Dyslipidemie a diabetes

Souhrn

Diabetes mellitus 2. typu charakterizují vedle poruch metabolismu glukózy také významné změny v metabolismu tuků –⁠ a to nejen cholesterolu, ale také mimo jiné neesterifikovaných mastných kyselin. Tyto změny mají negativní dopad na signální inzulinové dráhy. U diabetiků je důležité zaměřit se nejen na dosahování cílových hodnot LDL-cholesterolu, ale také na hodnotu non-HDL-C, která vyjadřuje obsah cholesterolu ve všech aterogenních lipoproteinových částicích, a také na koncentraci apoproteinu B, která velmi dobře určí počet aterogenních částic.

Od starověku se hledaly příčiny cukrovky a od počátku byly dávány do souvislosti se sladkostí moči a jiných tělních tekutin. V Anglii byl Thomas Willis (1621–1675) mezi prvními, kteří ochutnali moč diabetických pacientů a prohlásili, že její sladká chuť připomíná medový cukr, a předpokládal, že ona sladkost pochází z krve. Toto zjištění vedlo k přidání adjektiva „mellitus“ ke slovu diabetes.

V současné době, tak jak přibývají naše znalosti o patofyziologii diabetu, stále více zvažujeme, zda je označení cukrovky jako diabetes mellitus (DM) dostatečné. Tradiční důraz na osu inzulin–g lukóza a význam tolerance glukózy je z diagnostického hlediska jistě namístě, ale zcela dostatečně nevysvětluje všechny pato­fyziologické mechanismy diabetu. Význam osy inzulin–glukóza byl často přeceňován, a málo pozornosti bylo věnováno vzájemným metabolickým vztahům mezi inzulinem a neesterifikovanými mastnými kyselinami (non-esterified fatty acid –⁠ NEFA). Možná tomu tak bylo částečně kvůli skutečnosti, že techniky pro měření glykemie jsou dnes všeobecně dostupné a rozšířené, dokonce i pro domácí měření, zatímco měření NEFA je mnohem obtížnější, dražší a časově náročnější. Každopádně významné změny v metabolismu tuků, které diabetes mellitus provázejí, patří mezi základní a zásadní metabolické změny u diabetiků 2. typu a mají negativní dopad na signální inzulinové dráhy.

NEFA, diabetes mellitus a obezita

Plazmatické NEFA jsou hlavními transportéry lipidů u savců. Kromě toho jsou NEFA jedinou formou tuků uvolňovaných z tukové tkáně, jež podléhají hormonální regulaci. Velmi rychlý obrat plazmatických NEFA naznačuje, že jsou důležitým zdrojem energie, který se uplatňuje i v podmínkách mimo lačnění, a že jsou jako zdroj energie pro tkáně ekvivalentní nebo dokonce významnější než glukóza. První údaje o úloze NEFA v homeostáze glukózy poukazovaly na význam volných mastných kyselin (free fatty acids –⁠ FFA) v regulaci glukoneo­geneze. Později bylo prokázáno, že hyper­inzulinemie navozená zátěží glukózou má u zdravých lidí a diabetiků odlišný charakter co do uvolňování NEFA. Neobézní pacienti s mírným DM 2. typu (DM2) vykazovali pokles NEFA podobný jako většina normálních subjektů pravděpodobně kvůli usnadnění příjmu NEFA tkáněmi v přítomnosti kompenzační hyperinzulinemie. Naproti tomu obézní pacienti s vystupňovanou inzulinovou rezistencí dosahují po zátěži glukózou vyšších koncentrací NEFA, které mají navíc tendenci klesat pomaleji. DM vede tedy ke zvýšení NEFA a hypoinzulinemie (nebo vyšší inzulinová rezistence) je spojena s vyššími koncentracemi NEFA a zpomalením jejich odbourávání (Obr. 1). Nedostatečný tlumivý efekt kompenzačních mechanismů na mobilizaci NEFA v případě hypoinzulinemie vede ke značnému zvýšení plazmatické koncentrace NEFA, ektopické depozici triglyceridů, inzulinové rezistenci a defektnímu vychytávání glukózy ve svalech. Narušené zpracování glukózy ve svalové tkáni, navozené excesivní dostupností NEFA a spojené se snížením inzulinem zprostředkované utilizace glukózy ve svalech, prokazoval ve svých klasických experimentech Randle et al.

