E.

Sledování a hodnocení léčebné odpovědi u pacientů s ECD

Základní informaci o aktivitě nemoci přináší celotělové PET/CT vyšetření. Zpočátku se doporučuje jeho provádění v 3–6měsíčních intervalech, chceme-li znát léčebnou odpověď a podle ní pokračovat či změnit léčebný postup. Toto základní vyšetření se pak doplňuje zobrazením cíleným na nejvíce postižené orgány, například ložiska v myokardu odhalí speciální MR vyšetření myokardu atd. ECD nemá žádný laboratorní marker aktivity, vyjma zvýšené hodnoty CRP, která se při úspěšné léčbě normalizuje. Vývoj fibrózy v oblasti retroperitonea a velkých cév dokumentuje klasické CT zobrazení [80–82].

Závěr

Erdheimova-Chesterova nemoc je vzácná forma histiocytózy, jejímž podkladem jsou pěnité histiocyty akumulované do patologických ložisek kdekoliv v organismu, klinické projevy ECD jsou pestré.

O existenci ECD by měli mít povědomí specialisté v oborech neurologie, ortopedie či dermatologie, protože právě k nim přicházejí pacienti s příznaky ECD nemoci nejčastěji. Důležité je v rámci diferenciální diagnostiky na tuto vzácnou nemoc pomyslet a pokusit se stanovit správnou diagnózu nasměrováním příslušných diagnostických kroků k získání reprezentativního vzorku pro histopatologické vyšetření. Léčbou ECD se pak zabývá hematolog.

Jelikož se jedná o velmi vzácné onemocnění, existují jen menší soubory nemocných s ECD léčených různými modalitami. Volba optimálního terapeutického postupu u ECD není snadná a vyžaduje studium řady zahraničních odborných publikací zabývajících se touto problematikou.

Žádný z nových cílených léků není v ČR pro ECD registrován, je tedy nutné požádat revizní lékaře zdravotních pojišťoven o schválení úhrady těchto léků v indikaci ECD na paragraf 16.

Léčebná doporučení pro ECD lze shrnout následovně:

Za léčbu první linie v roce 2020 považujeme především kladribin.

V případně neúčinnosti tohoto léku pak nutno přihlédnout k vyšetření mutací BRAF a MEK.

V případě, že tyto mutace nejsou přítomné, za léčbu druhé linie považujeme anakinru.

V případě prokázání BRAF^V600E a případně dalších mutací (zvláště pak při CNS postižení), jsou jako vhodné cílené léky pro léčbu druhé linie vemurafenib či dabrafenib.

Pokud léčba druhé linie nevede k léčebné odpovědi, je nutno v rámci třetí linie zvolit některou z dalších výše popsaných léčebných možností.

Podíl autorů na přípravě rukopisu

KZ, AZ – příprava rukopisu

KM, JM, SK, ŠS, ŘZ, KR, LP – korekce a revize rukopisu

Čestné prohlášení autorů

Autoři práce prohlašují, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku nejsou ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

Do redakce doručeno dne 22. 1. 2020.

Přijato po recenzi dne 1. 4. 2020.

prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc.

Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

Jihlavská 20

625 00 Brno

e-mail: adam.zdenek@fnbrno.cz