Negativní důsledky zvýšené koncentrace NEFA v rámci diabetu

Jednotlivé mastné kyseliny, v závislosti na délce řetězce a stupni saturace, mají rozdílný vliv na vznik hyperinzulinemie. U saturovaných mastných kyselin je tento efekt mnohem více vyjádřen (Obr. 2) a je spojen s vystupňovaným uvolňováním inzulinu. Mezi metabolismem glukózy a mastných kyselin (fatty acids –⁠ FA) ve svalu existují další vzájemné interakce. Při vysokých plazmatických koncentracích NEFA dochází k hromadění triglyceridů ve svalech, zvýšení intracelulární koncentrace FA-CoA a následně k inhibici přenašečů mastných kyselin (carnitin palmitoyl transferase 1 –⁠ CPT 1) na místo jejich beta-oxidace v mitochondriích. Důsledkem je narušení odbourávání mastných kyselin (Obr. 3). NEFA jsou dále považovány za rizikový faktor náhlé srdeční smrti u diabetiků. NEFA totiž mohou mít také arytmogenní účinek, který může být zejména v podmínkách excesivní nabídky NEFA v srdci život ohrožující. Bylo prokázáno, že při akutním koronárním syndromu dochází u diabetiků k mnohem výraznějšímu zvýšení plazmatických volných mastných kyselin (Obr. 4). Arytmogenní účinek NEFA u akutního koronárního syndromu je vyvolán rychlým uvolněním katecholaminů při ischemii myokardu a následnou masivní mobilizací NEFA z tukové tkáně. Regionální změna v utilizaci metabolických substrátů v myokardu s preferenčním využitím tuků vede k omezenému zpracování glukózy, rezistenci na účinek inzulinu a zvýšení mitochondriální oxidace NEFA s následným stavem prohlubujícím deficit kyslíku.

Doporučení ESC (European Society of Cardiology) pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění v klinické praxi z roku 2021

Saturované tuky představují významné riziko pro vznik kardiovaskulárních onemocnění, které je u diabetiků vystupňované. Jeho důležitost zdůrazňují také letošní doporučení ESC (European Society of Cardiology) pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění v klinické praxi z roku 2021. Riziko lze snížit náhradou saturovaných tuků v potravě (Obr. 5). Totéž platí pro náhradu masa a mléčných výrobků. Polynenasycené mastné kyseliny (−25 %), mononenasycené tuky (−15 %) a v menší míře také sacharidy z celozrnných zdrojů (−9 %) redukují kardiovaskulární riziko, pokud izokaloricky nahradí dietní saturované tuky. Snížení obsahu saturovaných tuků v potravě na méně než 10 % energetického obsahu má další aditivní benefit. Významným modifikujícím faktorem je obezita. Snížení low-density lipoprotein cholesterolu (LDL-C) substitucí PUFA (polyunsaturated fatty acids) za SUFA (saturated fatty acids) je méně výrazné u obézních (5,3 %) než u osob s normální hmotností (9,7 %). Transmastné kyseliny (trans fatty acids), které vznikají průmyslovým zpracováním tuků, mají na celkový cholesterol nepříznivý vliv (zvyšují ho) a vedou k nežádoucímu snížení HDL-C (high density lipoprotein cholesterol). Každé zvýšení energetického příjmu o 2 % v podobě transmastných kyselin zvýší kardiovaskulární riziko o 23 %. Regulační autority Evropské unie stanovují horní limit pro příjem těchto tuků na 2 g/100 g tuku. Je zřejmé, že pokud by tato opatření byla dodržována, došlo by také k dalšímu žádoucímu omezení příjmu cholesterolu v dietě.

Vedle nutnosti dietních opatření potvrzují letošní doporučení ESC u pacientů s DM důležitou úlohu snižování LDL-C, které je spojeno s konzistentním snížením rizika kardiovaskulárních onemocnění v klinické praxi. Podobně jako u zjevně zdravých lidí je doporučován odstupňovaný přístup zaměřený na kontrolu lipidogramu –⁠ v závislosti na stupni rizika, odhadovaném celoživotním benefitu, komorbiditách a preferencích pacienta (Obr. 6). U pacientů s DM, kteří nedosahují cílových hodnot LDL-C při léčbě statiny/ezetimibem, lze použít v léčbě také inhibitory PCSK9 (proprotein konvertáza subtilisin/kexin typu 9). Cílové hodnoty plazmatických lipidů a lipoproteinů podle ESC 2021 jsou uvedeny v tabulce 1. U diabetiků je důležité zaměřit se také na hodnotu non-HDL-C, která vyjadřuje obsah cholesterolu ve všech lipoproteinových částicích způsobujících aterosklerotická kardiovaskulární onemocnění –⁠ tj. v LDL, VLDL, VLDL remnantech, lipoproteinu (a). V doporučeních se také zdůrazňuje význam hodnocení apoproteinu B (apo-B).

Proč je u diabetiků důležitý apo-B?

Částice LDL-C mohou být velice heterogenní. Podle hustoty rozlišujeme čtyři frakce:

• LDL-I (1,019–1,023 g/ml)

• LDL-II (1,023–1,034 g/ml),

• malé denzní LDL-III (1,034–1,044 g/ml),

• při elevaci triacylglycerolů LDL-IV (1,044–1,063 g/ml).

Hlavním determinantem subfrakcí LDL jsou částice VLDL bohaté na triglyceridy. Se stoupající hladinou triglyceridů (častá u nekompenzovaných diabetiků) narůstá tvorba malých denzních LDL (podílí se na tom zvýšená aktivita CETP –⁠ přenos triglyceridů z jádra VLDL do LDL, dále aktivovaná jaterní lipáza hydrolyzuje triglyceridy v jádru LDL a vznikají tak malé a denzní LDL, které jsou více aterogenní). Malé denzní LDL nezměříme –⁠ ale můžeme měřit apo­protein  B!!! I když je LDL-C heterogenní lipoproteinová frakce, protože obsahuje různé podtřídy LDL-C (rozdílná velikost, hustota, složení), jedna molekula apo B se naproti tomu váže na jednu lipidovou částici, a tudíž plazmatická koncentrace apo B je rovna celkovému počtu aterogenních částic. Nebo také čím větší je koncentrace apoB, tím větší je počet aterogenních částic a tím vyšší je atero­genita.

Jak nejlépe kompenzovat dyslipidemii u DM? Jak nejvíce snížit kardiovaskulární riziko u DM?

Odpověď pro klinickou praxi je jednoznačná –⁠ co nejlepší kompenzace a léčba DM! A jak může pomoci lipidolog? Pokud ke kompenzaci lipidogramu nestačí dietní a režimová opatření, je nutné použít farmakoterapii hypolipidemiky. Ta používáme zpočátku v monoterapii, ale často také v kombinaci. Jednotlivá hypolipidemika mají predikovatelný vliv na primární cíl –⁠ tj. snížení LDL-C (Tab. 2). Pilířem léčby jsou statiny. V kombinační léčbě na prvním místě zařazujeme u diabetiků ezetimib. Při hypertriglyceridemii je možné přidat do kombinace fenofibrát nebo přípravky s n-3 PUFA. Nová možnost v léčbě dyslipidemií u diabetiků jsou s. c. podávané inhibitory PCSK9. Již brzy budeme moci používat také další hypolipidemika –⁠ inclisiran a v klinickém vývoji je řada dalších (např. evinacumab).

Závěr

Významné změny v metabolismu tuků, které diabetes mellitus provázejí, patří mezi základní a zásadní metabolické změny u diabetiků 2. typu a mají negativní dopad na signální inzulinové dráhy. Proto je také namístě změnit glukocentrický pohled na patofyziologii diabetu a přístup redefinovat ve smyslu lipocentrického pohledu, včetně používaného adjektiva u diabetu, tj. mellitus nahrazovat novým adjektivem lipidus nebo lipomellitus.

Poděkování

Práce byla podpořena projekty PROGRES Q40 a Cooperatio LF UK Hradec Králové.

prof. MUDr. Vladimír Blaha, CSc.

III. interní gerontometabolická klinika

LF UK a FN Hradec Králové

MUDr. Martina Lášticová

III. interní gerontometabolická klinika

LF UK a FN Hradec Králové